鹽酸戊乙奎醚在治療感染中毒性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了鹽酸戊乙奎醚在治療感染性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的情況的應(yīng)用。本發(fā)明所指感染中毒性休克是指由細(xì)菌攻擊引起的休克，本發(fā)明的效果是通過鹽酸戊乙奎醚水溶液對(duì)家兔感染中毒性休克所致微循環(huán)障礙的影響來證明的。
【專利說明】鹽酸戊乙奎醚在治療感染中毒性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的情況的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，具體涉及鹽酸戊乙奎醚的新醫(yī)藥用途，特別是鹽酸戊乙奎醚在治療感染中毒性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的情況的應(yīng)用，所述感染中毒性休克是指由細(xì)菌攻擊引起的休克。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸戍乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride,化學(xué)名3_(2_環(huán)戍基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C2tlH29NO2.此1，分子量351.92。
[0003]鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿藥，具有選擇性MpMdP NpN2受體拮抗作用，對(duì)中樞和外周均有很強(qiáng)的抗膽堿作用，而對(duì)M2受體無明顯作用，可有效避免阿托品因缺乏M受體亞型選擇性所致的心動(dòng)過速與阻斷突觸前膜M2受體調(diào)節(jié)功能，且藥效長(zhǎng)而副作用較少，目前主要用于麻醉前用藥和有機(jī)磷農(nóng)藥中毒搶救。
[0004]休克是一種極其危重而兇險(xiǎn)的臨床疾病，起病急，病情發(fā)展迅速，如不及時(shí)搶救和治療，隨時(shí)可危及患者生命。
[0005]休克的實(shí)質(zhì)是機(jī)體受各種嚴(yán)重治病因素(感染、創(chuàng)傷、低血容量、過敏、中毒、心臟或神經(jīng)肌肉疾患等)，引起的急性有效血容量減少、心排血量下降、血管舒縮功能障礙，直接或間接導(dǎo)致組織器官血液灌注減少、無氧代謝增加和功能障礙的臨床綜合征。
[0006]休克常見的分類有:` (I)低血容量性休克:指血液有效成分丟失,包括失血性休克、失血漿性休克和失體液性休克。
[0007](2)創(chuàng)傷性休克:除與失血、失液等引起的有效循環(huán)量減少有關(guān)外，組織創(chuàng)傷后分解產(chǎn)物的毒素作用和強(qiáng)烈的疼痛刺激也是重要的因素。
[0008](3)感染中毒性休克:感染病灶的病原菌和毒素被血液吸收后所致的休克。
[0009](4)神經(jīng)源性休克:強(qiáng)烈刺激引起的神經(jīng)反射性血管擴(kuò)張，有效血容量下降所致的休克。
[0010](5)心源性休克:心功能障礙引起的心排量下降性血壓下降和微循環(huán)障礙。
[0011](6)過敏性休克:機(jī)體對(duì)某些藥物、食物、血清等過敏引起的休克。
[0012]休克的根本病理變化是組織灌流不足，其關(guān)鍵又在于微循環(huán)障礙。
[0013]微循環(huán)障礙在休克發(fā)病環(huán)節(jié)中是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞損傷不能利用氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致能量衰竭是休克的實(shí)質(zhì)。
[0014]現(xiàn)在臨床用于抗休克的藥物主要是對(duì)癥治療的藥物，有或多或少的不良反應(yīng)，主要如下:
1、補(bǔ)充有效血容量
晶體液:乳酸林格液、復(fù)方氯化鈉、5%-10%葡萄糖鹽水等含鈉的溶液。晶體液的補(bǔ)充能恢復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，適量輸入含鈉溶液還能改善和維護(hù)腎小管功能和腎小球的濾過率。[0015]膠體液:低分子右旋糖酐、白蛋白、血漿、全血。其中，羥乙基淀粉靜脈滴注后，較長(zhǎng)時(shí)間停留于血液中，提高血漿滲透壓，使組織液回流增多，迅速增加血容量，稀釋血液，并增加細(xì)胞膜負(fù)電荷，使已聚集的細(xì)胞解聚，降低全身血粘度，改善微循環(huán)，主要用于低血容量性休克的治療中，其主要的不良反應(yīng)為:偶可發(fā)生輸液反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)蕁麻疹、瘙癢。右旋糖酐能夠降低血液粘滯性，防止血栓形成，減少彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生和改善微循環(huán)，還具滲透利尿作用，防止腎功能衰竭，其不良反應(yīng)為:用藥過程中可能發(fā)生過敏反應(yīng)，如發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥，使用過量可干擾凝血機(jī)制，加重病人心臟負(fù)擔(dān)，禁用于出血性疾病或血小板減少癥。全血和血漿能夠維持有效血容量，改善貧血和組織缺氧，避免和改善器官功能障礙，但輸血過程應(yīng)慎重。
[0016]2、糾正酸中毒:酸中毒能加重微循環(huán)功能障礙，不利于血容量的恢復(fù)，必須要注意糾正酸中毒，常補(bǔ)5%碳酸氫鈉。
[0017]3、血管活性藥物:感染性休克患者是使用血管活性藥的絕對(duì)指征，擴(kuò)血管升壓藥，有助于改善微循環(huán)，保護(hù)臟器功能。
[0018]常用的血管活性藥物有:
(1)血管收縮劑:去甲腎上腺素、血管加壓素
(2)血管舒張劑
鹽酸多巴胺:為α、β受體激動(dòng)劑，使內(nèi)臟血管擴(kuò)張，腎血流量增加，心肌收縮增強(qiáng)，不良反應(yīng)為:大劑量使用時(shí)可出現(xiàn)呼吸加速、心律失常。
[0019]酚妥拉明:藥理作用阻斷α-受體，改善微循環(huán)和降低心臟的阻力負(fù)荷，不良反應(yīng)為:可有直立性低血壓、鼻塞、惡心、嘔吐、嚴(yán)重動(dòng)脈硬化、心臟器質(zhì)性損害等，腎功能減退者
S田
[0020](3)硝酸酯類擴(kuò)血管藥:硝酸甘油和硝普鈉，硝普鈉是通過體內(nèi)釋放出NO而起作用，對(duì)阻力血管和容量血管有同等松弛作用，它能夠降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷，增加組織有效灌注，從而改善微循環(huán)，不良反應(yīng)為:滴注太快，易出現(xiàn)急性血壓下降，用藥過程中易出現(xiàn)惡心、嘔吐、精神不安、肌肉痙攣等。該藥需現(xiàn)配現(xiàn)用，避光保存，且應(yīng)避免與其他藥物伍用，孕婦禁用，腎功能不全及甲狀腺功能低下者慎用。
[0021]目前臨床上針對(duì)感染中毒性休克的救治指南，包括液體復(fù)蘇、血管活性藥物的使用、抗感染、氧療(包括機(jī)械通氣)、嚴(yán)格控制高血糖、輸血、血液凈化等綜合救治措施。下述實(shí)驗(yàn)中選用了臨床上常用的救治方案與一線藥物，其中，綜合救治措施I為吸氧+復(fù)方氯化鈉+鹽酸多巴胺，綜合救治措施2為青霉素鈉+復(fù)方氯化鈉+鹽酸多巴胺。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022]本發(fā)明的目的在于提供鹽酸戊乙奎醚在治療感染中毒性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的情況的應(yīng)用。
[0023]本發(fā)明所述的感染中毒性休克是指由細(xì)菌攻擊引起的休克。
[0024]本發(fā)明的所述的效果是通過鹽酸戊乙奎醚對(duì)家兔感染中毒性休克所致微循環(huán)障礙的影響來證明的。
【具體實(shí)施方式】[0025]鹽酸戊乙奎醚在治療感染中毒性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的情況的應(yīng)用試驗(yàn)。
[0026]實(shí)驗(yàn)材料 1.1.1實(shí)驗(yàn)藥物
鹽酸戊乙奎醚注射液(長(zhǎng)托寧):抗膽堿藥，抗休克治療。規(guī)格:lml:lmg。由成都力思特制藥股份有限公司提供，批號(hào)為111201。臨床靜脈注射，首劑6mg，以后視情況每12h給予2mg維持，總劑量為10mg/d。
[0027]本實(shí)驗(yàn)中參考的成人臨床用量為0.1667 mg/kg.d (10 mg/60kg.(!),按人與動(dòng)物用藥量換算公式A=kW2/3/10000進(jìn)行計(jì)算，家兔的劑量為0.3632 mg/kg.(!，藥物用生理鹽水稀釋配制，濃度為0.018162 mg/ ml,給藥體積為10ml/kg。
[0028]戍巴比妥鈉(Pentobarbitalsodium salt),規(guī)格 5g,由 Solarbio 公司生產(chǎn)，批號(hào):6900183o
[0029]復(fù)方氯化鈉注射液(CompoundSodium Chloride Injection),內(nèi)含氯化鈉 0.85%、氯化鉀0.03%、氯化鈣0.033%。由四川科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20043818，批號(hào)為 M13070725。
[0030]鹽酸多巴胺注射液(DopamineHydrochloride Injection),規(guī)格 2ml: 20mg,由江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H32023366，批號(hào)為120411。
[0031]注射用青霉素鈉(BenzylpenicillinSodium for Injection),規(guī)格 2.4g (400 萬單位)，由哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H23020930，批號(hào)為A130101017。
[0032]實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和場(chǎng)地`
日本大耳白兔50只，體重2.4-2.8kg，隨機(jī)分為5組(n=10)，雌雄各半，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)=SCXK (川)2008-14。兔全價(jià)顆粒飼料，由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供。自由飲用城市生活飲水。飼養(yǎng)環(huán)境為普通系統(tǒng)，溫度16~26 °C，相對(duì)濕度40~70%，自然通風(fēng)、換氣，自然光照。
[0033]實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地:成都岐黃藥物非臨床研究有限公司，動(dòng)物使用許可證號(hào):SYXK (JH)2010 — 096。
[0034]實(shí)驗(yàn)試劑和器材
A型腦膜炎奈瑟球菌(匪，Lot:NM — A 1987)，由西南民族大學(xué)預(yù)防獸醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供。菌株培養(yǎng)于100ml肉湯內(nèi)，36°C培養(yǎng)18h，然后接種于羊血瓊酯平板，36°C，在5%C02下培養(yǎng)18h，收集菌體，用生理鹽水洗2遍。比濁法測(cè)得菌體數(shù)量(菌液最終濃度IxIO11CFU/ml)，菌液保存于_20°C。
[0035]BP221S型電子天平(SART0RIUS)、JY601型電子天平(上海良平儀器儀表有限公司)、注射器若干、動(dòng)靜脈插管裝置、ep2709一2微量輸注泵(德國(guó)fresenius—kabi公司)、HEWLETT M1166A64S彩色插件式監(jiān)護(hù)儀(美國(guó)惠普醫(yī)療器械公司)、WX-84型恒溫彩色微循環(huán)顯微儀(徐州醫(yī)療器械廠產(chǎn))、Inspira ASVP動(dòng)物呼吸機(jī)(Harvard Apparatus)、B1-2000醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)(四川泰盟電子公司產(chǎn))、TonocapTM監(jiān)護(hù)儀(modelTC-200, Tonometrics, Datex-Ohm eda Division)。
[0036]實(shí)驗(yàn)方法
家兔耳靜脈注射戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg)后，仰臥固定(如出現(xiàn)蘇醒情況，則追加原劑量20~40%)。行腹正中線切口 I~2cm，取一段小腸系膜置于充滿38°C Tyrode液的有機(jī)玻璃恒溫水浴槽中并平鋪在浴槽中央的有機(jī)玻璃凸形觀察臺(tái)上，壓上固定板。利用WX-84型恒溫彩色微循環(huán)顯微儀上SONY攝像頭采集顯微鏡下視頻圖像，通過視頻采集卡輸入微機(jī)，利用B1-2000醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)對(duì)所采集的鏡下視頻圖像進(jìn)行實(shí)時(shí)分析。固定一視野，觀察選定區(qū)域的微動(dòng)脈管徑、微動(dòng)脈流速、毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)計(jì)數(shù)等指標(biāo)。于胃底切口置入二氧化碳監(jiān)測(cè)導(dǎo)管(Tonom etrics?, Datex-Ohm eda D iv ision, Instrum entariumCorp)，隨后關(guān)閉腹腔，記錄CO2張力。
[0037]暴露家兔右側(cè)腹股溝，游離右側(cè)股動(dòng)脈，結(jié)扎遠(yuǎn)端，近端插入聚乙烯導(dǎo)管，連接動(dòng)脈測(cè)壓裝置，持續(xù)監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓。游離右側(cè)股靜脈，插入聚乙烯導(dǎo)管。
[0038]將動(dòng)物隨機(jī)分為5組，組別為:A組(空白對(duì)照)、B組(綜合救治措施I)、C組(綜合救治措施1+戊乙奎醚)、D組(綜合救治措施2)、E組(綜合救治措施2+戊乙奎醚)。穩(wěn)定30min后，B、C、D、E組動(dòng)物經(jīng)靜脈注射菌液(2.5 xlOnCFU/kg), A組動(dòng)物經(jīng)靜脈注射等體積生理鹽水(2.5ml/kg),以驗(yàn)證麻醉藥物及實(shí)驗(yàn)操作對(duì)結(jié)果的影響。菌體攻擊后，平均動(dòng)脈壓下降30%視為達(dá)到休克標(biāo)準(zhǔn)。
[0039]B、C組行氣管插管術(shù)，氣管插管與動(dòng)物呼吸機(jī)相連，調(diào)整動(dòng)物呼吸機(jī)，使其潮氣量為30ml，呼吸頻率為30次/分，吸入氣氧濃度為100%，并按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導(dǎo)管輸入復(fù)方氯化鈉+鹽酸多巴胺(含鹽酸多巴胺1.2mg/kg),持續(xù)泵注2h。D、E組按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導(dǎo)管輸入青霉素鈉+復(fù)方氯化鈉+鹽酸多巴胺(含青霉素鈉20mg/kg,鹽酸多巴胺1.2mg/kg),持續(xù)泵注2h。A組按25ml/kg/h的速度經(jīng)右側(cè)股靜脈導(dǎo)管輸入生理鹽水，持續(xù)泵注2h。泵注開始30min后，C、E組經(jīng)耳靜脈給予戊乙奎醚，A、B、D組給予等體積生理鹽水，給藥體積均為10ml/kg。分別于經(jīng)耳靜脈給藥前、給藥后30min、給藥后60min、給藥后90min、給藥后120min觀察以上微循環(huán)指標(biāo)變化。
[0040]統(tǒng)計(jì)方法:微動(dòng)脈管徑`、微動(dòng)脈流速、毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)計(jì)數(shù)和CO2張力為計(jì)量資料，應(yīng)用SPSS 11.0軟件提供的單因素方差分析方法。
[0041]統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:應(yīng)用SPSS 10.0 for windows軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有數(shù)據(jù)以“均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差0- ± 5 ) ”表示。多組樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析:首先對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布時(shí)采用單因素方差分析(ONE-WAY AN0VA)，不符合時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Nonparametric Tests)。對(duì)各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)及推導(dǎo)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的具體步驟為，以不同觀察時(shí)間的實(shí)測(cè)值進(jìn)行給藥前后自身比較(組內(nèi)方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn))，其百分率(=給藥后某時(shí)間點(diǎn)某指標(biāo)的值/正常值或基礎(chǔ)值，下同)進(jìn)行組間方差分析或非參數(shù)檢驗(yàn)比較判斷其顯著性。IKQ.05為差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，/X0.01為差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0042]表1各組家兔微動(dòng)脈管徑變化(7 ± s，η = 10)
【權(quán)利要求】
1.鹽酸戊乙奎醚在治療感染中毒性休克經(jīng)補(bǔ)充血容量等綜合救治措施仍存在微循環(huán)障礙的情況的應(yīng)用。
2.給藥方式為肌注和 靜脈給藥。
【文檔編號(hào)】A61K31/439GK103638023SQ201310707433
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】黃紹淵, 張 浩, 樊昊, 梁慧容 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司