一種治療糖尿病足的水溶性基質中藥軟膏制劑及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療糖尿病足的水溶性基質中藥軟膏制劑，具體涉及由紫草、朱砂、龍血竭、黃芪、阿膠、冰片6味中藥及特定的基質輔料組成的水溶性基質軟膏。此外，本發(fā)明還公開了該制劑的制備工藝方法和用途。本發(fā)明的外用中藥復方軟膏劑可以控制糖尿病足壞疽發(fā)展、促進瘡面肉芽生長、使壞疽愈合。本軟膏易于洗除，尤其針對糜爛創(chuàng)面具有優(yōu)勢，對于糖尿病足的滲出液及分泌物能夠起到吸收作用。本軟膏具有良好的附著性與涂布性，各藥物分散均勻、質量穩(wěn)定、性狀良好，稠度適宜，適合臨床應用，可以用于治療糖尿病足以改善臨床用藥情況，擴大紫朱軟膏的臨床應用范圍，提高治療效果。
【專利說明】一種治療糖尿病足的水溶性基質中藥軟膏制劑及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬中藥領域，涉及治療糖尿病足的藥物。具體涉及一種能控制糖尿病足壞疽發(fā)展、促進瘡面肉芽生長、使壞疽愈合的外用中藥水溶性基質軟膏制劑及其制備方法和用途。
【背景技術】 [0002]糖尿病足(Diabetic Foot，DF)又稱為糖尿病性肢端壞疽，是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者致殘的主要原因。WHO對糖尿病足定義為:糖尿病患者由于合并神經病變及各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍形成和(或)深部組織的破壞。糖尿病足治療難度大，周期長，截肢率、致死率、復發(fā)率高，給患者造成身心傷害的同時也給社會造成沉重的經濟負擔。隨著代謝性疾病糖尿病發(fā)生率的增高，糖尿病足的發(fā)生率也在不斷的增加。因此，積極治療糖尿病足潰瘍顯得尤為重要，而近年來中醫(yī)藥對糖尿病足等糖尿病周圍神經病變的治療和研究也有了一定的進展和成績。
[0003]中醫(yī)中藥在防治糖尿病足潰瘍方面具有獨特的療效優(yōu)勢，尤其在外用藥上其優(yōu)勢更加明顯。中醫(yī)外治法具有操作簡單、取材容易、費用低廉等優(yōu)點，并有許多豐富的劑型可供選擇，可據瘡面的情況靈活選用。如何從扎實的臨床研究積累提煉出糖尿病足核心的中醫(yī)發(fā)病機制，并從長期臨床有效的治療經驗中發(fā)掘研制理想的中藥外治制劑是填補目前糖尿病足中藥外治的空白，提高糖尿病足外治整體水平的關鍵。中藥復方外用制劑是通過多途徑、多層次作用實現的，呈現出綜合效應，與糖尿病足發(fā)生發(fā)展的復雜機理相對應，這正是中醫(yī)藥整體觀念的優(yōu)勢所在。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術問題之一是提供一種療效確切、使用方便、無明顯毒副作用的治療糖尿病足的新型中藥外用復方制劑(水溶性基質軟膏劑)。具體涉及到能控制糖尿病足壞疽發(fā)展、促進瘡面肉芽生長、使壞疽愈合的有效外用配方。
[0005]本發(fā)明要解決的技術問題之二是提供該制劑的制備方法。
[0006]本發(fā)明要解決的技術問題之三是提供該制劑的用途。
[0007]本發(fā)明按照SFDA頒布的《中藥注冊管理辦法》中藥、天然藥物分類6的要求。通過對前期有效的組方藥材研究、適宜輔料研究、制劑工藝研究、軟膏性狀研究等，研制一種具有清熱解毒、祛腐生肌、補氣益血的功效、無明顯毒副作用的治療糖尿病足的中藥外用水溶性基質軟膏制劑。
[0008]紫朱軟膏是上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院借鑒奚九一教授治療糖尿病足的經驗方“撈底膏”，進一步優(yōu)化組方，形成的由朱砂、紫草、黃芪、龍血竭、阿膠、冰片等6味中藥組成的中藥復方。全方以朱砂、紫草為君。其中朱砂具解毒祛腐之功；紫草有涼血活血之效，兩君相得益彰，共湊清熱解毒、祛腐化瘀之效；黃芪味甘性微溫，為補氣生肌之要藥，托毒退腫之上品。阿膠、龍血竭同為甘平之品，均有補血生肌之功，其中阿膠補血滋陰俱佳，龍血竭為治療潰瘍不斂之要藥，三者共為臣藥；佐以冰片，味辛，通透肌腠以助藥效。全方六藥，共湊清熱解毒、祛腐生肌、補氣益血之功。臨床常用以羊毛脂、凡士林等為主要基質的油脂性基質軟膏。但是，油脂性基質軟膏不易于清洗，且與分泌物不易混合。而水溶性基質軟膏易于洗除，尤其針對糜爛創(chuàng)面具有優(yōu)勢，對于糖尿病足的滲出液及分泌物能夠起到吸收作用。因此，對水溶性基質的紫朱軟膏進行研究，可以改善臨床用藥情況，擴大紫朱軟膏的臨床應用范圍，提聞治療效果。
[0009]在本發(fā)明的一方面，提供一種治療糖尿病足的水溶性基質中藥軟膏制劑，它是由有效成分與基質輔料制成，所述有效成分由以下重量份的原料藥組成:朱砂7份、紫草3份、黃芪3份、龍血竭6份、阿膠5份、冰片1份；所述基質輔料包括如下重量份的組分:泊洛沙姆40734份、泊洛沙姆18824份、水70份、丙三醇26份、聚乙二醇4009份、聚乙二醇15009份、聚乙二醇40003份、對羥基苯甲酸乙酯0.06份。
[0010]在本方中朱砂采用200目水飛朱砂工業(yè)化成品；阿膠以電動粉碎機粉碎為60目粉末；紫草、冰片為有效成分熱不穩(wěn)定藥材，采用氣流粉碎方式處理；黃芪纖維性較強，先以8倍量75%乙醇提取兩次，再將醇提后的藥渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏；龍血竭制備成固體分散體以改善其在輔料中的分散性。
[0011]在本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明所述的軟膏制劑的制備工藝方法，需將上述處理好的藥材與水溶性基質按照優(yōu)化的工藝流程混勻，制成軟膏制劑。具體通過下述步驟制備:
[0012]步驟1，龍血竭 固體分散體的制備:龍血竭用適量90~95%乙醇至完全溶解，加入80~85°C熔融的泊洛沙姆188中，攪拌均勻，揮去95%乙醇，得到龍血竭的固體分散物；
[0013]步驟2，黃芪提取物用適量純水混勻，阿膠加純水55~60°C下烊化，形成阿膠水溶液；并將上述兩種水溶液混合均勻后加入到熔融的泊洛沙姆407中，持續(xù)攪拌均勻；另在不超過40°C溫度下將冰片溶解在丙三醇中加入到上述混合物中，攪拌均勻后，再加入聚乙二醇400、聚乙二醇1500及聚乙二醇4000，混合均勻后將其加入到龍血竭的固體分散物中，持續(xù)攪拌均勻冷卻至室溫；
[0014]步驟3，將朱砂細粉、紫草細粉加入，并加入對羥基苯甲酸乙酯，持續(xù)攪拌使其分散均勻即得。
[0015]所述朱砂采用200目水飛朱砂工業(yè)化成品；所述阿膠以電動粉碎機粉碎為60目粉末；所述紫草、冰片采用氣流粉碎方式處理；所述黃芪提取物分步采用醇提取和水提取浸膏，具體采用如下方法制得:先以8倍量75%乙醇提取兩次黃芪，再將醇提后的藥渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏。
[0016]在本發(fā)明的另一方面，提供所述的軟膏制劑在制備治療糖尿病足的藥物中的應用。
[0017]本發(fā)明中藥外用軟膏制劑的使用，每日I次，每次I片藥膏貼布或于患處均勻涂抹薄薄一層(平均每cm2藥膏貼布含軟膏0.15克)，以半個月為一個療程，可連續(xù)使用2個療程，具體使用量和周期需專業(yè)臨床醫(yī)師根據劑型、患者的體質、創(chuàng)面的情況作調整。
[0018]本發(fā)明所述的外用中藥軟膏制劑，主要以糖尿病足為研究對象，將傳統(tǒng)中藥制劑的優(yōu)勢和特色與現代科學技術結合，應用新工藝、新技術、新輔料，填補目前無治療糖尿病足專病藥物的空白。在明確其中醫(yī)病機基礎上，開發(fā)出治療糖尿病足的安全、有效、穩(wěn)定、可控的純中藥制劑。本發(fā)明的外用中藥復方軟膏劑可以控制糖尿病足壞疽發(fā)展、促進瘡面肉芽生長、使壞疽愈合。本軟膏易于洗除，尤其針對糜爛創(chuàng)面具有優(yōu)勢，對于糖尿病足的滲出液及分泌物能夠起到吸收作用。具有良好的附著性與涂布性，各藥物分散均勻、質量穩(wěn)定、性狀良好，稠度適宜，適合臨床應用，可以用于治療糖尿病足以改善臨床用藥情況，擴大紫朱軟膏的臨床應用范圍，提高治療效果。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1是本發(fā)明軟膏制劑的制備工藝流程圖。
[0020]圖2是本發(fā)明試驗例I中濕性糖尿病足大鼠模型各組用藥后肝腎HE結果示意圖，其中，A:正常潰瘍組，B:糖尿病組，F:糖尿病感染潰瘍對照組，GZO:基質對照組組，GZl:中藥小劑量組，GZ2:中藥中劑量組，GZ3:中藥高劑量組，E:西藥對照組。
[0021]圖3是本發(fā)明試驗例I中中藥組不同時間段血液Hg含量變化示意圖。
[0022]圖4是本發(fā)明試驗例I中Elisa結果示意圖。
[0023]圖5A和圖5B是本發(fā)明試驗例I中Western blot結果示意圖。
[0024]圖6A-圖6F和圖7是本發(fā)明試驗例I中Real-time PCR結果示意圖；其中，圖6A是E-Ca擴增曲線；圖6B是E-Ca溶解曲線；圖6C是GAPDH擴增曲線；圖6D是GAPDH溶解曲線；圖6E是VEGF擴增曲線；圖6F是VEGF溶解曲線。
[0025]圖8和圖9是本發(fā)明試驗例I中免疫組化(IHC)結果示意圖。
【具體實施方式】
·[0026]以下通過制備實施例對本發(fā)明作進一步的闡述:
[0027]實施例1
[0028]本發(fā)明所涉及的水溶性基質紫朱軟膏制劑組方、制備方法以及處方優(yōu)化篩選方法如下所述:
[0029]I水溶性基質紫朱軟膏組方藥材及基質輔料
[0030]藥材(以40g軟膏量計):朱砂1.4g、紫草0.6g、龍血竭1.2g、黃苗0.6g、阿膠lg、冰片0.2g。
[0031]基質輔料(以40g軟膏量計):泊洛沙姆4076.8g、泊洛沙姆1884.8g、水Hg、丙三醇(甘油)5.2g、聚乙二醇(PEG)4001.8g、聚乙二醇(PEG) 15001.8g、聚乙二醇(PEG)40000.6g、對羥基苯甲酸乙酯0.012g。
[0032]其中，朱砂采用200目水飛朱砂工業(yè)化成品；阿膠以電動粉碎機粉碎為60目粉末；紫草、冰片為有效成分熱不穩(wěn)定藥材，采用氣流粉碎方式處理；黃芪纖維性較強，分步采用醇提取和水提取浸膏，先以8倍量75%乙醇提取兩次，再將醇提后的藥渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏；龍血竭制備成固體分散體以改善其在輔料中的分散性。
[0033]泊洛沙姆無毒、無刺激性，安全性高，并且易于涂布，作為軟膏的賦形劑；丙三醇為吸濕劑；聚乙二醇為水溶性軟膏常用基質，輔助成型；對羥基苯甲酸乙酯為防腐劑。
[0034]2水溶性基質紫朱軟膏的制備工藝與方法
[0035]2.1龍血竭固體分散體的制備:龍血竭用適量95%乙醇至完全溶解，加入80°C熔融的泊洛沙姆188中，攪拌均勻，揮去95%乙醇，得到龍血竭的固體分散物。
[0036]2.2黃芪提取物用適量純水混勻，阿膠加純水60°C下烊化，形成阿膠水溶液。并將兩種水溶液混合均勻后加入到熔融的泊洛沙姆407中，持續(xù)攪拌均勻。另在40°C下將冰片溶解在甘油中加入到上述混合物中，攪拌均勻后，再加入PEG400、PEG1500及PEG4000，混合均勻后將其加入到龍血竭的固體分散物中，持續(xù)攪拌均勻冷卻至室溫；最后將朱砂細粉、紫草細粉加入，并加入對羥基苯甲酸乙酯，持續(xù)攪拌使其分散均勻即得。具體制備工藝流程圖如圖1所示。
[0037]3優(yōu)選組分的確定
[0038]在軟膏基質配比篩選的過程中，常采用正交設計法篩選。根據預試驗的結果，發(fā)現影響紫朱軟膏成膏性狀的主要因素為純水用量(A)、泊洛沙姆407用量(B)、聚乙二醇400用量(C)、聚乙二醇4000用量(D)，對此4個因素進行正交實驗的考察，每個因素設3個水平，因素水平表見表1。
[0039]表1因素水平表
[0040]
【權利要求】
1.一種治療糖尿病足的水溶性基質中藥軟膏制劑，它是由有效成分與基質輔料制成，其特征在于，所述有效成分由以下重量份的原料藥組成:朱砂7份、紫草3份、黃芪3份、龍血竭6份、阿膠5份、冰片1份；所述基質輔料包括如下重量份的組分:泊洛沙姆40734份、泊洛沙姆18824份、水70份、丙三醇26份、聚乙二醇4009份、聚乙二醇15009份、聚乙二醇40003份、對羥基苯甲酸乙酯0.06份。
2.按權利要求1所述的水溶性基質中藥軟膏制劑的制備工藝方法，其特征在于，包括下述步驟: 步驟1，龍血竭固體分散體的制備:龍血竭用適量90~95%乙醇至完全溶解，加入80~85°C熔融的泊洛沙姆188中，攪拌均勻，揮去95%乙醇，得到龍血竭的固體分散物； 步驟2，黃芪提取物用適量純水混勻，阿膠加純水55~60°C下烊化，形成阿膠水溶液；并將上述兩種水溶液混合均勻后加入到熔融的泊洛沙姆407中，持續(xù)攪拌均勻；另在不超過40°C溫度下將冰片溶解在丙三醇中加入到上述混合物中，攪拌均勻后，再加入聚乙二醇400、聚乙二醇1500及聚乙二醇4000，混合均勻后將其加入到龍血竭的固體分散物中，持續(xù)攪拌均勻冷卻至室溫； 步驟3，將朱砂細粉、紫草細粉加入，并加入對羥基苯甲酸乙酯，持續(xù)攪拌使其分散均勻即得。
3.按權利要求2所述的方法，其特征在于，所述朱砂采用200目水飛朱砂工業(yè)化成品；所述阿膠以電動粉碎機粉碎為60目粉末；所述紫草、冰片采用氣流粉碎方式處理；所述黃芪提取物分步采用醇提取和水提取浸膏，具體采用如下方法制得:先以8倍量75%乙醇提取兩次黃芪，再將醇提后的藥渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏。
4.按權利要求1所述的制劑在制備治療糖尿病足的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/10GK103656091SQ201310680821
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月12日 優(yōu)先權日:2013年12月12日
【發(fā)明者】柳國斌, 于鑫, 李西林, 韓強 申請人:上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院