抗炎癥的2-羰基噻唑和2-羰基惡唑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】分子式為(I)的化合物其中X為O或S；R1為H、OH、SH、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、鹵素、鹵C1-6烷基、CN、C1-6-烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基、C2-6-烯基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、OCOC1-6烷基、或酸性基團(tuán)，R2被定義為R1或R1和R2連接在一起能形成被多達(dá)4個(gè)R5基團(tuán)選擇性取代的六元芳環(huán)；R3為H、鹵素、或C(鹵素)3；每個(gè)R5被定義同R1；V1是共價(jià)鍵或C1-20烷基基團(tuán)、或C2-20單或多不飽和烯基；M1是未取代或是C5-10環(huán)狀基團(tuán)或C5-15芳香基團(tuán)；以及R4是H、鹵素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、鹵C1-6烷基、C1-20烷基基團(tuán)、或C2-20-單或多不飽和烯基基團(tuán)；或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥；用于治療慢性炎癥狀況。
【專(zhuān)利說(shuō)明】抗炎癥的2-羰基噻唑和2-羰基惡唑
[0001]本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng):申請(qǐng)日:2010年10月01日；申請(qǐng)?zhí)?201080056033.8 ;發(fā)明名稱(chēng):“抗炎癥的2-羰基噻唑和2-羰基惡唑”。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及各種2-羰基噻唑或2-羰基惡唑化合物在預(yù)防或治療慢性炎癥性疾病如腎小球腎炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一些新的2-羰基噻唑或
2-羰基-惡唑化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其新的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0003]哺乳動(dòng)物細(xì)胞含有大量的磷脂酶，所述磷脂酶以結(jié)構(gòu)特異性的方式水解磷脂產(chǎn)生大量產(chǎn)物，這些產(chǎn)物多數(shù)具有有效的生物活性。由于這些酶在脂質(zhì)炎癥介導(dǎo)產(chǎn)生中的作用，因此已經(jīng)引起了相當(dāng)大的興趣來(lái)表征這些酶。自從20年前首次研究表明，哺乳動(dòng)物細(xì)胞含有特異作用于花生四烯酸的胞內(nèi)鈣依賴(lài)型磷脂酶，廣泛的證據(jù)已證實(shí)CPLA2作為關(guān)鍵酶的主要作用是調(diào)節(jié)用于生產(chǎn)類(lèi)花生酸的花生四烯酸的釋放。
[0004]所述CPLA2酶導(dǎo)致各種疾病的發(fā)病機(jī)理，特別是那些炎癥在其中起著主要作用的疾病，所述CPLA2酶在疾病的發(fā)病機(jī)理中起著炎癥脂質(zhì)介質(zhì)的作用。因此，此類(lèi)脂肪酶的抑制劑提供了用于炎癥性狀況的潛在治療，特別是慢性炎癥性狀況，如上所述那些，銀屑病和腎小球腎炎。
[0005]磷脂酶是一組從膜磷脂的sn2位置釋放不飽和脂肪酸的酶。一旦被釋放，所述脂肪酸被各種酶轉(zhuǎn)換成生物學(xué)上非常重要的信號(hào)分子?；ㄉ南┧狨サ尼尫艈?dòng)花生四烯酸鹽級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致類(lèi)花生酸物質(zhì)如前列腺素的合成。
[0006]類(lèi)花生酸物質(zhì)在各種生理過(guò)程中非常重要并且在炎癥中起到核心作用。在《炎癥》(Inflammation) 1994年第18卷第I期中，Andersen等確定了在銀屑病人皮膚中存在某些磷脂酶。
[0007]因此，人們認(rèn)為磷脂酶的抑制作用應(yīng)該具有治療某些炎癥癥狀的潛力，包括由于增加的白三烯產(chǎn)品導(dǎo)致的表皮增生，涉及類(lèi)花生酸物質(zhì)的產(chǎn)生和在銀屑病的表皮和真皮中的細(xì)胞活化。
[0008]銀屑病是一種常見(jiàn)的、慢性炎癥的皮膚疾病。銀屑病組織的特征在于表皮和真皮的慢性炎癥，所述疾病進(jìn)一步的特點(diǎn)是表皮角質(zhì)細(xì)胞的增生、纖維細(xì)胞活化、花生酸代謝的改變和白細(xì)胞的浸潤(rùn)。
[0009]腎小球腎炎，又稱(chēng)腎炎，簡(jiǎn)稱(chēng)GN，是一種腎臟疾病，其特征在于腎小球炎癥、或在腎臟中的小血管炎癥。它可能呈現(xiàn)單獨(dú)的血尿和/或蛋白尿或作為腎病綜合癥、急性腎功能衰竭、或慢性腎衰竭。腎小球腎炎分為幾個(gè)不同的病理類(lèi)型，其大致歸納為非增生或增生型。
[0010]腎小球是唯一與三種特定類(lèi)型細(xì)胞:內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和臟層上皮細(xì)胞相連的的血管網(wǎng)。系膜細(xì)胞(MC)在腎小球毛細(xì)血管中提供多項(xiàng)功能，所述功能包括毛細(xì)血管叢的結(jié)構(gòu)性支持、調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)和可去除大分子和免疫復(fù)合物的吞噬功能。MC的增生是腎小球疾病的突出特點(diǎn)，所述腎小球疾病包括IgA腎病、膜增生性腎炎、狼瘡性腎炎、和糖尿病腎病。
[0011]通過(guò)，例如，低蛋白飲食治療減少腎小球疾病模型中MC增生，該低蛋白飲食治療已經(jīng)被證實(shí)會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張和腎小球硬化變化。因此，MC增生抑制劑可提供治療增生性腎小球疾病的治療機(jī)會(huì)。
[0012]系膜增生性腎小球腎炎是腎小球腎炎的一種形式，其包含腎臟腎小球的炎癥。系膜細(xì)胞是腎小球毛細(xì)血管的一部分，其在尺寸上增加給予腎小球的波動(dòng)凹凸不平的外表。該疾病通常會(huì)導(dǎo)致腎病綜合征，所述腎病綜合征表現(xiàn)出尿中蛋白的減少。它可能表現(xiàn)為急性、慢性或急進(jìn)性腎小球腎炎，并可能會(huì)發(fā)展為慢性腎衰竭。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明的發(fā)明人尋求新的，尤其是治療慢性炎癥狀況，如GN和銀屑病的治療方法。
[0014]本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些2-羰基噻唑或2-羰基-惡唑是理想的CPLA2抑制劑并且提供治療慢性炎癥性疾病的新治療路線。
[0015]2-羰基噻唑型結(jié)構(gòu)并不是新的。在《生物有機(jī)與藥物化學(xué)》(Bioorganic andMedicinal Chemistry) 16 (2008) 1562-1595中有此領(lǐng)域的化學(xué)綜述。在2位(即2-羰基基團(tuán)形成氨基酸的部分骨架的位置)上帶有多肽或氨基酸的2-羰基(苯)噻唑在本領(lǐng)域中被稱(chēng)為凝血酶抑制劑。
[0016]也有某些水解酶和轉(zhuǎn)移酶抑制劑，特別是具有2-羰基-油烯基側(cè)鏈的報(bào)道?！端幬锘瘜W(xué)》(J Med Chem)第51卷第23期7329-7343中報(bào)道了作為脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的類(lèi)似化合物。它們作為CPLA2抑制劑的潛力沒(méi)有討論。
[0017]從這些文件了解了更廣泛的各種2-羰基-惡唑化合物。大多數(shù)這些化合物是沒(méi)有取代的惡唑環(huán)或它們?cè)谂c氧原子相鄰的位置帶有取代基。它們作為CPLA2抑制劑的潛力沒(méi)有討論。
[0018]因此，從未有人宣稱(chēng)這方面的化合物已被認(rèn)定為磷脂酶的潛在抑制劑，從而也與慢性炎癥狀況無(wú)關(guān)。
[0019]因此，從一個(gè)方面看，本發(fā)明提供了分子式為(I)的化合物
[0020]
【權(quán)利要求】
1.分子式為(I’)的化合物
2.分子式為(I’)的化合物
3.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中X為S。
4.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中R1是氫。
5.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中R2為C00H、COOCh烷基和^烷基C00H。
6.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中R1和R2能連接在一起形成環(huán)狀體系如可選擇地被I或2個(gè)R5基團(tuán)取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)。
7.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中R3，或R3是氫或鹵素，尤其是氟。
8.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中V1M1R4提供至少10個(gè)來(lái)自于C(R3，)2基團(tuán)的骨架原子。
9.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中,M1是未取代或是C6_1(l芳基基團(tuán)，尤其是苯基基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求2中所述的化合物，其中，R4是H原子、C1,烷基基團(tuán)或C1,烷氧基基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求2中所述的化合物為
12.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求2-11中任一所述的分子式為(I’)的化合物。
13.如權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其中，所述慢性炎癥狀況是腎小球性腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或銀屑病。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK103772312SQ201310675185
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2010年10月1日 優(yōu)先權(quán)日:2009年10月2日
【發(fā)明者】喬治·考考陶斯, 白利特·約翰森, 維多利亞·瑪格麗奧蒂, 邁克爾·特薩科斯 申請(qǐng)人:埃維克辛公司