磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑及其制備方法。該磷酸川芎嗪眼用凝膠劑為一種在體外呈液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)后形成凝膠狀態(tài)的眼用制劑。它以磷酸川芎嗪為活性物質(zhì)，輔以凝膠輔料，增稠劑，防腐劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑及注射用水而制得。該磷酸川芎嗪眼用凝膠劑適用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞等疾病。該眼用凝膠劑在體外為液體狀態(tài)，劑量容易準(zhǔn)確控制，使用方便，滴入眼內(nèi)后能均勻鋪展，并形成凝膠，在眼內(nèi)滯留時間較長，不易流失，能維持有效藥物濃度，增強(qiáng)治療效果，且毒性低、刺激性小，生物相容性好，是一種有效的眼用制劑，便于應(yīng)用于臨床，具有廣闊的開發(fā)前景。
【專利說明】磷酸)11芎嗪眼用在體凝膠制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑，屬藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]研究表明，磷酸川芎嗪對的視網(wǎng)膜靜脈阻塞有較好的治療效果。目前國內(nèi)上市的品種是磷酸川芎嗪片、磷酸川芎嗪膠囊、磷酸川芎嗪滴丸、磷酸川芎嗪注射劑、磷酸川芎嗪葡萄糖注射液、磷酸川芎嗪氯化鈉注射液等，上述劑型對于血栓性脈阻均有良好的治療效果，但在眼部的藥物分布均較低，很難達(dá)到治療效果，滴眼劑是眼部給藥的常用劑型，但易被淚液稀釋，需頻繁使用，眼膏劑與眼用凝膠劑雖具有一定的緩釋效果，但存在在眼部不易鋪展、舒適性差、用量不精確的缺點(diǎn)，眼用在體凝膠劑，又稱原位凝膠劑或即型凝膠劑，在體外為親水溶膠或大分子溶液形式存在，滴入至用藥部位后，遇到凝膠因子(溫度，體液等)而快速膠凝形成凝膠劑，它不僅保留了溶液劑用藥方便、給藥劑量準(zhǔn)確等特點(diǎn)，而且具有凝膠劑在用藥部位滯留時間長，達(dá)到長釋、緩釋的目的。
[0003]目前，國內(nèi)尚無眼用在體凝膠的新藥品種上市，國外FDA已批準(zhǔn)了一個此類產(chǎn)品:馬來酸噻碼洛爾凝膠(Timolol Malaeate Ophthalmic Forming Solution),另外還有兩個泊洛沙姆407制備的人工淚液眼用在體凝膠已在澳大利亞和日本上市。目前，眼用在體凝膠根據(jù)凝膠響應(yīng)因子的不同分為:溫度敏感型、PH敏感型、離子強(qiáng)度等類型。溫度敏感型:利用貯藏條件和用藥部位的溫度差異，可以使某些高分子溶液發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠，非離子表面活性劑泊洛沙姆是研究較為 深入的制備溫度敏感型眼用在體凝膠的高分子輔料，目前國內(nèi)多數(shù)使用泊洛沙姆407、泊洛沙姆188作為凝膠基質(zhì)；pH敏感型:利用體液具有一定的緩沖能力，通過改變高分子溶液的PH值，使溶液發(fā)生相變形成凝膠，常用的輔料有醋酸纖維素、聚羧乙烯等，如前國內(nèi)使用的卡波姆940、卡波姆974P，卡波姆酸性較強(qiáng)，對眼部有刺激性且難被中和，所以不適于單獨(dú)作為眼用在體凝膠的基質(zhì)，通常需要加入其它增稠劑；離子敏感型:利用淚液中含有多種離子和蛋白，與眼用即型凝膠中的高分子作用，使溶液轉(zhuǎn)為凝膠。國外報(bào)到較多的輔料有海藻酸鈉和去乙酰結(jié)冷膠。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供一種磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明的磷酸川芎嗪眼用載體凝膠制劑在體外為親水溶膠或大分子溶液形式存在，滴入眼結(jié)膜囊內(nèi)能快速形成凝膠，該磷酸川芎嗪眼用在體凝膠具有在眼部滯留時間長，能有效維持磷酸川芎嗪在眼部的有效濃度，刺激性小，毒性低，生物相容性好。該磷酸川芎嗪眼用在體凝膠劑以磷酸川芎嗪為主藥，輔以在體凝膠基質(zhì)輔料、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑、水等制成。
[0005]一種磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑，由下列組分組成:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑，其特征在于由下列組分組成:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的在體凝膠制劑，其特征在于:溫度敏感型凝膠輔料為含量15~20 (重量)％的泊洛沙姆407和含量O~5 (重量)％的泊洛沙姆188。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的在體凝膠制劑，其特征在于: 所述的增稠劑選自下列:玻璃酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物； 所述的防腐劑選自下列:山梨酸鉀，尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或兩種以上的混合物； 所述的抗氧劑是選自下列:依地酸二鈉鹽、依地酸鈣鈉鹽中的一種或兩種以上的混合物； 所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物。
4.一種磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑，其特征在于由下列組分組成:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的在體凝膠制劑，其特征在于:離子敏感型凝膠輔料為去乙?；Y(jié)冷膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的在體凝膠制劑，其特征在于: 所述的防腐劑選自下列:山梨酸鉀，尼泊金甲、乙、丙酯中的一種或兩種以上的混合物； 所述的抗氧劑是選自下列:依地酸二鈉、依地酸鈣鈉中的一種或兩種以上的混合物； 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物。
7.按權(quán)利要求1所述的磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于所制備的方法驟為，按權(quán)利要求1所述配方稱量，將磷酸川芎嗪，防腐劑，抗氧劑攪拌溶解于水，再加入度敏感型凝膠輔料和增稠劑，在O~10°C條件下自然溶脹，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5.0~7.0,再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至250~350mosmol/kg,通過垂熔玻璃濾器或微孔濾膜濾過后加注射用水至總量，流通蒸汽滅菌，無菌條件下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
8.按權(quán)利要求4所述的磷酸川芎嗪眼用在體凝膠制劑的制備方法，其特征在于所制備的方法步驟為，按權(quán)利要求4所述配方稱量，將磷酸川芎嗪，防腐劑，抗氧劑攪拌溶解于水，再加入離子敏感型凝膠輔料，自然溶脹，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為5.0~7.0，再加入滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)滲透壓至250~350mOSmOl/kg，通過垂熔玻璃濾器或微孔濾膜濾過后加注射用水至總量，流通蒸汽滅菌，無 菌條件下分裝于滴眼用瓶中，包裝即得。
【文檔編號】A61K9/06GK103655458SQ201310597830
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】王國華, 張保獻(xiàn), 聶其霞, 臧琛, 趙小妹 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所