一種含依維莫司的組合物及其制備方法和含有這一組合物的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含依維莫司的固體分散體的制備方法，該方法是將依維莫司與一種高聚物載體HPMC溶于有機溶劑后，經(jīng)離心噴霧干燥制得。本發(fā)明的固體分散體粒徑較小，且分布均勻，有利于其快速溶出，且制備溫度低，對依維莫司穩(wěn)定性無影響，由于其制備過程快速簡單，操作方便，其制備的產(chǎn)品可與輔料混合，用于制備片劑、膠囊劑、顆粒劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種含依維莫司的組合物及其制備方法和含有這一組合物的藥物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種固體分散體形式的含依維莫司的組合物及其制備方法與應(yīng)用，更為具體的說是涉及一種含依維莫司的組合物及其制備方法和含有這一組合物的藥物制劑。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]依維莫司是雷帕霉素的衍生物，商品名為Afinitor或Certican，已在歐洲上市。Afinitor在2009年3月8日被批準(zhǔn)(EMEA/H/C/001038)，用于治療用VEGF靶向療法治療中或者治療后的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。另外，依維莫司在歐盟還以Certican銷售。2003年Certican被批準(zhǔn)用于通過相互認(rèn)可程序接受同種異體腎或心臟移植、低或中度免疫風(fēng)險的成年患者，預(yù)防器官排斥。
[0004]依維莫司是一種選擇性的mTOR抑制劑，特異性地針對mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物(mTORCl)。雷帕霉素類似物具有高度親脂性，可穿過血-腦屏障。mTOR激酶主要通過磷脂酰肌醇3 -激酶(PI3K)途徑被激活。
[0005]依維莫司是一種白色至微黃色的無定形粉末，用0.2%的抗氧劑丁羥基甲苯(BHT)進(jìn)行穩(wěn)定性保護(hù)，在高于25 °C的溫度下不穩(wěn)定，對光敏感。
[0006]依維莫司本身幾乎不溶于水，故口服生物利用度非常低。為了增加溶解度和生物利用度，將藥物和親水性聚合物HPMC —起制備成固體分散體。當(dāng)固體分散體接觸水后，聚合物快速溶解，使得藥物的表面積大大增加`，從而更易溶于水。
[0007]CN1195289A公開了依維莫司采用溶劑法經(jīng)減壓干燥制備，再經(jīng)過粉碎處理，得到可用于制劑的固體分散體。該方法在制備過程中干燥時間長，溶劑殘留高，干燥后物料堅硬，采用高轉(zhuǎn)速粉碎機粉碎易導(dǎo)致物料高溫降解，且粉碎損耗較大。
[0008]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明經(jīng)過試驗研究驗證，提供了一種新的含依維莫司的固體分散體的制備方法。
[0010]本發(fā)明提供了一種含依維莫司的組合物，由依維莫司與HPMC組成，所述依維莫司組合物是由依維莫司與HPMC溶于有機溶劑經(jīng)離心噴霧干燥而成。所述含依維莫司的組合物為固體分散體形式。
[0011]優(yōu)選地依維莫司與HPMC的質(zhì)量比為1: f 1:20 ;更優(yōu)選地為1:5~1:20 ;進(jìn)一步優(yōu)選地為1:10~1:20。
[0012]市售的HPMC具有不同黏度的規(guī)格，本發(fā)明所述HPMC優(yōu)選的為2%水溶液在20 V的表觀黏度為2~7mPa ? s的HPMC，更優(yōu)選地為2飛mPa ? S，進(jìn)一步優(yōu)選地為2~4mPa ? s，最優(yōu)選地為2.4~3.6mPa ? S。
[0013]優(yōu)選地所述有機溶劑選自無水乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一種或多種。更優(yōu)選地為乙醇和/或丙酮，進(jìn)一步優(yōu)選地為乙醇或者乙醇與丙酮的混合溶劑。
[0014]優(yōu)選地依維莫司與有機溶劑的質(zhì)量比為l:5(Tl:200 ;更優(yōu)選地為1:100。
[0015]同時，為了獲得適于制藥工業(yè)使用的固體分散體形式的含依維莫司的組合物，我們還進(jìn)一步公開了以下離心噴霧干燥條件:
所述離心噴霧干燥的進(jìn)料溫度優(yōu)選地為3(T50°C，更優(yōu)選地為3(T40°C。
[0016]所述離心噴霧干燥的霧化器轉(zhuǎn)速為700(Tl0000rpm，更優(yōu)選地為800(Tl0000rpm。
[0017]所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為8(Tl50°C，更優(yōu)選地為10(Tll(TC。
[0018]所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為出口溫度為3(T60°C，更優(yōu)選地為40^50 0C o
[0019]本發(fā)明還提供了一種制備上述含依維莫司的組合物的方法，將依維莫司溶于有機溶劑得中間溶液A，溶液A中加入HPMC溶脹得中間溶液B ;將中間溶液B加熱，經(jīng)離心噴霧干燥制得含依維莫司的組合物。
[0020]這里的離心噴霧干燥條件同樣選用前述的離心噴霧干燥條件，SP:
所述離心噴霧干燥的 進(jìn)料溫度優(yōu)選地為3(T50°C，更優(yōu)選地為3(T40°C。
[0021]所述離心噴霧干燥的霧化器轉(zhuǎn)速為700(Tl0000rpm，更優(yōu)選地為800(Tl0000rpm。
[0022]所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為8(Tl50°C，更優(yōu)選地為10(Tll(rC。
[0023]所述離心噴霧干燥的干燥室進(jìn)口溫度為出口溫度為3(T60°C，更優(yōu)選地為40^50 0C o
[0024]本發(fā)明還提供了一種由上述含依維莫司的組合物制得的藥物制劑；優(yōu)選地所述制劑為顆粒劑、片劑或膠囊劑，更優(yōu)選地為片劑。所述片劑可以通過將所述的含依維莫司的組合物與填充劑乳糖、崩解劑交聯(lián)聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂混合均勻，經(jīng)壓片機壓制成片劑。
[0025]本發(fā)明所述HPMC表示羥丙甲纖維素，是水溶性載體材料。在《藥用輔料手冊》(第四版，化學(xué)工業(yè)出版社，2005.01)的第343~347頁有介紹。以上內(nèi)容作為本發(fā)明說明書的一部分引用入本說明書。HPMC為無色或乳白色纖維狀或顆粒狀粉末；在冷水中溶解，形成黏性膠體溶液；在氯仿、乙醇(95%)和乙醚中幾乎不溶。
[0026]現(xiàn)有技術(shù)CN1195289A公開的依維莫司固體分散體制備過程中使用了乳糖。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知曉制藥過程中輔料種類的增加不僅會增加生產(chǎn)成本，更加會降低產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。本發(fā)明在重復(fù)CN1195289A中依維莫司固體分散體制備方法時，不添加乳糖時，發(fā)現(xiàn)制得的固體分散體質(zhì)地更加堅韌，不利于粉碎，需要增加粉碎強度和/或延長粉碎時間；使得依維莫司固體分散體產(chǎn)生更多的高溫降解，降低了產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明公開的方法制備得到的固體分散體形式的含依維莫司的組合物，相比現(xiàn)有技術(shù)，在不使用輔料乳糖的情況下，可以獲得較好的形態(tài)。通過減少制備依維莫司固體分散體的輔料種類，使得制備的依維莫司固體分散體更加安全、質(zhì)量可控。
[0027]本發(fā)明提供的固體分散體形式的含依維莫司的組合物制備方法，操作過程簡單，快捷，避免藥物長時間受熱降解。同時制得的固體分散體形式的含依維莫司的組合物顆粒粒徑小，分布均勻，無需粉碎加工，可直接用于混合壓片或膠囊填充；具有親水性好，有利于依維莫司的體內(nèi)快速溶出的優(yōu)點?！揪唧w實施方式】
[0028]以下通過實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的實施過程，需要指明的是這些實施例并不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0029]需要指明的是，除特別說明外本發(fā)明實施例中的“份”指得是質(zhì)量份。
[0030]對比實施例1
依維莫司1份
無水乙醇50份
丙酮50份
HPMC9 份
無水乳糖1份
制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇/丙酮，加入HPMC溶脹，加入乳糖攪拌均勻。依中國藥典黏度測定法第二法，測定懸液黏度為25-30mPa.S。
[0031]本實施例及下述實施例中，除特別說明外，所使用的HPMC為陶氏化學(xué)的美多秀(METHOCEL) E3。
[0032]對比實施例2
溶劑蒸發(fā)法:將實施例1中懸液保持?jǐn)嚢?，真空干燥，溫度?(T50°C，保持約48小時，除去有機溶劑；殘留固體取出后，經(jīng)沖擊式粉碎機粉碎成粒度約80目的顆粒。
[0033]加壓噴霧干燥法:將實施例1中懸液經(jīng)壓力噴霧干燥，噴霧壓力1.2-1.5MPa，進(jìn)口溫度150°C，出口溫度60°C。
[0034]離心噴霧干燥法:將實施例1中懸液加熱至40°C，經(jīng)離心噴霧干燥制得干燥顆粒，霧化器轉(zhuǎn)速在8500rpm，干燥室進(jìn)口溫度在100°C，出口溫度在45°C。
[0035]對比實施例3
將對比實施例2中3個方法得到的固體分散體形式的含依維莫司的組合物的性能進(jìn)行比較，分別檢測其溶劑殘留、粒徑分布、含量、有關(guān)物質(zhì)及在1000ml純化水中的溶出度，結(jié)果如下表:
【權(quán)利要求】
1.一種含依維莫司的組合物，由依維莫司與HPMC組成，其特征在于所述含依維莫司的組合物是由依維莫司與HPMC溶于有機溶劑經(jīng)離心噴霧干燥而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含依維莫司的組合物，其特征在于所述組合物為固體分散體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含依維莫司的組合物，其特征在于依維莫司與HPMC的質(zhì)量比為 1:1~1:20。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含依維莫司的組合物，其特征在于所述HPMC的2%水溶液在20°C的表觀黏度為2~7mPa ? S。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含依維莫司的組合物，其特征在于所述有機溶劑選自無水乙醇、丙酮、甲醇、乙腈、氯仿中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含依維莫司的組合物，其特征在于依維莫司與有機溶劑的質(zhì)量比為1:50~1:200。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含依維莫司的組合物，其特征在于所述離心噴霧干燥的進(jìn)料溫度為3(T50°C，霧化器轉(zhuǎn)速為700(Tl0000rpm，干燥室進(jìn)口溫度為8(Tl50°C，出口溫度為30~60。。。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含依維莫司的組合物，其特征在于離心噴霧干燥的條件獨立選自以下條件中的一項或 多項: 進(jìn)料溫度為3(T40°C， 霧化器轉(zhuǎn)速為800(Tl0000r pm， 干燥室進(jìn)口溫度為10(Tll0°C， 出口溫度為4(T50°C。
9.一種制備權(quán)利要求rs中任一項所述含依維莫司的組合物的方法，其特征在于將依維莫司溶于有機溶劑得中間溶液A，中間溶液A中加入HPMC溶脹得中間溶液B ;將中間溶液B加熱，經(jīng)離心噴霧干燥制得含依維莫司的組合物。
10.一種由權(quán)利要求廣8中任一項所述含依維莫司的組合物制得的藥物制劑，所述制劑為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
【文檔編號】A61K47/38GK103610646SQ201310642757
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月5日
【發(fā)明者】趙俊, 陳祥峰, 杜有國, 朱磊 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司