一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，并公開了一種用于活血通脈而治療心血管疾病的藥物組合物，特別涉及以含有丹參、川芎、葛根等三味中藥的活性組分為原料制備而成的一種多元微丸釋藥系統(tǒng)；其特征在于：（1）該系統(tǒng)按下列生藥量質(zhì)量比的物質(zhì)組成：葛根黃酮組分速釋單元﹕丹參酚酸組分速釋單元﹕川芎酚酸組分速釋單元﹕丹參酮組分緩釋單元=25%﹕25%﹕25%﹕25%；（2）采用擠出滾圓法制備微丸技術(shù)、固體分散技術(shù)和緩釋技術(shù)，制備了兩個難溶性組分葛根黃酮和丹參酮的微丸，從而改善各個組分的性質(zhì)，增加其吸收利用，提高其生物利用度，并將速效與長效結(jié)合，可以達到標本兼治的目的。
【專利說明】一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種用于活血通脈而治療心血管疾病的藥物組合物一通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]通脈復方由丹參、川芎、葛根三味藥組成，具有活血通脈之功效，用于缺血性心腦血管疾病、動脈硬化、冠心病的治療。方中葛根改善心肌供血，減慢心率，降低心肌耗氧量，防治心肌缺血，配川芎抗血小板凝集和血栓，丹參擴張冠狀動脈，其中丹參川芎共為方中之臣藥，三藥配伍，共奏活血通脈之功效。
[0003]通脈復方由傳統(tǒng)的通脈復方飲湯劑發(fā)展到現(xiàn)代的通脈口服液、通脈注射液、通脈沖劑以及通脈膠囊等不同劑型，其中通脈沖劑、通脈口服液為《衛(wèi)生部藥品標準?中藥成方制劑》第4冊、第20冊收載品種，一定程度上改善了傳統(tǒng)劑型使用不方便、服用量大、療效差的問題，但是該方由多種成分組成的復雜體系，上述制劑沒有考慮其物質(zhì)基礎(chǔ)特點，一定程度上限制了其療效的發(fā)揮。上述制劑中，注射液由于安全性存疑，近年來使用受到限制，而口服制劑由于制備技術(shù)等原因，服用后存在著融散時間長、溶出度低、吸收差、生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，直接影響著治療效果。
[0004]研究中藥物質(zhì)基礎(chǔ)，純化中藥活性成分，然后用化藥的制劑手段來對其開發(fā)是目前重要的研究思路。隨著對物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究，中藥制劑的研究對象從粗提取物發(fā)展到了組分層面，現(xiàn)代藥理學研究表明，通脈復方其主要活性成分為丹參酚酸、丹參酮、川芎酚酸以及葛根黃酮類成分，部頒標準以水提取藥材后制成復方能夠保持傳統(tǒng)湯劑的組分結(jié)構(gòu)，確保了中藥復方的療 效，但是依舊存在服用劑量較大的問題，經(jīng)過提取純化后富集有效成分，制成現(xiàn)代化制劑，能夠有效減少服用量，提高其生物利用度，節(jié)約患者的用藥成本，例如中國專利200510066218.8中，將該方3味藥材按1:1:1比例混合，用水煎煮后濃縮，采用固體分散技術(shù)制成大規(guī)格通脈滴丸，在很大程度上克服常規(guī)口服制劑的多種缺陷。然而，該制劑技術(shù)對所有組分一致對待，并未考慮到多種組分的不同性質(zhì)，另外，藥物比例固定，無法體現(xiàn)中醫(yī)“方隨癥變”、“辯證施治”的特點。
[0005]對中藥制劑的研究必然要考慮到中藥多組分的特點和組分的性質(zhì)。運用制劑技術(shù)提高中藥組分的吸收利用，優(yōu)化組分間的協(xié)同效應(yīng)，將是中藥制劑面臨的新課題，傳統(tǒng)的單元型制劑已經(jīng)無法滿足中藥制劑發(fā)展的需要，適合于中藥特點的多元釋藥系統(tǒng)將是更好的選擇。藉此，一種以微丸作為中藥載體的多元釋藥系統(tǒng)應(yīng)運而生。例如，2010年湯喜蘭等(中藥藥理與臨床，第26卷，第5期，P15~17)將復方丹參方中丹參水溶性成分制成胃內(nèi)速釋型微丸，丹參脂溶性成分制成全腸道控釋型微丸，三七總皂苷類成分制成十二指腸定位釋放型微丸，最后將上述微丸按藥典復方丹參片處方中藥材折合為有效部位的比例，加入一定的輔料后，進行混合裝填于膠囊中，即得多元釋藥微丸膠囊。分別單次灌胃給予市售復方丹參片和復方丹參多元釋藥微丸，取不同時間點的含藥血清作用于心肌細胞，檢測心肌細胞的活性。結(jié)果表明，與模型組比較，市售復方丹參片4h、8h的含藥血清對缺氧/復氧損傷心肌細胞有促增殖作用，而復方丹參多元釋藥微丸0.25h、0.5h、0.75h、lh、4h、8h、12h的含藥血清均能夠顯著促進缺氧/復氧損傷心肌細胞的增殖。因此，復方丹參多元釋藥微丸表現(xiàn)出對心肌細胞缺氧/復氧損傷具有良好的保護作用，相對于復方丹參片，具有起效快，作用時間長的特點。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)不能體現(xiàn)中醫(yī)“辯證施治”特色，不能有效適應(yīng)通脈方各有效組分理化性質(zhì)，從而更好提高治療效果的缺點，提供一種含有丹參、川芎、葛根的通脈復方多元釋藥系統(tǒng)及其制備方法，有效針對了通脈各組分理化性質(zhì)、吸收特性及所治療的心血管疾病的發(fā)病特點。
[0008]本發(fā)明中葛根黃酮組分的特征是葛根藥材水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中葛根素含量不少于50% ;丹參酚酸組分的特征是丹參藥材水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中丹酚酸B含量不少于5% ;川芎酚酸組分的特征是川芎藥材水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中阿魏酸含量不少于1.5% ;丹參酮組分的特征是丹參藥材乙醇提取3次，每次2小時，所得醇提液回收乙醇后濃縮、干燥得到的干燥物，其中丹參酮II A含量不少于5% ο
[0009]本發(fā)明通過如下過程實現(xiàn):
一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)，以含有丹參、川芎、葛根等三味中藥的活性組分為原料制備而成，其特征在于:
(O按下列質(zhì)量比的物質(zhì)組成:葛根黃酮組分速釋單元:丹參酚酸組分速釋單元:川彎酹酸組分速釋單元:丹參酮組分緩釋單元=25: 25: 25: 25 ；
(2)葛根黃酮組分速釋單元即葛根黃酮組分制成的胃內(nèi)速釋微丸，由葛根黃酮組分固體分散體和填充劑制備而成，兩者質(zhì)量比為20: 30 ;所述葛根黃酮組分固體分散體由葛根黃酮組分和載體組成，其中載體為PEG6000或泊洛沙姆188，葛根黃酮組分和載體的質(zhì)量比為1: 4 ;所述葛根黃酮組分為葛根藥材經(jīng)水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中葛根素含量不少于50% ；
(3)丹參酚酸組分速釋單元即丹參酚酸組分制成的胃內(nèi)速釋微丸，由丹參酚酸組分、填充劑和崩解劑制備而成，三者質(zhì)量比為22.5: 25.5: 2 ;所述丹參酚酸組分為丹參藥材經(jīng)水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中丹酚酸B含量不少于5% ；
(4)川芎酚酸組分速釋單元即川芎酚酸組分制成的胃內(nèi)速釋微丸，由川芎酚酸組分、填充劑和崩解劑制備而成，三者質(zhì)量比為20: 28: 2;所述川芎酚酸組分為川芎藥材經(jīng)水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中阿魏酸含量不少于
1.5% ；
(5)丹參酮組分緩釋單元即丹參酮組分制成的腸內(nèi)緩釋微丸，由丹參酮組分緩釋固體分散體和填充劑制備而成`，兩者質(zhì)量比為20: 30 ;所述丹參酮組分緩釋固體分散體由丹參酮組分、乙基纖維素(EC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)組成，三者質(zhì)量之比為1: 3: 0.5;所述丹參酮組分為丹參藥材經(jīng)乙醇提取3次，每次2小時，所得醇提液回收乙醇后濃縮、干燥得到的干燥物，其中丹參酮II A含量不少于5%。
[0010]其中步驟(2) (3) (4) (5)中所述的填充劑選自微晶纖維素、α-乳糖、微粉硅膠中的一種或若干種的混合物；步驟(3) (4)中所述崩解劑為羧甲基纖淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)中的一種或者幾種混合物。
[0011]其中各釋藥單元采用擠出滾圓法的微丸制備技術(shù)，具體步驟如下:藥物和輔料粉末混合；加潤濕劑制備軟材；擠出，擠出頻率20Hz飛OHz ;滾圓，滾圓頻率30Hz飛0Hz、時間4mirT6min ;干燥成丸；裝入膠囊；制備過程中的潤濕劑為30%~50%乙醇、1%~2%的CaCl2水溶液或水。
[0012]本發(fā)明的有益效果
1、本發(fā)明將通脈方提取純化中藥組分，以優(yōu)化組分形式制劑替代傳統(tǒng)的湯劑，解決了中藥服用量大、使用不便的問題。實驗證明，優(yōu)化組分比傳統(tǒng)通脈復方湯劑能更顯著性抑制大鼠心肌缺血手術(shù)模型心電圖ST段電壓抬高幅度，降低血液中AST、CK、LDH活性，呈現(xiàn)出保護心肌、抗心肌缺血作用(見實驗例I)；
2、本發(fā)明充分考慮各有效組分的理化性質(zhì)進行制劑方案設(shè)計。通過評價各組分藥物油水分配系數(shù)、溶解度和滲透壓，將各組分進行3X3式生物藥劑學分類系統(tǒng)分類后可以看出葛根黃酮屬于類型4 ;丹參酮組分屬于類型9 ;丹參酚酸組分和川芎酚酸組分，屬于類型I(見圖1和實驗例2)，丹參酚酸組分和川芎酚酸組分溶解性和滲透性都比較好，而葛根黃酮組分和丹參酮組分溶解性較差，容易造成吸收問題。本發(fā)明在中醫(yī)藥理論的指導下，針對各組分不同的類型和心血管疾病的要求設(shè)計不同的制劑方案(見圖2 )，能達到標本兼治，更有效的提聞治療效果(見實驗例3)；
3、本發(fā)明利用難溶性藥物在固體分散體中高度分散而增溶的原理，采用固體分散技術(shù)制備難溶性藥物微丸，解決葛根黃酮組分單元的藥物溶出限速問題；
4、本發(fā)明選擇合適的載體，采用固體分散技術(shù)和緩釋技術(shù)制備丹參酮組分單元緩釋微丸；丹參酮Log/7較大，在堿性條件下適中，利于吸收，因此制成緩釋微丸可提高藥物的生物利用度；
5、本發(fā)明以微丸技術(shù)來作為載體整合成中藥多元釋藥系統(tǒng)，具有如下的優(yōu)勢:(I)劑量可分割，并且適合組合，可符合中藥復方多組分的需要和配伍；(2)適合包衣，可制備成具有不同釋藥特性的微丸，能夠符合中醫(yī)藥標本虛實、歸經(jīng)的需要；(3)制備方法的多樣性，可以適合中藥組分理化性質(zhì)的復雜性。
[0013]
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1:通脈方組分生物藥劑學分類 圖2:通脈方多元釋藥系統(tǒng)構(gòu)建方案 圖3:通脈微丸多元釋藥系統(tǒng)釋藥曲線
圖4:通脈方不同劑型對ADP誘導的血小板聚集抑制率與時間曲線圖【具體實施方式】[0015]實施例1
(I)葛根黃酮組分速釋微丸的制備 a.葛根黃酮組分固體分散體制備
取葛根黃酮組分4g，PEG 6000 16g，將PEG 6000在90°C水浴上加熱熔融，加入葛根黃酮組分粉末，不斷攪拌，使混合均勻，全部熔融后繼續(xù)加熱lOmin，趁熱傾倒入預冷牛津杯中，立即于_20°C冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，將其粉碎過80目篩，即得葛根黃酮組分固體分散體，于干燥器內(nèi)備用。
[0016]b.葛根黃酮組分固體分散體速釋微丸制備
取葛根黃酮組分固體分散體20g，微晶纖維素(MCC) 25g，乳糖5g混合均勻，加入適量30%乙醇捏合制備成軟材，加入球形微丸造粒機，以25Hz經(jīng)過擠出機篩板擠出后，置于滾圓機內(nèi)，以30Hz轉(zhuǎn)速滾圓5min,再鼓風滾圓Imin,取出微丸,20目篩篩除細分和碎片后置于烘箱中以45°C中干燥4h，篩分得到12~20目的微丸。
[0017](2)丹參酚酸組分速釋微丸的制備
稱取丹參酚酸組分22.5g，乳糖3.5g，MCC 22g，羧甲基纖淀粉鈉(CMS_Na)2g混勻，加入30%乙醇27mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率25Hz，滾圓頻率40Hz,滾圓時間6min)制 備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0018](3)川芎酚酸組分制成的速釋微丸的制備
稱取川芎酚酸組分20g，微粉硅膠2g，MCC 26g, CMS-Na 2g混勻，加入1%的CaCl2 23mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率20Hz，滾圓頻率30Hz，滾圓時間6min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0019](4)丹參酮組分緩釋微丸的制備 a.丹參酮組分固體分散體制備
將丹參酮組分3g和乙基纖維素(EC) 9g分別溶于適量的無水乙醇中，混合攪拌至完全溶解，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1.5g，攪拌至呈黏性膠體溶液，待攪拌均勻后加入13.5g乳糖，攪拌揮發(fā)溶媒至成粘稠狀，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿中，真空干燥過夜，研缽研磨過篩，得固體分散體。
[0020]b.丹參酮組分緩釋微丸制備
稱取丹參酮組分固體分散體20g，MCC 24g，乳糖6g混合均勻，加水33mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率20Hz，滾圓頻率35Hz，滾圓時間6min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0021](5)通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)
將上述制備的葛根黃酮組分速釋單元、丹參酚酸組分速釋單元、川芎酚酸組分速釋單元和丹參酮組分緩釋單元按照25%: 25%: 25%: 25%的比例裝入膠囊中，即得。
[0022]實施例2
(I)葛根黃酮組分速釋微丸的制備 a.葛根黃酮組分固體分散體制備
取葛根黃酮組分4g，PEG 6000 16g，將PEG 6000在90°C水浴上加熱熔融，加入葛根黃酮組分粉末，不斷攪拌，使混合均勻，全部熔融后繼續(xù)加熱lOmin，趁熱傾倒入預冷牛津杯中，立即于_20°C冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，將其粉碎過80目篩，即得葛根黃酮組分固體分散體，于干燥器內(nèi)備用。
[0023]b.葛根黃酮組分固體分散體速釋微丸制備
取葛根黃酮組分固體分散體20g，微晶纖維素(MCC) 20g，微粉硅膠1Og混合均勻，加入適量40%乙醇捏合制備成軟材，加入球形微丸造粒機，以35Hz經(jīng)過擠出機篩板擠出后，置于滾圓機內(nèi)，以40Hz轉(zhuǎn)速滾圓4min,再鼓風滾圓1min,取出微丸,20目篩篩除細分和碎片后置于烘箱中以45°C中干燥4h，篩分得到12~20目的微丸。
[0024](2)丹參酚酸組分速釋微丸的制備
稱取丹參酚酸組分22.5g，乳糖3.5g，MCC 22g，羧甲基纖淀粉鈉(CMS_Na)2g混勻，加入30%乙醇27mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率30Hz，滾圓頻率50Hz,滾圓時間4min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0025](3)川芎酚酸組分制成的速釋微丸的制備
稱取川芎酚酸組分20g，微粉硅膠2g，MCC 26g, CMS-Na 2g混勻，加入1%的CaCl2 23mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率25Hz，滾圓頻率40Hz，滾圓時間5min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0026](4)丹參酮組分緩釋微丸的制備 a.丹參酮組分固體分散體制備
將丹參酮組分3g和乙基纖維素(EC) 9g分別溶于適量的無水乙醇中，混合攪拌至完全溶解，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1.5g，攪拌至呈黏性膠體溶液，待攪拌均勻后加入13.5g乳糖，攪拌揮發(fā)溶媒至成粘稠狀，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿中，真空干燥過夜，研缽研磨過篩，得固體分散體。
[0027]b.丹參酮組分緩釋微丸制備
稱取丹參酮組分固體分散體20g，MCC 24g，乳糖6g混合均勻，加1%的CaCl2水溶液33mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率30Hz，滾圓頻率40Hz，滾圓時間6min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0028](5)通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)
將上述制備的葛根黃酮組分速釋單元、丹參酚酸組分速釋單元、川芎酚酸組分速釋單元和丹參酮組分緩釋單元按照25%: 25%: 25%: 25%的比例裝入膠囊中，即得。
[0029]實施例3
(O葛根黃酮組分速釋微丸的制備 a.葛根黃酮組分固體分散體制備
取葛根黃酮組分4g，PEG 6000 16g，將PEG 6000在90°C水浴上加熱熔融，加入葛根黃酮組分粉末，不斷攪拌，使混合均勻，全部熔融后繼續(xù)加熱10 min，趁熱傾倒入預冷牛津杯中，立即于-20°C冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，將其粉碎過80目篩，即得葛根黃酮組分固體分散體，于干燥器內(nèi)備用。
[0030]b.葛根黃酮組分固體分散體速釋微丸制備
取葛根黃酮組分固體分散體20g，微晶纖維素(MCC)25g，微粉硅膠5g混合均勻，加入適量30%乙醇捏合制備成軟材，加入球形微丸造粒機，以30Hz經(jīng)過擠出機篩板擠出后，置于滾圓機內(nèi)，以30Hz轉(zhuǎn)速滾圓5min,再鼓風滾圓Imin,取出微丸,20目篩篩除細分和碎片后置于烘箱中以45°C中干燥4h，篩分得到12~20目的微丸。[0031](2)丹參酚酸組分速釋微丸的制備
稱取丹參酚酸組分22.5g，微粉硅膠3.5g，MCC 22g，羧甲基纖淀粉鈉(CMS_Na)2g混勻，加入30%乙醇27mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率30Hz，滾圓頻率50Hz，滾圓時間4min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0032](3)川芎酚酸組分制成的速釋微丸的制備
稱取川芎酚酸組分20g，微粉硅膠2g，MCC 26g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 2g混勻，加入2%的CaCl2 23mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率30Hz，滾圓頻率50Hz，滾圓時間4min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0033](4)丹參酮組分緩釋微丸的制備 a.丹參酮組分固體分散體制備
將丹參酮組分3g和乙基纖維素(EC) 9g分別溶于適量的無水乙醇中，混合攪拌至完全溶解，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1.5g，攪拌至呈黏性膠體溶液，待攪拌均勻后加入13.5g乳糖，攪拌揮發(fā)溶媒至成粘稠狀，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿中，真空干燥過夜，研缽研磨過篩，得固體分散體。
[0034]b.丹參酮組分緩釋微丸制備
稱取丹參酮組分固體分散體20g，MCC 24g，乳糖6g混合均勻，加水33mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率50Hz，滾圓頻率50Hz，滾圓時間4min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0035](5)通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)
將上述制備的葛根黃酮組分速釋單元、丹參酚酸組分速釋單元、川芎酚酸組分速釋單元和丹參酮組分緩釋單元按照25%: 2`5%: 25%: 25%的比例裝入膠囊中，即得。
[0036]實施例4
(O葛根黃酮組分速釋微丸的制備 a.葛根黃酮組分固體分散體制備
取葛根黃酮組分4g，泊洛沙姆188 16g，將泊洛沙姆188在90°C水浴上加熱熔融，加入葛根黃酮組分粉末，不斷攪拌，使混合均勻，全部熔融后繼續(xù)加熱lOmin，趁熱傾倒入預冷牛津杯中，立即于_20°C冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，將其粉碎過80目篩，即得葛根黃酮組分固體分散體，于干燥器內(nèi)備用。
[0037]b.葛根黃酮組分固體分散體速釋微丸制備
取葛根黃酮組分固體分散體20g，微晶纖維素(MCC) 20g，乳糖IOg混合均勻，加入適量40%乙醇捏合制備成軟材，加入球形微丸造粒機，以35Hz經(jīng)過擠出機篩板擠出后，置于滾圓機內(nèi)，以35Hz轉(zhuǎn)速滾圓4min,再鼓風滾圓Imin,取出微丸,20目篩篩除細分和碎片后置于烘箱中以45°C中干燥4h，篩分得到12~20目的微丸。
[0038](2)丹參酚酸組分速釋微丸的制備
稱取丹參酚酸組分22.5g，乳糖3.5g，MCC 22g，交聯(lián)聚維酮(PVPP)2g混勻，加入40%乙醇27mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率35Hz，滾圓頻率40Hz，滾圓時間6min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0039](3)川芎酚酸組分制成的速釋微丸的制備
稱取川芎酚酸組分20g，微粉硅膠2g，MCC 26g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 2g混勻，加入2%的CaCl2 23mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率20Hz，滾圓頻率30Hz,滾圓時間6min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0040](4)丹參酮組分緩釋微丸的制備
a.丹參酮組分固體分散體制備
將丹參酮組分3g和乙基纖維素(EC) 9g分別溶于適量的無水乙醇中，混合攪拌至完全溶解，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1.5g，攪拌至呈黏性膠體溶液，待攪拌均勻后加入13.5g乳糖，攪拌揮發(fā)溶媒至成粘稠狀，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿中，真空干燥過夜，研缽研磨過篩，得固體分散體。
[0041]b.丹參酮組分緩釋微丸制備
稱取丹參酮組分固體分散體20g，MCC 24g，微粉硅膠6g混合均勻，加水33mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率40Hz，滾圓頻率35 Hz，滾圓時間6min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0042](5)通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)
將上述制備的葛根黃酮組分速釋單元、丹參酚酸組分速釋單元、川芎酚酸組分速釋單元和丹參酮組分緩釋單元按照25%: 25%: 25%: 25%的比例裝入膠囊中，即得。
[0043]實施例5
(I)葛根黃酮組分速釋微丸的制備
a.葛根黃酮組分固體分散體制備
取葛根黃酮組分4g，泊洛沙姆188 16g，將泊洛沙姆188在90°C水浴上加熱熔融，加入葛根黃酮組分粉末，不斷攪拌，使混合均勻，全部熔融后繼續(xù)加熱lOmin，趁熱傾倒入預冷牛津杯中，立即于_20°C冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，將其粉碎過80目篩，即得葛根黃酮組分固體分散體，于干燥器內(nèi)備用。
[0044]b.葛根黃酮組分固體分散體速釋微丸制備
取葛根黃酮組分固體分散體20g，微晶纖維素(MCC)25g，微粉硅膠5g混合均勻，加入適量50%乙醇捏合制備成軟材，加入球形微丸造粒機，以35Hz經(jīng)過擠出機篩板擠出后，置于滾圓機內(nèi)，以40Hz轉(zhuǎn)速滾圓3min,再鼓風滾圓Imin,取出微丸,20目篩篩除細分和碎片后置于烘箱中以45°C中干燥4h，篩分得到12~20目的微丸。
[0045](2)丹參酚酸組分速釋微丸的制備
稱取丹參酚酸組分22.5g，微粉硅膠3.5g，MCC 22g，交聯(lián)聚維酮(PVPP) 2g混勻，加入40%乙醇27mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率35Hz，滾圓頻率45Hz,滾圓時間5min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0046](3)川芎酚酸組分制成的速釋微丸的制備` 稱取川芎酚酸組分20g，微粉硅膠2g, MCC 26g，羧甲基纖淀粉鈉(CMS-Na) 2g混勻，加A 2%的CaCl2 23mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率30Hz，滾圓頻率50Hz，滾圓時間4min)制備微丸，于50°C干燥4h，篩分得到12~18目的微丸。
[0047](4)丹參酮組分緩釋微丸的制備
a.丹參酮組分固體分散體制備
將丹參酮組分3g和乙基纖維素(EC) 9g分別溶于適量的無水乙醇中，混合攪拌至完全溶解，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1.5g，攪拌至呈黏性膠體溶液，待攪拌均勻后加入13.5g乳糖，攪拌揮發(fā)溶媒至成粘稠狀，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿中，真空干燥過夜，研缽研磨過篩，得固體分散體。
[0048]b.丹參酮組分緩釋微丸制備
稱取丹參酮組分固體分散體20g，MCC 24g，微粉硅膠6g混合均勻，加1%的CaCl2水溶液33mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率30Hz，滾圓頻率50Hz，滾圓時間4min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0049](5)通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)
將上述制備的葛根黃酮組分速釋單元、丹參酚酸組分速釋單元、川芎酚酸組分速釋單元和丹參酮組分緩釋單元按照25%: 25%: 25%: 25%的比例裝入膠囊中，即得。
[0050]實施例6
(O葛根黃酮組分速釋微丸的制備 a.葛根黃酮組分固體分散體制備
取葛根黃酮組分4g，PEG 6000 16g，將PEG 6000在90°C水浴上加熱熔融，加入葛根黃酮組分粉末，不斷攪拌，使混合均勻，全部熔融后繼續(xù)加熱lOmin，趁熱傾倒入預冷牛津杯中，立即于_20°C冷卻4h，取出放置干燥器中平衡24h，將其粉碎過80目篩，即得葛根黃酮組分固體分散體，于干燥器內(nèi)備用。
[0051]b.葛根黃酮組分固體分散體速釋微丸制備
取葛根黃酮組分固體分散體20g，微晶纖維素(MCC) 25g，乳糖5g混合均勻，加入適量30%乙醇捏合制備成軟材， 加入球形微丸造粒機，以25Hz經(jīng)過擠出機篩板擠出后，置于滾圓機內(nèi)，以30Hz轉(zhuǎn)速滾圓5min,再鼓風滾圓Imin,取出微丸,20目篩篩除細分和碎片后置于烘箱中以45°C中干燥4h，篩分得到12~20目的微丸。
[0052](2)丹參酚酸組分速釋微丸的制備
稱取丹參酚酸組分22.5g，微粉硅膠3.5g，MCC 22g，交聯(lián)聚維酮(PVPP) 2g混勻，加入40%乙醇27mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率25Hz，滾圓頻率50Hz,滾圓時間4min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0053](3)川芎酚酸組分制成的速釋微丸的制備
稱取川芎酚酸組分20g，微粉硅膠2g，MCC 26g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 2g混勻，加入1%的CaCl2 23mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率20Hz，滾圓頻率30Hz,滾圓時間6min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。
[0054](4)丹參酮組分緩釋微丸的制備 a.丹參酮組分固體分散體制備
將丹參酮組分3g和乙基纖維素(EC) 9g分別溶于適量的無水乙醇中，混合攪拌至完全溶解，加入羥丙基甲基纖維素(HPMC) 1.5g，攪拌至呈黏性膠體溶液，待攪拌均勻后加入
13.5g乳糖，攪拌揮發(fā)溶媒至成粘稠狀，轉(zhuǎn)移至蒸發(fā)皿中，真空干燥過夜，研缽研磨過篩，得固體分散體。
[0055]b.丹參酮組分緩釋微丸制備
稱取丹參酮組分固體分散體20g，MCC 24g，乳糖6g混合均勻，加1%的CaCl2水溶液33mL捏合制備成軟材，并經(jīng)球形微丸造粒機(工藝條件為擠出頻率20Hz，滾圓頻率45Hz，滾圓時間5min)制備微丸,于50°C干燥4h,篩分得到12~18目的微丸。[0056](5)通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)
將上述制備的葛根黃酮組分速釋單元、丹參酚酸組分速釋單元、川芎酚酸組分速釋單元和丹參酮組分緩釋單元按照25%: 25%: 25%: 25%的比例裝入膠囊中，即得。
[0057]按照實施例6所述步驟制備通脈復方多元釋藥系統(tǒng)，其體外釋藥特性評價和生物利用度評價的實驗結(jié)果分別如圖3和圖4所示。
[0058]實驗例I通脈復方物質(zhì)基礎(chǔ)優(yōu)化組分與傳統(tǒng)湯劑抗心肌缺血功效比較
SD大鼠隨機分為4組，每組8只，按1.5g/kg分別灌胃給予生理鹽水(假手術(shù)組和模型組)、通脈復方水提液(水提液組)、通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)(按實施例6制備)組(多元組)，連續(xù)灌胃給藥7d。末次給藥后禁食12h，以20%烏拉坦全身麻醉，測定正常II導心電圖。進行氣管插管，接動物呼吸機正壓呼吸(頻率70次/min，潮氣量5mL/100g，吸呼比2:1)。左胸部去毛，常規(guī)碘酒、酒精消毒，以左鎖骨正中線與第四肋骨交點為中心，沿鎖骨正中線切開皮膚、肌層，環(huán)肌層作荷包縫合，串線備扎，切斷第四肋骨，以環(huán)形勾將心臟拉出胸腔，于左心耳下與肺動脈圓錐之間，距冠脈前降支起始部3mm處以5/0號絲線結(jié)扎冠脈左前降支，假手術(shù)組只穿線不結(jié)扎，將心臟放回胸腔，作肌層的荷包結(jié)扎，縫合皮膚，測定正常及冠脈結(jié)扎后30、60、120min的II導心電圖，記錄ST抬高幅度(mV)(結(jié)果見表1)。
[0059]表1通脈方優(yōu)化組分、水提液對心肌缺血大鼠心電圖ST段的影響('x±s，n=8)
【權(quán)利要求】
1.一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)，以含有丹參、川芎、葛根等三味中藥的活性組分為原料制備而成，其特征在于: (1)按下列質(zhì)量比的物質(zhì)組成:葛根黃酮組分速釋單元:丹參酚酸組分速釋單元:川彎酹酸組分速釋單元:丹參酮組分緩釋單元=25: 25: 25: 25 ； (2)葛根黃酮組分速釋單元即葛根黃酮組分制成的胃內(nèi)速釋微丸，由葛根黃酮組分固體分散體和填充劑制備而成，兩者質(zhì)量比為20: 30 ;所述葛根黃酮組分固體分散體由葛根黃酮組分和載體組成，其中載體為PEG6000或泊洛沙姆188，葛根黃酮組分和載體的質(zhì)量比為1: 4;所述葛根黃酮組分為葛根藥材經(jīng)水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中葛根素含量不少于50% ； (3)丹參酚酸組分速釋單元即丹參酚酸組分制成的胃內(nèi)速釋微丸，由丹參酚酸組分、填充劑和崩解劑制備而成，三者質(zhì)量比為22.5: 25.5: 2 ;所述丹參酚酸組分為丹參藥材經(jīng)水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中丹酚酸B含量不少于5% ； (4)川芎酚酸組分速釋單元即川芎酚酸組分制成的胃內(nèi)速釋微丸，由川芎酚酸組分、填充劑和崩解劑制備而成，三者質(zhì)量比為20: 28: 2;所述川芎酚酸組分為川芎藥材經(jīng)水提取3次，每次2小時，所得水煎液，濃縮、干燥后得到的干燥物，其中阿魏酸含量不少于1.5% ； (5)丹參酮組分緩釋單元即丹參酮組分制成的腸內(nèi)緩釋微丸，由丹參酮組分緩釋固體分散體和填充劑制備而成，兩者質(zhì)量比為20: 30 ;所述丹參酮組分緩釋固體分散體由丹參酮組分、乙基纖維素和羥丙甲基纖維素組成，三者質(zhì)量之比為1: 3: 0.5;所述丹參酮組分為丹參藥材經(jīng)乙醇提取3次，每次2小時，所得醇提液回收乙醇后濃縮、干燥得到的干燥物，其中丹參酮II A含量不少于5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)，其特征在于:其中步驟(2)(3)`(4)(5)中所述的填充劑選自微晶纖維素、α -乳糖、微粉硅膠中的一種或若干種的混合物；步驟(3) (4)中所述崩解劑為羧甲基纖淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或者幾種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通脈多元微丸釋藥系統(tǒng)，其特征在于:其中各釋藥單元采用擠出滾圓法的微丸制備技術(shù)，具體步驟如下:藥物和輔料粉末混合；加潤濕劑制備軟材；擠出，擠出頻率20Hz~50Hz ;滾圓，滾圓頻率30Hz~50Hz、時間4mirT6min ;干燥成丸；裝入膠囊；制備過程中的潤濕劑為30%~50%乙醇、1%~2%的CaCl2水溶液或水。
【文檔編號】A61P9/00GK103720754SQ201310699822
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】楊歡, 陳斌, 譚才宏, 王旭波, 賈曉斌, 顧芹英, 沈玉萍 申請人:江蘇大學