一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種提高了穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物及其制備方法。該組合物含果糖、葡萄糖、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉和葡萄糖酸。其制備方法包括藥液配制、活性炭吸附、循環(huán)脫炭、葡萄糖酸調(diào)pH值、灌封、燈檢、包裝等步驟。本發(fā)明利用葡萄糖酸-磷酸鹽的強(qiáng)緩沖能力和葡萄糖酸與Fe3+等金屬離子的螯合作用，使本發(fā)明制備的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物在高溫滅菌中能保持穩(wěn)定的pH范圍，該pH范圍內(nèi)葡萄糖、果糖不易脫水生成5-羥甲基糠醛；同時(shí)，由環(huán)境中帶來(lái)的Fe3+等金屬離子由于被螯合，其在產(chǎn)生5-羥甲基糠醛的副反應(yīng)中的催化作用被大大降低，從而有效地控制了注射液中5-羥甲基糠醛有關(guān)物質(zhì)的含量，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和用藥的安全性。
【專利說(shuō)明】一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]轉(zhuǎn)化糖(invert sugar)是稀酸或酶對(duì)鹿糖(由a-D-葡萄糖和β _D_果糖通過(guò)α -1, 2糖苷鍵連接的二糖)進(jìn)行水解作用后，所得含等量葡萄糖和果糖的混合物。蔗糖具右旋光性，而其混合物則具左旋光性，由右旋變?yōu)樽笮乃膺^(guò)程稱為轉(zhuǎn)化，故稱為“轉(zhuǎn)化糖”。
[0003]如今，臨床所用的轉(zhuǎn)化糖注射液就是直接由葡萄糖與果糖等量混合調(diào)配而成。因此，從其特點(diǎn)上來(lái)說(shuō)應(yīng)該兼具了果糖和葡萄糖的特點(diǎn)。首先可提高糖的利用效率。果糖由于可繞過(guò)限速酶一磷酸果糖激酶直接進(jìn)行糖酵解而達(dá)到快速供能，葡萄糖則可維持后續(xù)的能量。其次可同時(shí)滿足不同組 織的需要。葡萄糖可透過(guò)血腦屏障給高度依賴葡萄糖的腦組織供能，且腦組織對(duì)葡萄糖的利用不需要胰島素的信號(hào)刺激，但外周組織利用葡萄糖時(shí)則必須通過(guò)胰島素的調(diào)控，在某些病理因素下，機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時(shí)，胰島素不能發(fā)揮正常生物效應(yīng)則使外周組織無(wú)法利用葡萄糖或葡萄糖利用障礙。而果糖不能透過(guò)血腦屏障，但果糖的代謝卻不受胰島素的限制，因此可被外周組織攝取和利用，并可避免脂肪和蛋白質(zhì)的消耗。這對(duì)于外傷、手術(shù)等病人傷口的愈合也有著重要的意義。再次可有效降低血糖的波動(dòng)。由于果糖的分解速度較快。且代謝不依賴胰島素調(diào)控，可在無(wú)胰島素的情況下轉(zhuǎn)換為糖原，有效降低血糖波動(dòng)。
[0004]因此，轉(zhuǎn)化糖注射液是外科應(yīng)激包括麻醉、手術(shù)、燒創(chuàng)傷、感染、腫瘤術(shù)后等導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激時(shí)一種理想的糖類能量輸液，其中的葡萄糖供應(yīng)腦組織能量，果糖供應(yīng)外周組織能量。這樣轉(zhuǎn)化糖就做到了腦和外周的整體供能，明顯優(yōu)越于單純葡萄糖輸液或單純果糖輸液，有利于機(jī)體快速修復(fù)和免疫功能的維持，且使用安全。轉(zhuǎn)化糖注射液還可用作藥物稀釋劑，與大部分藥物配伍使用，因而臨床應(yīng)用相當(dāng)廣泛。
[0005]轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液在轉(zhuǎn)化糖注射液基礎(chǔ)上新增加了氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、磷酸二氫鈉與乳酸鈉等電解質(zhì)成分，除為患者提供水分和能量外，還同時(shí)為機(jī)體補(bǔ)充電解質(zhì)，同時(shí)還具有利尿作用和代謝性堿化作用。臨床上轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液適用于需要非口服途徑補(bǔ)充水分或能源及電解質(zhì)的患者的補(bǔ)液治療，目前國(guó)內(nèi)外已廣泛使用。
[0006]研究表明，葡萄糖和果糖中特別是果糖在一定條件下較不穩(wěn)定，易形成烯醇式結(jié)構(gòu)，受高溫和酸催化脫水生成5-羥甲基糠醛(有毒，對(duì)眼、粘膜或皮膚有刺激性，體內(nèi)至一定量會(huì)引起中毒，造成動(dòng)物橫紋肌麻痹和內(nèi)臟損害)，再分解生成乙酰丙酸和甲酸等(生成的酸也會(huì)進(jìn)一步催化加速反應(yīng)進(jìn)程)；工藝過(guò)程中由于不可避免與容器、設(shè)備的接觸而由環(huán)境帶入的Fe3+等金屬離子也會(huì)催化5-羥甲基糠醛的生成。
[0007]由5-羥甲基糠醛的形成過(guò)程可知，體系的pH度和微量的Fe3+等金屬離子是兩個(gè)重要的影響因素，現(xiàn)有技術(shù)中的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液在制備過(guò)程中通常都只通過(guò)加入鹽酸來(lái)調(diào)節(jié)體系的PH至一定范圍，實(shí)驗(yàn)表明這種情況下滅菌后注射液的pH值發(fā)生了較大幅度的改變，由于體系的PH緩沖能力弱，因而滅菌時(shí)的高溫高壓導(dǎo)致體系pH度變化而更易催生5-羥甲基糠醛(滅菌后注射液的pH度不再是維持葡萄糖、果糖穩(wěn)定的最合適的pH度，也會(huì)加大產(chǎn)品貯存過(guò)程中葡萄糖、果糖向5-羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化的趨勢(shì))，同時(shí)體系中微量Fe3+等金屬離子的催化作用也加劇了 5-羥甲基糠醛的形成。這是現(xiàn)有技術(shù)中一些轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液產(chǎn)品呈現(xiàn)微黃色的重要原因。因此，如何使轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液在制備過(guò)程中其PH度不受滅菌步驟和Fe3+等金屬離子催化作用的影響，是目前本領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題，發(fā)明人進(jìn)行了反復(fù)試驗(yàn)和系統(tǒng)的研究，驚喜地發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物中引入葡萄糖酸可以很好地解決上述pH度不穩(wěn)定、Fe3+等金屬離子催化作用的影響這兩方面的問(wèn)題。因?yàn)?，一方面葡萄糖酸可以同組合物中磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉組分形成具備強(qiáng)緩沖能力的PH緩沖對(duì)，另一方面，葡萄糖酸由于與金屬離子具有強(qiáng)的螯合能力從而可將體系中Fe3+等金屬離子螯合，掩蔽了它們的催化作用。因此本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是:針對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物及其制備方法，由此所制備的該藥物組合物的PH度不受滅菌步驟和Fe3+等金屬離子催化作用的影響，能更好地維持葡萄糖和果糖在注射液制備過(guò)程中和產(chǎn)品貯存過(guò)程中保持較強(qiáng)的穩(wěn)定性。
[0009]本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:
[0010]本發(fā)明提供一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物，它包含果糖、葡萄糖、氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉和葡萄糖酸。
[0011]上述注射液藥物組合物每1000mL中含有:
[0012]
果糖23 ~ 28 g
葡萄糖(無(wú)水物)23~28 g
氯化鎂(無(wú)水物)0.27~0.30 g
氯化鉀1.8~1.9 g
氯化鈉1.4~1.5 g
乳酸鈉2.7~2.9 g
磷酸二氫鈉(無(wú)水物)0.7~0.8 g
亞硫酸氫鈉0.5~0.6 g
葡萄糖酸適量(調(diào)pH至3.8~5.8)
[0013]進(jìn)一步地，上述注射液藥物組合物每1000mL中含有:
[0014]果糖25 g
葡萄糖(無(wú)水物)25 g
氯化鎂(無(wú)水物)0,2856 g
氯化鉀1.8638 g
氯化鈉1.4610 g
乳酸鈉2.8016 g
磷酸二氫鈉(無(wú)水物)0.7500 g
亞硫酸氫鈉0,5204 g
葡萄糖酸適量(調(diào)pH至4.0 ~ 4.6)
[0015]本發(fā)明還提供上述轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物的制備方法，具體包括以下步驟:
[0016](I)在濃配罐中加入適量注射用水，投入處方量的葡萄糖、果糖、氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉，攪拌至完全溶解；
[0017](2)`在濃配罐中加入0.05~0.10% (w/v)已濕潤(rùn)煮沸的針用活性炭,攪拌15分鐘后，開(kāi)啟濃配自身循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)脫炭15~20分鐘，將藥液泵入稀配罐中，輸送結(jié)束后在濃配罐中加入注射用水,循環(huán)清洗三次,清洗水均泵入稀配罐；
[0018](3)在稀配罐中加注射用水至規(guī)定配制體積的80%，攪拌15~20分鐘，初測(cè)藥液pH值,用20%葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH至4.0~5.8后補(bǔ)加注射用水至規(guī)定配制體積,攪拌回濾15~20分鐘；
[0019](4)軟袋灌封后于121°C滅菌20分鐘，或者玻璃瓶灌封后于115 °C滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
[0020]進(jìn)一步地,上述制備方法中，步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.0~4.6。
[0021 ] 在一具體實(shí)施方案中，上述步驟(3 )中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.2。
[0022]在一具體實(shí)施方案中，上述步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.4。
[0023]在一具體實(shí)施方案中，上述步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.0。
[0024]本發(fā)明的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物中葡萄糖和果糖含量可照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定:
[0025]色譜條件:色譜柱=SUNTEK氨基鍵合硅膠柱(250_X 4.6mm, 5 μ m)，柱溫30°C，流動(dòng)相:乙腈-水(85:15),流速1.00mL/min,進(jìn)樣量20 μ L。
[0026]對(duì)照品處理:果糖:70°C減壓干燥4h ;葡萄糖:80°C干燥5h。
[0027]樣品測(cè)定:精密稱取一定量供試品，加水溶解并定量稀釋成每ImL含果糖25mg，葡萄糖25mg的供試品溶液，精密量取供試品溶液20 μ L注入HPLC儀，記錄色譜圖。另精密稱取干燥至恒重的果糖與葡萄糖對(duì)照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每ImL中含有果糖25mg與葡萄糖25mg的溶液作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0028]有關(guān)物質(zhì)5-羥甲基糠醛的含量測(cè)定:
[0029]色譜條件:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇一0.1%枸櫞酸溶液(25:75)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為284nm。
[0030]對(duì)照品溶液的制備:取5-羥甲基糠醛對(duì)照品適量，精密稱定，加水溶解制成每ImL含10 μ g的溶液，作為對(duì)照品溶液。
[0031]樣品測(cè)定:取供試品溶液，另取5-羥甲基糠醛對(duì)照品適量，精密稱定，加水溶解制成每ImL中含10 μ g的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液20 μ L注人液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%~20%，再精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0032]本發(fā)明提供的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物及其制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0033](I)解決了目前轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液在制備過(guò)程中高溫滅菌時(shí)pH度不穩(wěn)定加上微量Fe3+等金屬離子的催化導(dǎo)致葡萄糖、果糖易脫水生成5-羥甲基糠醛、注射液出現(xiàn)微黃色等影響產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的問(wèn)題，增強(qiáng)了葡萄糖和果糖在制備過(guò)程和產(chǎn)品貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性，提聞了廣品質(zhì)量。
[0034](2)本發(fā)明提供的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物制備方法簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【具體實(shí)施方式】
[0035]下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0036]實(shí)施例1轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物的制備
[0037]處方:
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物，其特征在于:它包含果糖、葡萄糖、氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉和葡萄糖酸。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于每1000mL注射液中含有: 果糖23~28 g 葡萄糖(無(wú)水物) 23~28 g 氯化鎂(無(wú)水物) 0.27~0.30 g 氯化鉀1.8~1.9 g 氯化鈉1.4~1.5 g 乳酸鈉2.7~2.9 g 磷酸二氫鈉(無(wú)水物)0.7~0.8 g 亞硫酸氫鈉0.5~0.6 g 葡萄糖酸適量(調(diào)pH至3.8~5.8)。
3.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于每1000mL注射液中含有: 果糖25 g 葡萄糖(無(wú)水物) 25 g` 氯化鎂(無(wú)水物) 0.2856 g 氯化鉀1.8638 g 氯化鈉1.4610 g 乳酸鈉2.8016 g 磷酸二氫鈉(無(wú)水物)0.7500 g 亞硫酸氫鈉0.5204 g 葡萄糖酸適量(調(diào)pH至4.0~4.6)。
4.權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)在濃配罐中加入適量注射用水，投入處方量的葡萄糖、果糖、氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉，攪拌至完全溶解； (2)在濃配罐中加入0.05、.10% (w/v)已濕潤(rùn)煮沸的針用活性炭，攪拌15分鐘后，開(kāi)啟濃配自身循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)脫炭15~20分鐘，將藥液泵入稀配罐中，輸送結(jié)束后在濃配罐中加入注射用水,循環(huán)清洗三次,清洗水均泵入稀配罐； (3)在稀配罐中加注射用水至規(guī)定配制體積的80%，攪拌15~20分鐘，初測(cè)藥液pH值，用20%葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH至4.0~5.8后補(bǔ)加注射用水至規(guī)定配制體積，攪拌回濾15~20分鐘； (4)軟袋灌封后于121°C滅菌20分鐘，或者玻璃瓶灌封后于115°C滅菌30分鐘，燈檢，包裝，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.0~4.6。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.2。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.4。
8.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中用葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH值為4.0。
【文檔編號(hào)】A61K33/14GK103690560SQ201310696199
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月17日
【發(fā)明者】郝聰梅 申請(qǐng)人:遼寧海思科制藥有限公司