一種前列地爾脂微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種前列地爾脂微球制劑，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，該制劑各組份組成為：前列地爾和/或其鹽0.001~5g/L、注射用油50~500g/L、乳化劑6~36g/L、助乳化劑0.1~5g/L、滲透壓調(diào)節(jié)劑10~30g/L、金屬絡(luò)合劑0.01~5g/L、抗氧化劑0.01~30g/L，其中pH調(diào)節(jié)劑加至制劑pH值為5.5~6.0。本發(fā)明制劑用于前列地爾脂微球的制備，所得產(chǎn)品具有包封率高、乳粒穩(wěn)定性好、制劑化學(xué)穩(wěn)定好及給藥刺激性小等特點(diǎn)，用于前列地爾脂微球時(shí)給藥和臨床應(yīng)用均方便，且可降低成本及無菌風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說明】一種前列地爾脂微球制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種前列地爾脂微球制劑，本發(fā)明還涉及該前列地爾脂微球制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]前列地爾又名前列腺素El (Alprostadil)，英文縮寫為PGE1，是一種活性極強(qiáng)的內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，其化學(xué)名稱為(IR，2R，3R)-3-羥基-2〔(E)- (3S)_3_羥基-1-辛烯基〕-5-氧代環(huán)戊烷庚酸，具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用，目前臨床上越來越多地用于冠心病的治療以及慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術(shù)后抗栓治療；小兒先天性心臟病動脈導(dǎo)管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療；慢性肝炎輔助治療等。最早上市的是前列地爾凍干粉針劑，由于在體內(nèi)代謝很快，在肺部氧化酶作用下，每通過一次肺循環(huán)，即有60、0%失活，用藥劑量大，產(chǎn)生的血管疼痛使患者難以忍受。
[0003]目前通常會采用脂微球作為載體來運(yùn)送前列地爾，脂微球是理想的藥物載體，對病變血管有特殊親和性，可將前列地爾運(yùn)送到特定的病變部位。具體方法是:將前列地爾封入直徑為0.2μπι的脂微球中，在脂微球的屏障保護(hù)下，前列地爾在肺部的失活率明顯降低，將原有凍干粉針劑用藥劑量降低到十分之一，極大地降低了副作用。然而由于前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性極差，在水及高溫情況下特別容易降解生成前列腺素Al。
[0004]現(xiàn)在也有采用葡萄·糖、麥芽糖等糖類物質(zhì)作為凍干保護(hù)劑，將前列地爾乳劑進(jìn)行冷凍干燥的研究，然而乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，凍干保護(hù)劑的加入會降低藥物的穩(wěn)定性，而且凍干乳劑復(fù)原后，乳粒增大，吸收效果降低，此外，凍干粉針還存在注射處疼痛的問題，給要繁瑣，臨床應(yīng)用不便，同時(shí)其成本也相應(yīng)的增高?，F(xiàn)也有對前列地爾穩(wěn)定性的研究，如專利號為201110104824.X的中國專利公開了一種前列地爾注射液及其制備方法，該方法是以一定量的泊洛沙姆188和大豆磷脂組成混合乳化劑，制備脂肪乳劑，可耐受過度殺滅法，可顯著提高前列地爾的化學(xué)穩(wěn)定性。然而，泊洛沙姆屬于高分子合成輔料，用量過大會導(dǎo)致降壓和溶血等副作用。又如專利號為201110195902.9的中國專利公開了一種前列地爾脂質(zhì)毫微球凍干注射劑及其制備方法，該方法是通過乳化劑磷脂、助乳化劑聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、中鏈油和凍干保護(hù)劑等制備成粒徑小于IOOnm的毫微球凍干劑，雜質(zhì)前列腺素Al小于5%。雖然可通過凍干解決貯藏穩(wěn)定性，也可避免高壓滅菌帶來的藥物降解，然而，凍干前的脂肪乳仍然存在給藥繁瑣、臨床應(yīng)用不便，同時(shí)增加了成本及無菌風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提出一種包封率高、乳粒穩(wěn)定性好、制劑化學(xué)穩(wěn)定好及給藥刺激性小的前列地爾脂微球制劑，本發(fā)明還提供一種前列地爾脂微球制劑的制備方法。
[0006]為了解決現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種前列地爾脂微球制劑，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑、抗氧化劑、PH值調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，該前列地爾脂微球制劑各組份組成為:
前列地爾和/或其鹽0.0Ol~5g/L
注射用油5(T500g/L
乳化劑6~36g/L
助乳化劑0.r5g/L
滲透壓調(diào)節(jié)劑l(T30g/L
金屬絡(luò)合劑0.01~5g/L
抗氧化劑0.01~30g/L
pH調(diào)節(jié)劑加至制劑PH值為5.5飛.0。
[0007]所述前列地爾鹽為前列地爾的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽、鋰鹽、銅鹽和鐵鹽中的任一種或幾種的組合。
[0008]所述注射用油為大豆油、橄欖油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、紅花油和棉籽油中的任一種或幾種的組合。
[0009]所述乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂中的任一種或幾種的組合。
[0010]所述助乳化劑為油酸、`棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸和亞麻酸中的任一種或幾種的組
口 O
[0011]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化鈉中的任一種或幾種的組合。
[0012]所述金屬絡(luò)合劑為EDTA、酒石酸和草酸中的任一種或幾種的組合。
[0013]所述抗氧化劑為α-生育酚、亞硫酸鈉、α-生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚和沒食子酸丙酯中的任一種或幾種的組合。
[0014]所述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸、馬來酸、硫酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸和乳酸中的任一種或幾種的組合。
[0015]一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
1)將配方量的前列地爾和/或其鹽、助乳化劑、抗氧化劑、注射用油混合攪拌，然后加入50%配方量的乳化劑，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為1(T12(TC、時(shí)間為 10~50min，轉(zhuǎn)速為 200(T40000rpm ；
2)將配方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入50%配方量的乳化劑，在1(T100°C的溫度下攪拌l(T50min，攪拌的轉(zhuǎn)速為20(T4000rpm，得到水相；
3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌l(T50min，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為500(T20000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)5~8次，得到藥液；
4)調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為0.45飛μ m的濾膜中加壓過濾，灌封，115~121°C的溫度下滅菌8~30min，得到前列地爾脂微球制劑。
[0016]本發(fā)明制劑中加入了水溶性酸，且制劑的pH值控制在5.5飛.0，可明顯提高制劑化學(xué)穩(wěn)定性及乳粒穩(wěn)定性，與市售的前列地爾注射液相比，其可耐受過度殺滅法。本發(fā)明通過在水相中添加乳化劑來提高制劑包封率，明顯提高了制劑的長期穩(wěn)定性；通過添加金屬絡(luò)合劑與抗氧化劑來抑菌及防止制劑氧化。此外，本發(fā)明選用的輔料具有良好的生物相容性，在體內(nèi)能被自然代謝，且前列地爾被脂肪乳的油相所包覆，進(jìn)一步減小了對人體的刺激性和毒性。
[0017]本發(fā)明前列地爾脂微球制劑用于前列地爾脂微球的制備，所得產(chǎn)品具有包封率高、乳粒穩(wěn)定性好、制劑化學(xué)穩(wěn)定好及給藥刺激性小等特點(diǎn)，此外，用于前列地爾脂微球時(shí)給藥和臨床應(yīng)用均方便，且可降低成本及無菌風(fēng)險(xiǎn)。
[0018]本發(fā)明制備方法工藝簡單、易操作，可耐受過度殺滅法，適合工廠大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1是本發(fā)明前列地爾降解率與對比例前列地爾降解率的對比例圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020]本發(fā)明揭示了一種前列地爾脂微球制劑，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑、抗氧化劑、PH值調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，該前列地爾脂微球制劑各組份組成為:
前列地爾和/或其鹽0.001~5g/L
注射用油5(T500g/L
乳化劑6~36g/L
助乳化劑0.r5g/L
滲透壓調(diào)節(jié)劑l(T30g/L
金屬絡(luò)合劑0.01~5g/L
抗氧化劑0.01~30g/L
pH調(diào)節(jié)劑加至制劑PH值為5.5-6.0。
[0021]本發(fā)明中前列地爾鹽為前列地爾的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽、鋰鹽、銅鹽和鐵鹽中的任一種或幾種的組合。
[0022]本發(fā)明中注射用油選自大豆油、橄欖油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、紅花油和棉籽油，上述注射用油可一種單獨(dú)使用，也可幾種組合使用，優(yōu)選大豆油或橄欖油。
[0023]本發(fā)明為了提高前列地爾脂微球制劑的包封率，在制劑中添加了乳化劑，同時(shí)還明顯提高了制劑的長期穩(wěn)定性。所述乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂，上述乳化劑可一種單獨(dú)使用，也可幾種組合使用，優(yōu)選磷酯酰膽堿含量大于90%的卵磷脂。
[0024]本發(fā)明中助乳化劑為油酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸和亞麻酸中的任一種或幾種的組合。
[0025]本發(fā)明中滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化鈉中的任一種或幾種的組合。
[0026]此外，為了有效抑菌及防止制劑被氧化，本發(fā)明制劑中還添加了金屬絡(luò)合物和抗氧化劑，所述金屬絡(luò)合劑為EDTA、酒石酸和草酸中的任一種或幾種的組合;所述抗氧化劑為α-生育酚、亞硫酸鈉、α -生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚和沒食子酸丙酯中的任一種或幾種的組合。
[0027]本發(fā)明采用氫氧化鈉、鹽酸、乙酸、馬來酸、硫酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸和乳酸對制劑的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，制劑最終的pH至控制在5.5飛.0范圍內(nèi)，這些pH調(diào)節(jié)劑均為水溶性酸，制劑pH值控制在5.5^6.0,可明顯提高制劑化學(xué)穩(wěn)定性及乳粒穩(wěn)定性。
[0028]作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，該前列地爾脂微球制劑各組份的質(zhì)量濃度優(yōu)選:前列地爾 0.005g/L、橄欖油 200g/L、乳化劑 24g/L、油酸 1.2g/L、甘油 22.5g/L、EDTA 0.03g/L、抗氧化劑0.05g/L和檸檬酸2g/L。
[0029]本發(fā)明還揭示了一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
1)將配方量的前列地爾和/或其鹽、助乳化劑、抗氧化劑、注射用油混合攪拌，然后加入50%配方量的乳化劑，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為1(T12(TC、時(shí)間為 10~50min，轉(zhuǎn)速為 200(T40000rpm ；
2)將配方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入50%配方量的乳化劑，在1(T100°C的溫度下攪拌l(T50min，攪拌的轉(zhuǎn)速為20(T4000rpm，得到水相；
3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌l(T50min，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為500(T20000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)5~8次，得到藥液；
4)調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為0.45^5 μ m的濾膜中加壓過濾，灌封，115~121°C的溫度下滅菌8~30min，得到前列地爾脂微球制劑。
[0030]為了本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解，以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)的描述。
[0031]實(shí)施例1
一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
O將前列地爾0.lmg、硬脂酸10mg、α -生育酹lmg、橄欖油5g混合攪拌,然后加入棉籽卵磷脂3g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為30°C、時(shí)間為40min，轉(zhuǎn)速為 2000rpm ；
2)將氯化鈉Ig和適量的pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入棉籽卵磷脂3g，在60°C的溫度下攪拌40min,攪拌的轉(zhuǎn)速為500rpm,得到水相；
3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌40min，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為5000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)8次，得到藥液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為Iym的濾膜中加壓過濾，灌封，在121°C的溫度下滅菌8 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包裝，得到前列地爾脂微球制劑。
[0032]實(shí)施例2
一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
O將前列地爾0.5mg、棕櫚酸0.4g、亞硫酸鈉0.8g、大豆油IOg混合攪拌,然后加入蛋黃卵磷脂6g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為70°C、時(shí)間為20min，轉(zhuǎn)速為 3000rpm ；
2)將山梨醇2g和適量的pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入蛋黃卵磷脂6g，在80°C的溫度下攪拌30min,攪拌的轉(zhuǎn)速為200rpm,得到水相；3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌30min，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為9000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)6次，得到藥液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為0.45 μ m的濾膜中加壓過濾，灌封，115°C的溫度下滅菌30 min,檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包裝，得到前列地爾脂微球制劑。
[0033]實(shí)施例3
一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
1)將前列地爾10mg、油酸10mg、沒食子酸丙酯lg、葵花籽油IOg混合攪拌,然后加入大豆卵磷脂5g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為50°C、時(shí)間為30min，轉(zhuǎn)速為 8000rpm ；
2)將甘露醇Ig和適量的pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入大豆卵磷脂5g，在60°C的溫度下攪拌30min,攪拌的轉(zhuǎn)速為1000rpm,得到水相；
3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌lOmin，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為8000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)8次，得到藥液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為3μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，121°C的溫度下滅菌10 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包裝，得到前列地爾脂微球制劑。
[0034]實(shí)施例4` 一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:` 1)將配方量的前列地爾的鈉鹽40mg、亞油酸50mg、叔丁基對羥基茴香醚2g、芝麻油20g混合攪拌，然后加入玉米卵磷脂10g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為100°C、時(shí)間為 20min，轉(zhuǎn)速為 1000Orpm ；
2)將葡萄糖2g和適量的pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入玉米卵磷脂10g，在50°C的溫度下攪拌IOmin,攪拌的轉(zhuǎn)速為800rpm,得到水相；
3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌lOmin，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為10000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)5次，得到藥液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為4μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，115°C的溫度下滅菌20 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包裝，得到前列地爾脂微球制劑。
[0035]實(shí)施例5
一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟:
1)將前列地爾的鐵鹽0.5g、亞麻酸0.5g、抗壞血酸棕櫚酸酯3g、花生油50g混合攪拌，然后加入菜籽卵磷脂18g，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為120°C、時(shí)間為lOmin，轉(zhuǎn)速為1000Orpm ；
2)將甘露醇和適量的pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入菜籽卵磷脂18g，在100°C的溫度下攪拌IOmin,攪拌的轉(zhuǎn)速為1000rpm,得到水相；
3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌lOmin，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為20000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)6次，得到藥液；
4)加入注射用水至100ml，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5飛.0，然后將藥液通過孔徑為5μπι的濾膜中加壓過濾，灌封，120°C的溫度下滅菌15 min，檢漏，燈檢，貼標(biāo)，包裝，得到前列地爾脂微球制劑。
[0036]對比例
采用目前常用的脂肪乳的制備方法，具體步驟如下:
1)將5mg前列地爾、18g磷脂(供注射用)、2.4g油酸和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15 min至溶解，得到油相；
2)向容器中加入850g注射用水，將22g甘油(供注射用)加入后低速攪拌5min,得到水相；
3)將水相置入高剪切分散乳化機(jī)工作頭下，高速運(yùn)轉(zhuǎn)后，緩緩加入油相，乳化20min得到初乳，用IOmg氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相pH值在5.0-6.0范圍內(nèi)，定容1000ml ；
4)將初乳置入高壓均質(zhì)機(jī)中，在8000Psi壓力下均質(zhì)5次，灌裝，扣塞，軋蓋；
5)置于旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌柜中，在121°C溫度下滅菌Smin(經(jīng)驗(yàn)證滅菌H)值大于8，為殘存殺滅法)，得到前列地爾脂微球制劑。
[0037]滅菌穩(wěn)定性試驗(yàn)
對實(shí)施例廣5和比較例所制備的滅菌后的前列地爾脂微球制劑樣品進(jìn)行評價(jià)，考察其滅菌后制劑性狀、PH值、過氧化值、包封率及前列地爾降解率(降解物前列腺素Al與前列地爾投料量的百分比)。結(jié)果如表1所示:
檢測項(xiàng)目I性狀|pH值I·過氧化值I包封率I前列地爾降解率
實(shí)施例1白色乳狀液5.60.199%6.8%_
實(shí)施例2白色乳狀液5.60.198%8.5%"
實(shí)施例3白色乳狀液5.60.299%7.0%~
實(shí)施例4白色乳狀液5.60.198.5%7.5%"
實(shí)施例5白色乳狀液5.60.397.5%8.1%"
比較例II白色乳狀液k 6\2.1|93%116.8%
表1:不同處方前列地爾注射液的滅菌穩(wěn)定性。
[0038]由表1可見，本發(fā)明制備的前列地爾脂微球制劑較市售處方制備的樣品可耐受過度殺滅法滅菌工藝，可以顯著增強(qiáng)其化學(xué)穩(wěn)定性。
[0039]乳粒穩(wěn)定性考察
量取適量的實(shí)施例廣5和比較例所得的前列地爾脂微球制劑于無色透明的5ml小瓶內(nèi)，分別用純化水稀釋廣6倍，分別在室溫下放置5天，在60°C溫度下放置5天；然后在顯微鏡下用肉眼觀察上述稀釋液的粗粒子，觀察20個(gè)視野；按以下標(biāo)準(zhǔn)目視評價(jià):
D:發(fā)現(xiàn)5μπι以上乳粒>100個(gè)；
C:發(fā)現(xiàn)5 μ m以上乳粒有10~100個(gè)；
B:發(fā)現(xiàn)5 μ m以上乳粒有I~10個(gè)；
A:未發(fā)現(xiàn)5 μ m以上乳粒；結(jié)果如表2所示:

檢測項(xiàng)目|0天I室溫5天|60°C 5天
實(shí)施例1I~ AA

實(shí)施例2"Α~ B—C
實(shí)施例3"A~A—B
實(shí)施例4"A~A—B

實(shí)施例5"Α~ B—C
比較例|a |c|d'
表2:不同處方前列地爾脂微球的乳粒穩(wěn)定性。[0040]由表2可見，本發(fā)明制備的前列地爾脂微球較市售處方制備的樣品，其乳粒穩(wěn)定性顯著提高。
[0041]影響因素試驗(yàn)
將實(shí)施例1飛和比較例所得的前列地爾脂微球制劑在40°C溫度下分別放置7天和I 4
天，然后考察制劑前列地爾降解率(降解物前列腺素Al與前列地爾投料量的百分比)。結(jié)果
如表3所示:__
【權(quán)利要求】
1.一種前列地爾脂微球制劑，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑、抗氧化劑、PH值調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，該前列地爾脂微球制劑各組份組成為: 前列地爾和/或其鹽0.0Of 5g/L 注射用油5(T500g/L 乳化劑6~36g/L 助乳化劑0.r5g/L 滲透壓調(diào)節(jié)劑l(T30g/L 金屬絡(luò)合劑0.01~5g/L 抗氧化劑0.01~30g/L pH調(diào)節(jié)劑加至制劑PH值為5.5飛.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述前列地爾鹽為前列地爾的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽、鋰鹽、銅鹽和鐵鹽中的任一種或幾種的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述注射用油為大豆油、橄欖油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、紅花油和棉籽油中的任一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述乳化劑為蛋黃卵磷月旨、大豆卵磷脂、棉籽卵磷脂、菜籽卵磷脂和玉米卵磷脂中的任一種或幾種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述助乳化劑為油酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸和亞麻酸中的任一種或幾種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和氯化鈉中的任一種或幾種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述金屬絡(luò)合劑為EDTA、酒石酸和草酸中的任一種或幾種的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述抗氧化劑為α-生育酚、亞硫酸鈉、α -生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚和沒食子酸丙酯中的任一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列地爾脂微球制劑，其特征在于:所述PH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、乙酸、馬來酸、硫酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸和乳酸中的任一種或幾種的組合。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求廣9中任一項(xiàng)所述的前列地爾脂微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟: 1)將配方量的前列地爾和/或其鹽、助乳化劑、抗氧化劑、注射用油混合攪拌，然后加入50%配方量的乳化劑，混合攪拌，得到油相；其中，混合攪拌過程中的溫度為1(T12(TC、時(shí)間為 10~50min，轉(zhuǎn)速為 200(T40000rpm ； 2)將配方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，加入50%配方量的乳化劑，在1(T100°C的溫度下攪拌l(T50min，攪拌的轉(zhuǎn)速為20(T4000rpm，得到水相； 3)將步驟I)所得的油相加入步驟2)所得的水相中，攪拌l(T50min，得到初乳，將初乳流入均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行高壓均質(zhì)，均質(zhì)機(jī)保持的壓力為500(T20000psi，并重復(fù)高壓均質(zhì)5~8次，得到藥液；4)調(diào)節(jié)藥液的pH值至5.5~6.0，然后將藥液通過孔徑為0.45~5 μ m的濾膜中加壓過濾，灌封，115~121°C的溫度下滅菌8~30 min， 得到前列地爾脂微球制劑。
【文檔編號】A61P1/16GK103655485SQ201310638539
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】蔡文堅(jiān), 彭創(chuàng)業(yè), 岳峰, 黃健鵬 申請人:廣東嘉博制藥有限公司