馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法。本發(fā)明采用油包油技術(shù)，以馬來酸噻嗎洛爾、改性蒙脫石、丙烯酸樹脂、吐溫、增塑劑制備內(nèi)相，以植物油、司盤制備外相，將獲得的油包油乳液經(jīng)超聲處理后，再通過電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，獲得馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球，其粒徑可控制在10μm范圍內(nèi)，符合眼用制劑的要求。其藥物包封率高達80～99%，體外釋放時間可延長至10～12h。該方法制備的馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球作為降眼壓藥物，可減小眼內(nèi)不適感，減少用藥次數(shù)，實現(xiàn)一次給藥達到長時間降眼壓的目的。
【專利說明】馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種水溶性降眼壓藥物緩釋微球的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)為選擇性β受體阻斷劑,可減少房水生成，有明顯降低眼內(nèi)壓的作用，并對瞳孔大小、對光反應(yīng)及視力均無影響。臨床上廣泛應(yīng)用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療原發(fā)性開角型青光眼及無晶狀體青光眼。眼用藥物的療效依賴于藥物在角膜的有效濃度和滯留時間，傳統(tǒng)滴眼液在角膜前的滯留時間是30s，僅有5%藥物被角膜吸收，需要頻繁給藥，滴眼液劑量難以控制，且大部分通過結(jié)膜或淚小管、淚囊、鼻淚管、鼻腔進入血液循環(huán)，可導(dǎo)致副作用。但目前這種傳統(tǒng)的給藥方式占整個市場的90%。如何提高藥物的眼部吸收，改善其治療效果，減少其不良反應(yīng)，是目前眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點問題。
[0003]載藥微球(microspheres)是一種應(yīng)用較為廣泛的新型給藥體系,其以適宜的高分子材料為載體，制成包裹或吸附藥物的球形或類球形微粒，粒徑一般在I~250 μ m。微球制劑可延長藥物在角膜前的滯留時間并緩慢釋放藥物，提高藥物的生物利用度，減少用藥次數(shù)，改善治療指數(shù)，降低藥物在眼部或全身的毒副作用。因此，緩釋微球給藥系統(tǒng)的研究與應(yīng)用將成為今后眼用制劑發(fā)展的新趨勢。微球制劑可靶向、緩釋藥物，可以混懸液體狀態(tài)用作滴眼劑或眼內(nèi)注射劑，減小眼內(nèi)不適感。
[0004]用于制備緩釋微球的載體材料有多種，按來源可分為(I)天然高分子材料，如纖維素、殼聚糖、蛋白質(zhì)；(2)合成高分子材料，按生物降解特性又可分為:非生物降解型高分子材料，如聚丙烯酸樹脂及 其衍生物、聚乙烯醇；生物降解型高分子材料，如聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。
[0005]制備微球的方法按乳劑類型可分為單乳(0/W型，W/0型，0/0型)_液中干燥法和復(fù)乳(W/0/W型和0/W/0型)-液中干燥法兩類:(I)單乳(0/W)-液中干燥法是疏水性藥物微球化常用的方法，該方法不足之處在于，制得的微球表面往往鑲嵌著藥物晶體，另外該方法不適于包載水溶性較大的藥物，因為在乳化和液中干燥過程中藥物很容易從油水界面分配至外水相中導(dǎo)致藥物包封率明顯下降。(2)復(fù)乳(W/0/W)-液中揮發(fā)法，該方法耗時較長，不易控制，產(chǎn)量低。由于引入了油水界面，特別是在初乳形成時系統(tǒng)很不穩(wěn)定。Yilmaz Capan等采用W/0/W-溶劑揮發(fā)法制備載有水溶性蛋白——人生長激素的聚丙交酯乙交酯微球，該方法制備的微球表面不夠圓整并有孔洞，平均粒徑達44.6±2.47 μ m，粒徑相對較大且分布不均勻。且，由于水溶性藥物易從內(nèi)水相擴散到外水相中導(dǎo)致其載藥量相對較低。(3)單乳(0/0)-液中揮發(fā)法，由于內(nèi)外相溶媒都為疏水性物質(zhì)，可使水溶性藥物包封率和載藥量大大提高。制得的微球外觀圓整，突釋小，而且大部分可以釋放出全部藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法。
[0007]本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法，包括以下步驟:
1)將馬來酸噻嗎洛爾、丙烯酸樹脂、吐溫、增塑劑、蒙脫石分散于有機溶劑，使丙烯酸樹脂的濃度為30~100g/L，吐溫的濃度為20~60g/L，增塑劑的濃度為5~20g/L，得內(nèi)相；
2)將司盤溶于植物油，使司盤的濃度為10~40g/L，得外相；
3)攪拌狀態(tài)下，將內(nèi)相滴入外相，形成油包油乳液；
4)乳液經(jīng)超聲處理5~30min后，電磁攪拌下蒸發(fā)內(nèi)相，洗滌，干燥，即得緩釋微球。
[0008]優(yōu)選的，內(nèi)相中，馬來酸噻嗎洛爾的濃度為5~20g/L。
[0009]優(yōu)選的，蒙脫石為改性蒙脫石，其改性方法如下:將蒙脫石置于3~15v/v%的強酸中，50~90°C活化2~9h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
[0010]優(yōu)選的，內(nèi)相中，蒙脫石的濃度為4~25g/L。
[0011]優(yōu)選的，丙烯酸樹脂為Eudragit RSPO與Eudragit RLP0，其質(zhì)量比為2~6:1。
[0012]優(yōu)選的，增塑 劑為聚乙二醇、丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯中的至少一種。
[0013]優(yōu)選的，有機溶劑為乙腈或二氯甲烷。
[0014]優(yōu)選的，步驟3)中，內(nèi)相與外相的質(zhì)量比為0.03~0.1:1。
[0015]優(yōu)選的，步驟3)中，攪拌速度為500~2000rpm。
[0016]優(yōu)選的，步驟4)中，一10~20°C下進行電磁攪拌。
[0017]本發(fā)明的有益效果是:
本發(fā)明采用油包油技術(shù)，以馬來酸噻嗎洛爾、改性蒙脫石、丙烯酸樹脂、吐溫、增塑劑制備內(nèi)相，以植物油、司盤制備外相，將獲得的油包油乳液經(jīng)超聲處理后，再通過電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，獲得馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球，其粒徑可控制在IOym范圍內(nèi)，符合眼用制劑的要求。其藥物包封率高達80~99%，體外釋放時間可延長至10~12h。該方法制備的馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球作為降眼壓藥物，可減小眼內(nèi)不適感，減少用藥次數(shù)，實現(xiàn)一次給藥達到長時間降眼壓的目的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1為緩釋微球的電鏡圖。
[0019]圖2為體外緩釋試驗結(jié)果。
【具體實施方式】
[0020]馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法，包括以下步驟:
5)將馬來酸噻嗎洛爾、丙烯酸樹脂、吐溫、增塑劑、蒙脫石分散于有機溶劑，使丙烯酸樹脂的濃度為30~100g/L，吐溫的濃度為20~60g/L，增塑劑的濃度為5~20g/L，得內(nèi)相；
6)將司盤溶于植物油，使司盤的濃度為10~40g/L，得外相；
7)攪拌狀態(tài)下，將內(nèi)相滴入外相，形成油包油乳液；
8)乳液經(jīng)超聲處理5~30min后，電磁攪拌下蒸發(fā)內(nèi)相，洗滌，干燥，即得緩釋微球。
[0021]乳化劑對油包油乳液的穩(wěn)定性至關(guān)重要，本發(fā)明乳化劑優(yōu)選為價廉易得的吐溫和司盤，通過調(diào)整吐溫和司盤的比例獲得合理的HLB值，使乳液稠度適中，形成穩(wěn)定油包油型乳液。
[0022]丙烯酸樹脂優(yōu)選為Eudragit RSPO與Eudragit RLP0，其質(zhì)量比為2~6:1。通過調(diào)節(jié)Eudragit RSPO與Eudragit RLPO的比例達到調(diào)節(jié)馬來酸噻嗎洛爾釋放速率的目的。
[0023]丙烯酸樹脂系列材料的膜材轉(zhuǎn)變溫度較高，脆性較大，在成球時因機械性能差而導(dǎo)致球破裂，因此須向膜材中加入一定比例的增塑劑，用以增加膜材成球時的柔韌性，以自由控制微球的粒徑大小。增塑劑的種類繁多，本發(fā)明優(yōu)選廣泛易得且安全性高的檸檬酸三乙酯(TEC)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇和甘油中的至少一種。更優(yōu)選的，增塑劑為TEC和甘油。
[0024]下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0025]實施例1
I)精密稱取馬來酸噻嗎洛爾30mg、鈉基蒙脫石20mg、TEC 50mg、甘油50mg、丙烯酸樹脂(RSPO: RLPO質(zhì)量比=2:l) 400mg、吐溫80 124mg，加入5ml乙腈中，攪拌分散混勻得到內(nèi)相。
[0026]2)將248mg司盤80溶于IOml植物油中，得外相。
[0027]3)600rpm攪拌速度下，將0.3g內(nèi)相逐滴加入5g外相中，分散均勻，得到油包油乳液。
[0028]4)先將該乳液置于超聲細胞粉碎儀中超聲處理lOmin，再在冰浴下電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，正己烷洗滌，常溫干燥即可。
[0029]實施例2
I)將500mg鈉基蒙脫石置于5v/v%的硫酸中，90°C下活化2h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
[0030]2)精密稱取馬來酸噻嗎洛爾30mg、改性蒙脫石20mg、TEC 50mg、甘油50mg、丙烯酸樹脂(RSPO: RLPO質(zhì)量比=2:1)共400mg、吐溫80 124mg，加入5ml乙腈中，攪拌分散混勻得到內(nèi)相。
[0031 ] 3)將248mg司盤80溶于IOml植物油中，得外相。
[0032]4)600rpm攪拌速度下，將0.3g內(nèi)相逐滴加入5g外相中，分散均勻，得到油包油乳液。
[0033]5)先將該乳液置于超聲細胞粉碎儀中超聲處理lOmin，再在冰浴下電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，正己烷洗滌，常溫干燥即可。
[0034]實施例3
I)將500mg鈉基蒙脫石置于8v/v%的硫酸中，80°C下活化4h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
[0035]2)精密稱取馬來酸噻嗎洛爾50mg、改性蒙脫石35mg、PEG40mg、丙二醇50mg、丙烯酸樹脂(RSPO: RLPO質(zhì)量比=4:1)共500mg、吐溫80 150mg，加入5ml乙腈中，攪拌分散混勻得到內(nèi)相。
[0036]3)將300mg司盤80溶于IOml植物油中，得外相。
[0037]4) 1200rpm攪拌速度下，將0.4g內(nèi)相逐滴加入5g外相中，分散均勻，得到油包油乳液。
[0038]5)先將該乳液置于超聲細胞粉碎儀中超聲處理8min，再在冰浴下電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，正己烷洗滌，常溫干燥即可。[0039]實施例4
I)將500mg鈉基蒙脫石置于10v/v%的硫酸中，65°C下活化7h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
[0040]2)精密稱取馬來酸噻嗎洛爾75mg、改性蒙脫石50mg、TEC 50mg、甘油25mg、丙烯酸樹脂(RSPO: RLPO質(zhì)量比=4:1)共325mg、吐溫80 200mg，加入5ml 二氯甲烷中，攪拌分散混勻得到內(nèi)相。
[0041 ] 3)將350mg司盤80溶于IOml植物油中，得外相。
[0042]4) 1000rpm攪拌速度下，將0.4g內(nèi)相逐滴加入5g外相中，分散均勻，得到油包油乳液。
[0043]5)先將該乳液置于超聲細胞粉碎儀中超聲處理15min，再在4°C下電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，正己烷洗滌，常溫干燥即可。
[0044]實施例5
I)將500mg鈉基蒙脫石置于15v/v%的鹽酸中，50°C下活化9h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
[0045]2)精密稱取馬來酸噻嗎洛爾lOOmg、改性蒙脫石75mg、TEC 20mg、PEG 20mg、丙烯酸樹脂(RSPO: RLPO質(zhì)量比=4:1)共250mg、吐溫80 lOOmg，加入5ml乙腈中，攪拌分散混勻得到內(nèi)相。
[0046]3)將400mg司盤80溶于IOml植物油中，得外相。
[0047]4) 2000rpm攪拌速度下，將0.5g內(nèi)相逐滴加入5g外相中，分散均勻，得到油包油乳液。
[0048]5)先將該乳液置于超聲細胞粉碎儀中超聲處理5min，再在_10°C下電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，正己烷洗滌，常溫干燥即可。
[0049]實施例6
I)將500mg鈉基蒙脫石置于3v/v%的磷酸中，85°C下活化5h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
[0050]2)精密稱取馬來酸噻嗎洛爾25mg、改性蒙脫石125mg、TEC 25mg、丙烯酸樹脂(RSPO: RLPO質(zhì)量比=6:1)共150mg、吐溫80 300mg，加入5ml 二氯甲烷中，攪拌分散混勻得到內(nèi)相。
[0051 ] 3)將IOOmg司盤80溶于IOml植物油中，得外相。
[0052]4) 500rpm攪拌速度下，將0.15g內(nèi)相逐滴加入5g外相中，分散均勻，得到油包油乳液。
[0053]5)先將該乳液置于超聲細胞粉碎儀中超聲處理30min，再在20°C下電磁攪拌蒸發(fā)內(nèi)相，正己烷洗滌，常溫干燥即可。
[0054]試驗例 電鏡觀察:
圖1為實施例2制備的馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的電鏡觀察圖，可見，本發(fā)明方法制備的緩釋微球表面光滑致密，無孔隙裂紋，粒徑分布在3~10 μ m之間，符合眼用制劑的要求，可減小眼內(nèi)不適感。
[0055]微球載藥量和包封率的測定:測定方法:(1)以吸光度A對所對應(yīng)的馬來酸噻嗎洛爾對照品濃度C(mg/L)進行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線。
[0056](2)精密稱取緩釋微球0.03g,置30ml無水乙醇中，再精密吸取0.3ml于IOml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，放置15min，微孔濾膜過濾，在273nm處測定吸光度A，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計算質(zhì)量濃度C，再分別按公式(I)、(2)計算馬來酸噻嗎洛爾在微球中的載藥量及包封率。
【權(quán)利要求】
1.馬來酸噻嗎洛爾緩釋微球的制備方法，包括以下步驟: 1)將馬來酸噻嗎洛爾、丙烯酸樹脂、吐溫、增塑劑、蒙脫石分散于有機溶劑，使丙烯酸樹脂的濃度為30~100g/L，吐溫的濃度為20~60g/L，增塑劑的濃度為5~20g/L，得內(nèi)相； 2)將司盤溶于植物油，使司盤的濃度為10~40g/L，得外相； 3)攪拌狀態(tài)下，將內(nèi)相滴入外相，形成油包油乳液； 4)乳液經(jīng)超聲處理5~30min后，電磁攪拌下蒸發(fā)內(nèi)相，洗滌，干燥，即得緩釋微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:內(nèi)相中，馬來酸噻嗎洛爾的濃度為5 ~20g/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:蒙脫石為改性蒙脫石，其改性方法如下:將蒙脫石置于3~15v/v%的強酸中，50~90°C活化2~9h后，洗滌至中性，干燥，得改性蒙脫石。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項所述的制備方法，其特征在于:內(nèi)相中，蒙脫石的濃度為 4 ~25g/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:丙烯酸樹脂為EudragitRSPO與Eudragit RLP0，其質(zhì)量比 為2~6:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:增塑劑為聚乙二醇、丙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:有機溶劑為乙腈或二氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中，內(nèi)相與外相的質(zhì)量比為0.03 ~0.1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中，攪拌速度為500~2000rpmo
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中，一10~20°C下進行電磁攪拌。
【文檔編號】A61K9/16GK103735518SQ201310697827
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月17日
【發(fā)明者】侯冬枝, 劉莉, 桂茹藝, 潘育方, 張?zhí)m春, 胡晟, 宋鳳蘭 申請人:廣東藥學(xué)院