呋喃類化合物、其制備方法及所述呋喃類化合物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明呋喃類化合物、其制備方法及所述呋喃類化合物的應(yīng)用，涉及下式化合物或其藥用鹽，所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu)，其中各基團(tuán)的定義詳見說(shuō)明書。本發(fā)明也涉及所述化合物的制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有所述化合物的藥物組合物，本發(fā)明還涉及所述化合物在制藥中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物是一類新穎的抗病毒和抗腫瘤藥劑。
【專利說(shuō)明】呋喃類化合物、其制備方法及所述呋喃類化合物的應(yīng)用
[0001]本申請(qǐng)是 申請(qǐng)人:于2011年3月25日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?01110074175.3的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)新穎的2，5- 二氫呋喃和呋喃類化合物，其合成方法，包含所述呋喃類化合物的藥物組合物，以及其在制備抗腫瘤或抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]乙型肝炎病毒(HBV)感染所導(dǎo)致的急、慢性疾病已經(jīng)對(duì)全世界人民的健康造成了很大的影響。世界衛(wèi)生組織(WHO)的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前已經(jīng)有近20億人被HBV感染，其中3.6億人為慢性乙肝，每年有50-70萬(wàn)人死于肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病，給家庭、社會(huì)造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，乙型肝炎病毒治療藥物是國(guó)、內(nèi)外藥物研究的重要的領(lǐng)域。
[0004]慢性乙型肝炎患者抗病毒藥物治療是關(guān)鍵。阻斷或持久抑制HBV-DNA在體內(nèi)的復(fù)制，從而減輕或終止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，阻止病變向肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌發(fā)展，是治療慢性乙肝的主要手段。目前用于治療慢性乙肝的藥物主要有兩類——免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類HBV-DNA聚合酶抑制劑。前者包括干擾素一a 2 b (Intron AM和聚乙二醇干擾素一 a 2a( Pegasys?，派羅欣)；后者包括拉米
夫定(Epi vir-HB V?，賀普丁 ?)、阿德福韋酯(Hepsera?，維普力?)，恩替卡韋
(Baraclude?，博路定?)和替比夫定(Sebivo?，素比伏?)等。α-干擾素是和聚
乙二醇干擾素是用于治療乙肝的免疫調(diào)節(jié)劑，核苷類藥物主要通過選擇性或競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV-DNA聚合酶的催化作用而達(dá)到抑制HBV-DNA復(fù)制的目的。
[0005]由于某些藥物體內(nèi)長(zhǎng)期效`果存在免疫調(diào)節(jié)成功率較低、價(jià)格昂貴以及感冒樣癥狀和失眠等問題，臨床應(yīng)用受到很大限制。包括拉米夫定在內(nèi)的核苷類藥物不能有效地清除細(xì)胞核內(nèi)的HBVcccDNA，導(dǎo)致停藥后反彈，使患者體內(nèi)ALT和HBV-DNA水平急劇升高，形成危及生命的暴發(fā)式肝炎，其中恩替卡韋(Entecavir)和替比夫定(Telbivudine)等耐藥位點(diǎn)與拉米夫定基本相同，存在著交叉耐藥。核苷類藥物的停藥后反彈和長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致的耐藥性已成為不容忽視的問題，因此，尋找全新的非核苷類抗HBV藥物成為研發(fā)的熱點(diǎn)。近年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些結(jié)構(gòu)新穎的高活性抗HBV化合物，為新型抗HBV藥物的研發(fā)提供了豐富的信息。
[0006]惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一大類疾病，已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號(hào)殺手。據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告報(bào)道，全球2010估計(jì)將有1240萬(wàn)人確診罹患某種類型癌癥，其中760萬(wàn)人將因此死亡。到2030年，全球每年可能將有癌癥患者2640萬(wàn)人，其中1700萬(wàn)人將因此死亡。最易導(dǎo)致死亡的癌癥包括肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和乳腺癌。癌癥嚴(yán)重地危害著人類的健康，因此，對(duì)腫瘤的防治已經(jīng)成為世界傳染病控制中的一個(gè)極為重要的亟待解決的問題。研發(fā)新型抗腫瘤藥物是藥物研究的重要的領(lǐng)域。[0007]在對(duì)中藥活性部位進(jìn)行分離提取過程中，發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)有活性的含有四氫呋喃環(huán)類化合物，在對(duì)含有四氫呋喃環(huán)類化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造的過程中，新結(jié)構(gòu)四氫呋喃類化合物，顯示了良好的抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于新型的呋喃類化合物。
[0009]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述呋喃類化合物的制備方法。
[0010]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述呋喃類化合物在制備抗腫瘤或抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
[0011]本發(fā)明的目的是通過下列構(gòu)思來(lái)實(shí)現(xiàn)的:
[0012]一種化合物或其藥用鹽，所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu):
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物或其藥用鹽，所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu):
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中所述的化合物選自: CH-1O系列化合物
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥用鹽的制備方法，它包括如下反應(yīng)流程:流程B
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，在流程B中，R1-CHO在醋酸和吡啶存在下與丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯或者氰乙酸乙酯在甲苯中回流條件下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到中間體2，2在氫化鈉和Pd或者Cu的金屬催化劑存在下，在THF中關(guān)環(huán)后再和皂化劑經(jīng)皂化反應(yīng)，得到化合物CH-1O ；CH-10與氯化亞砜或者草酰氯反應(yīng)制得相應(yīng)的酰氯，再與取代的胺或者醇反應(yīng)得到CH-11，其中添加吡啶為縛酸劑；CH-10與NBS反應(yīng)制得5-位溴代產(chǎn)物CH-12 ；CH-12與氯化亞砜或者草酰氯反應(yīng)制得相應(yīng)的酰氯，再與被R基團(tuán)取代的胺或者醇反應(yīng)得到CH-13，其中添加吡啶為縛酸劑；CH-13進(jìn)一步與取代的伯胺、端基雙鍵或者三鍵化合物進(jìn)一步通過HECK反應(yīng)或者Bulkwald反應(yīng)制得最終產(chǎn)物CH-14 ;CH_14溶解于干燥的二氯甲烷中，加入過量的氯化亞砜回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后，真空加熱蒸去二氯甲烷和過量的氯化亞砜得濃稠的油狀物后；加入干燥的二氯甲烷溶解油狀物；然后，加入適量事先配制好的被R基團(tuán)取代的醇、被R基團(tuán)取代的胺、被R基團(tuán)取代的哌嗪或者嗎啉的干燥二氯甲烷溶液；加入無(wú)水吡啶作為縛酸劑反應(yīng)，反應(yīng)完全后，加水停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，得到系列化合物 CH-15。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述的皂化劑選自無(wú)機(jī)堿，CV4醇鈉或氨水。無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀鈉選自甲醇鈉、乙醇鈉或異丙醇鈉；所述的皂化反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑選自CV4脂肪醇、水、四氫呋喃或其組合。(V4脂肪醇選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇； 所述的縮合溶劑選自吡啶、單鹵或多鹵烷烴、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、乙腈的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑是吡啶和二氧六環(huán)；所述的縛酸劑選自包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉的無(wú)機(jī)堿，或包括吡啶、三乙胺的有機(jī)堿，優(yōu)選縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺。所述的烷氧基鈉(鉀、鋰)選自甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰，優(yōu)選的縮合劑是氫化鈉或叔丁醇鈉；所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選四氫呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六環(huán)、吡啶、三乙胺、C1^4脂肪醇、乙腈、C1^4單鹵或多鹵烷烴、C1^4脂肪醚、DMF、DMSO。
6.一種抗腫瘤藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-2任一所述的化合物或其藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體，它優(yōu)選地為固體或液體形式。
7.一種抗病毒藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-2任一所述的化合物或其藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體，它優(yōu)選地為固體或液體形式。
8.如權(quán)利要求1-2任一所述的化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；所述的腫瘤選自食道、胃、腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、鹽、腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的癌癥，或者甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
9.如權(quán)利要求1-2任一所述的化合物或其藥用鹽在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用；所述的病毒為乙型肝炎病毒或流感病毒。
【文檔編號(hào)】A61K31/443GK103588739SQ201310617800
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月25日
【發(fā)明者】張明剛, 李啟升, 牛春娟 申請(qǐng)人:上海長(zhǎng)恒生物醫(yī)藥科技有限公司, 上海瑞廣生化科技開發(fā)有限公司