一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑及其制備方法，所述制劑由濃度為0.1～1.0g/L的磷氟康唑、濃度為7.5～9g/L氯化鈉、調(diào)節(jié)pH至7.0～10.0所需量的pH值緩沖調(diào)節(jié)劑以及注射用水組成。所述制備方法包括以下步驟：在配料罐中加入注射用水，然后再加入100～1000g的磷氟康唑和7500～9000g的氯化鈉；在攪拌下，用pH值緩沖調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為7.0～10.0，繼續(xù)加入注射用水至1000L；加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫碳，再經(jīng)微孔濾膜精濾，熱壓滅菌，即得。本發(fā)明可直接輸注給藥，不需等滲溶液稀釋后給藥，避免了操作過(guò)程中的污染，方便了臨床使用；對(duì)血管刺激性小，安全性和穩(wěn)定性良好。
【專利說(shuō)明】一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種靜脈輸液給藥制劑及其制備方法，具體涉及一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]磷氟康唑是氟康唑的前藥，溶解性好，可以減少輸液量，減輕循環(huán)系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，是一種治療呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的藥物。本品在體外沒(méi)有明顯的抗真菌性，但對(duì)全身感染的念珠菌和隱性球菌的鼠模型，磷氟康唑卻保持了氟康唑抗真菌的功效。同時(shí)可抑制真菌細(xì)胞膜中麥角留醇的合成，在真菌的酵母型發(fā)育相及軍死型發(fā)育相呈現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌力，用氟康唑治療患者深部真菌感染時(shí)，為了較快達(dá)到有效血藥濃度，需在給藥初期靜脈注射一定高劑量的氟康唑(20(T400ml)，給藥約一周后才能達(dá)到有效血藥濃度。
[0003]與氟康唑相比，磷氟康唑具有以下特點(diǎn):(1)溶解性大大提高。在弱堿性溶液中的溶解度約比氟康唑高80-100倍，給藥量只有其1/40 ;(2)經(jīng)靜脈給藥后，在血漿酯酶的作用下水解為氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。磷氟康唑靜脈給藥2~3天即可達(dá)到有效血藥濃度；(3)無(wú)抗原性和刺激性，安全性好，副作用??；(4)可直接給輸注給藥，不需等滲溶液稀釋后給藥，避免了操作過(guò)程中的一次污染，方便了臨床使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種可直接使用的、pH值接近人體血漿、滲透壓合適、不含穩(wěn)定劑及有機(jī)溶劑的磷氟康唑靜脈給藥制劑及其制備方法。
[0005]本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
第一方面，本發(fā)明提供了一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，由濃度為0.1~1.0g/L的磷氟康唑、濃度為7.5~9g/L的氯`化鈉、調(diào)節(jié)pH至7.0~10.0所需量的pH值緩沖調(diào)節(jié)劑以及作為溶劑使用的注射用水組成。
[0006]優(yōu)選的，所述磷氟康唑的濃度為I~2.5g/L。更優(yōu)選的，所述磷氟康唑的濃度為
1.25~2.0g/L。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述磷氟康唑的濃度為1.5g/L。
[0007]優(yōu)選的，所述pH值緩沖調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉和檸檬酸。更優(yōu)選的，所述氫氧化鈉的濃度為0.23~0.54g/L，所述檸檬酸的的濃度為0.0127~0.0315g/L。
[0008]優(yōu)選的，所述氯化鈉的濃度為7.5~9g/L。
[0009]第二方面，本發(fā)明提供了一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑的制備方法，包括以下步驟:
步驟(1)在配料罐中加入注射用水，然后再加入100~1000g的磷氟康唑和7500~9000g的氯化鈉；
步驟(2)在攪拌下，用pH值緩沖調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為7.0~10.0，繼續(xù)加入注射用水至1000 L ；
步驟(3)加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫碳，再經(jīng)微孔濾膜精濾，然后熱壓滅菌，即得。[0010]優(yōu)選的，步驟(2)中，用pH值緩沖調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為7.0~9.0。
[0011]優(yōu)選的，步驟(3)中，所述的藥用活性炭的用量為0.01~0.2%，所述百分比為為重量體積百分比。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果:
本發(fā)明提供的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑經(jīng)室溫長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性良好，其制備工藝也操作簡(jiǎn)便。本發(fā)明的磷氟康唑靜脈等滲給藥制劑作為一種大輸液劑型，通過(guò)有效對(duì)其PH和滲透壓等參數(shù)進(jìn)行控制，在用于治療念珠菌屬、隱性菌屬引起的真菌血癥、呼吸道、消化道、尿路真菌病以及腦膜炎和腹膜炎時(shí)，具有以下優(yōu)勢(shì):
1、可直接給輸注給藥，不需等滲溶液稀釋后給藥，避免了操作過(guò)程中的一次污染，方便了臨床使用；
2、pH接近人體血漿7.4，對(duì)血管刺激性小，無(wú)抗原性，副作用??；
3、滲透壓在260mOsmol/kg~320m0smol/kg之間，安全性好；
4、磷氟康唑靜脈給藥制劑溶液澄清，放置穩(wěn)定性良好。
【具體實(shí)施方式】
[0012]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干調(diào)整和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0013]實(shí)施例1:磷氟康唑`氯化鈉灃射液的制備(0.15g/100ml)
磷氟康唑150g
氯化鈉0.9kg
氫氧化鈉26.3g
檸檬酸1.88g
注射用水加至100L，分裝成1000瓶
(1)按上述配料領(lǐng)稱取磷氟康唑原料、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸；
(2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的氯化鈉、磷氟康唑，攪拌下，先入1.88g檸檬酸，然后緩慢加入26.3g氫氧化鈉將調(diào)pH值至7.5，攪拌I小時(shí)，加入氯化鈉以及注射用水至全量，按總體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C~80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；
(3)中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；
(4)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件:121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；
(5)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查；
(6 )將包裝好的成品打包、入庫(kù)。
[0014]實(shí)施例2:磷氟康唑氯化鈉注射液的制備(0.25g/100ml)
磷氟康唑250g
氯化鈉0.85kg
氫氧化鈉54g檸檬酸3.13g
注射用水加至IOOL，分裝成1000瓶
(1)按上述配料領(lǐng)稱取磷氟康唑原料、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸；
(2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的氯化鈉、磷氟康唑，攪拌下，先入3.13g檸檬酸，然后緩慢加入54g氫氧化鈉將調(diào)pH值至8.5，攪拌I小時(shí)，加入氯化鈉以及注射用水至全量，按總體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C~80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；
(3)中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝； (4)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件:121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；
(5)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查；
(6 )將包裝好的成品打包、入庫(kù)。
[0015]實(shí)施例3:磷氟康唑氯化鈉汁射液的制備(0.25g/200ml)
磷氟康唑250g
氯化鈉1.7kg
氫氧化鈉108g
梓檬酸6.3g
注射用水加至200L，分裝成1000瓶
(O按上述配料領(lǐng)稱取磷氟康唑原料、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸；
(2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的氯化鈉、磷氟康唑，攪拌下，先入6.3g檸檬酸，然后緩慢加入108g氫氧化鈉將調(diào)pH值至8.7，攪拌I小時(shí)，加入氯化鈉以及注射用水至全量，按總體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C~80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；
(3)中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；
(4)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件:121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；
(5)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查；
(6 )將包裝好的成品打包、入庫(kù)。
[0016]實(shí)施例4:磷氟康唑氯化鈉灃射液的制備(0.5g/500ml)
磷氟康唑500g
氯化鈉4.15kg
氫氧化鈉115g
檸檬酸6.35g
注射用水加至500L，分裝成1000瓶
(1)按上述配料領(lǐng)稱取磷氟康唑原料、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸；
(2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的氯化鈉、磷氟康唑，攪拌下，先入6.35g檸檬酸，然后緩慢加入115g氫氧化鈉將調(diào)pH值至8.6，攪拌I小時(shí)，加入氯化鈉以及注射用水至全量，按總體積的0.05% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C~80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；(3)中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；
(4)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件:121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；
(5)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查；
(6 )將包裝好的成品打包、入庫(kù)。
[0017]實(shí)施例5:磷氟康唑氯化鈉汁射液的制備(1.0g/500ml)
磷氟康唑1000g
氯化鈉4.35kg
氫氧化鈉229.7g
檸檬酸12.7g
注射用水加至500L，分裝成1000瓶
(1)按上述配料領(lǐng)稱取磷氟康唑原料、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸；
(2)在配料罐中加入批量體積95%的注射用水，加入配料量的氯化鈉、磷氟康唑，攪拌下，先入12.7g檸檬酸，然后緩慢加入229.7g氫氧化鈉將調(diào)pH值至8.8，攪拌I小時(shí)，加入氯化鈉以及注射用水至全量，按總體積的0.1 (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C~80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；
(3)中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；
(4)將灌裝好的半成品送入 滅菌柜滅菌，滅菌條件:121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；
(5)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查；
(6 )將包裝好的成品打包、入庫(kù)。
[0018]實(shí)施例6:磷氟康唑氯化鈉灃射液的制備(l.0g/lOOOml)
磷氟康唑1000g
氯化鈉7.5kg
氫氧化鈉460g
梓檬酸25.4g
注射用水加至1000L，分裝成1000瓶
(1)按上述配料領(lǐng)稱取磷氟康唑原料、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸；
(2)在配料罐中加入批量體積60%的注射用水，加入配料量的氯化鈉、磷氟康唑，攪拌下，先入25.4g檸檬酸，然后緩慢加入460g氫氧化鈉將調(diào)pH值至9.0，攪拌I小時(shí)，加入氯化鈉以及注射用水至全量，按總體積的0.1% (W/V)加入藥用炭攪拌均勻，50°C~80°C以上保溫20分鐘，循環(huán)過(guò)濾20分鐘以上；
(3)中間體檢測(cè)合格后，開(kāi)始灌裝；
(4)將灌裝好的半成品送入滅菌柜滅菌，滅菌條件:121°C熱壓蒸汽滅菌12分鐘，按規(guī)定的條件出柜，取樣按中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)；
(5)將滅菌半成品進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查；
(6 )將包裝好的成品打包、入庫(kù)。
[0019]實(shí)施效果:磷氟康唑注射液穩(wěn)定性研究
按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄“藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所列的考察項(xiàng)目，對(duì)磷氟康唑注射制劑進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。
[0020]其使用方法如下:
1000mg規(guī)格:稀釋IOml的磷氟康唑注射液于不低于400ml的稀釋液。
[0021]500mg規(guī)格:稀釋5ml的磷氟康唑注射液于不低于200ml的稀釋液。
[0022]加速試驗(yàn)試驗(yàn)方法:分別取樣品于溫度40°C的條件下放置6個(gè)月，于第I個(gè)月、第3個(gè)月和第6個(gè)月分別取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。
[0023]表1
【權(quán)利要求】
1.一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，由濃度為0.1~1.0g/L的磷氟康唑、濃度為7.5~9g/L的氯化鈉、調(diào)節(jié)pH至7.0~10.0所需量的pH值緩沖調(diào)節(jié)劑以及作為溶劑使用的注射用水組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，所述磷氟康唑的濃度為I~2.5g/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，所述磷氟康唑的濃度為1.25~2.0g/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，所述磷氟康唑的濃度為1.5g/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，所述pH值緩沖調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉和檸檬酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，所述氫氧化鈉的濃度為0.23~0.54g/L，所述檸檬酸的的濃度為0.0127~0.0315g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑，其特征在于，所述氯化鈉的濃度為7.5~9g/L。
8.一種磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟(1)在配料罐中加入注射用水，然后再加入100~1000g的磷氟康唑和7500~9000g的氯化鈉； 步驟(2)在攪拌下，用pH值·緩沖調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為7.0~10.0，繼續(xù)加入注射用水至1000 L ； 步驟(3)加入藥用活性炭攪拌，鈦棒脫碳，再經(jīng)微孔濾膜精濾，然后熱壓滅菌，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，用pH值緩沖調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為7.0~9.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的磷氟康唑靜脈輸液給藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述藥用活性炭的用量為0.01~0.2%，所述百分比為為重量體積百分比。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK103585102SQ201310603078
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月26日
【發(fā)明者】葛德培, 吳其華 申請(qǐng)人:安徽聯(lián)創(chuàng)藥物化學(xué)有限公司