一種治療頭痛的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療頭痛的藥物組合物，首先，按重量份取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍加乙醇加熱回流提取，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮，備用；取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛加水煎煮，濾過，濃縮，備用；混合兩次所得提取物，然后加輔料制成制劑。本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法及其在制備治療頭痛、創(chuàng)傷性腦神經(jīng)綜合癥、眩暈眼花、心煩易怒、失眠多夢的藥物中的應用。
【專利說明】一種治療頭痛的藥物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種治療頭痛的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭痛是日常生活中一種常見的癥狀，幾乎每個人一生中均會有頭痛的發(fā)生。引起頭痛的原因是多種多樣的。目前，國內(nèi)外治療頭痛的藥品很多，且均只能對癥治療，止痛為主，極少采用手術(shù)治療，但效果均不理想，其治標不治本，患者頭痛反復發(fā)作，其長期服用止痛類藥物會產(chǎn)生耐藥性和成癮性,故該類藥物不宜長期服用，也不能從根本上解決頭痛的困擾。此外，臨床上還根據(jù)不同的病因使用抗焦慮劑、抗憂郁劑、交感神經(jīng)抑制劑、鈣離子阻斷劑、抗癲癇藥物等，這些藥物的副作用較大，長期服用會使療效逐漸降低，以致病人不得不逐漸增大用藥劑量，結(jié)果服藥越多，頭痛卻越發(fā)嚴重。目前治療頭痛的藥物，中成藥有正天丸，它是中西藥合方，其機理是活血化瘀，并配有西藥止痛劑，療效不確切，難以達到根治的目的。目前，治療頭痛的中藥制劑較多，但起效較慢是其主要缺點，這影響了患者的生活質(zhì)量。[0003]中國專利93100050.5公開了一種由當歸、川芎、白芍、熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯
草、決明子、珍珠母、延胡索、細辛等十一味藥組成的藥物組合物，它是在祖國醫(yī)學理論的的指導下，并經(jīng)過多年臨床實踐總結(jié)而成，具有治療內(nèi)傷引起的頭痛作用，臨床上適用于血管神經(jīng)性頭痛、偏頭痛以及高血壓引起的頭暈、頭痛等癥狀。按該處方比例，制成的顆粒劑型由天士力制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，名稱為“養(yǎng)血清腦顆粒”。獲準的“功能與主治”為養(yǎng)血平肝，活血通絡。用于血虛肝亢所致的各種頭痛、創(chuàng)傷性腦神經(jīng)綜合癥、眩暈眼花、心煩易怒、失眠多夢等。臨床上主要用于治療血虛、血瘀、陰虛陽亢所致的頭痛。由于其確切的療效，自上市以來，贏得了廣大患者的信賴。
[0004]該方中川芎、當歸養(yǎng)血活血、行氣止痛，為君藥；熟地、白芍滋養(yǎng)陰血、養(yǎng)肝腎而又止痛，珍珠母平肝潛陽，鉤藤清熱平肝、治頭痛眩暈為臣藥；決明子、夏枯草清肝火而抑陽亢，延胡索活血行氣止痛，雞血藤活血止痛為佐藥；其他諸藥共奏養(yǎng)血、平肝、活絡止痛之功效。
[0005]但是，該制劑的提取工藝與制劑的制備方法還需要進一步優(yōu)化。針對上述問題，本發(fā)明經(jīng)過反復的實驗研究，得出一種新的制備方法以及由該制備方法制得的藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種治療頭痛的藥物組合物。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療頭痛的藥物組合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的藥物組合物，含有按重量份的當歸4~9份、川彎4~9份、白芍2~8份、熟地黃2~8份、鉤藤10~15份、雞血藤10~15份、夏枯草10~15份、決明子10~15份、珍珠母10~15份、延胡索4~9份、細辛0.5~2份，該藥物組合物是通過如下方法進行制備的:[0009](I)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍加乙醇加熱回流提取，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮，即得；
[0010](2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛加水煎煮，濾過，濃縮，即得;
[0011](3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的實施方式之一，所述藥物組合物是通過如下方法進行制備的:
[0013](I)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍，加入3~6倍量50~80%乙醇加熱回流提取2~3次，第一次0.5~2.5小時，第二、三次0.5~2小時，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮至相對密度1.250~1.350 (70~80°C)，即得；
[0014](2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛，加4~10倍水煎煮2~3次，第一次0.5~3小時，第二、三次I~3小時，濾過，濃縮至相對密度1.06 ~1.10 (80。。)，即得；
[0015](3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
[0016]優(yōu)選的，所述藥物組合物是通過如下方法進行制備的:
[0017](I)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍，加入4倍量70%乙醇加熱回流提取2次，第一次2小時，第二次I小時，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮至相對密度 1.300 ~1.310 (74 ~76°C)，即得；
[0018](2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛，加入5倍量水煎煮2~3次，第一次2小時，第二、三次I小時，濾過，濃縮至相對密度1.06~1.10(75 ~85。。)，即得；
[0019](3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
[0020]其中，步驟(3)所述輔料包括填充劑、矯味劑等的一種或多種。
[0021]所述填充劑可選自纖維素、淀粉、可溶性淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纖維素等的一種或多種。
[0022]矯味劑可選自甜菊素、阿司帕坦、甘油、糖精鈉、山梨醇、甘露醇、木糖醇、高果糖及甜蜜素等的一種或多種。
[0023]優(yōu)選的，填充劑選自糊精、淀粉、可溶性淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素；矯味劑選自甜菊素、阿斯帕坦。
[0024]最優(yōu)選的，填充劑選自糊精；矯味劑選自甜菊素。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的實施方式之一，所述步驟(3)的提取物與輔料的比例為40:60~65:35 (重量百分比)。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的另 一實施方式，所述步驟(3)的提取物與輔料的比例為55:45~65:35 (重量百分比)。
[0027]其中所述提取物與輔料的比例，是將提取物折合成干浸膏之后與輔料的比例。
[0028]本發(fā)明的藥物組合物可制成任意藥學上可接受的口服制劑，包括但不限于顆粒劑、片劑、膠囊劑等，優(yōu)選顆粒劑。[0029]本發(fā)明的藥物組合物，制劑的制備方法可選自任意藥學上可接受的方法，例如噴霧干燥制粒法、流化噴霧制粒法、濕法制粒、干壓制粒、滾轉(zhuǎn)制粒法等。
[0030]制粒方法1:將處方量糊精用適量水提稀所述藥物組合物和適量水化開，加熱使?jié){料溫度保持在55°C ±5°C，繼續(xù)攪拌20分鐘，加水調(diào)節(jié)漿料比重在1.22~1.23，過膠體磨，60目過濾，噴霧干燥即得。
[0031]制粒方法2:取糊精，用純化水化開，加入甜菊素，充分攪拌使溶化；將所述藥物組合物加入上述漿料中，攪拌；調(diào)整漿料比重在1.12~1.23之間；60目~100目在線過濾；噴霧制粒；干燥；整粒過篩即得。
[0032]制粒方法3:取所述藥物組合物和輔料混合均勻加粘合劑或潤濕劑，混合均勻后成軟材，通過搖擺式或旋轉(zhuǎn)式顆粒機，擠壓成顆粒，再干燥即得。
[0033]制粒方法4:取所述藥物組合物和填充劑、矯味劑等輔料混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒。
[0034]制粒方法5:將所述藥物組合物與適宜的輔料混勻，置包衣鍋或適宜的容器中轉(zhuǎn)動，在滾轉(zhuǎn)中將潤濕劑乙醇或水呈霧狀噴入，使?jié)櫇裾澈铣闪＃^續(xù)滾轉(zhuǎn)至顆粒干燥。
[0035]本發(fā)明所述藥物組合物，可按照制成的不同的劑型，制成適宜規(guī)格的包裝，例如顆粒劑，規(guī)格可選自3克/袋或4克/袋。
[0036]本發(fā)明所述的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟:
[0037](I)提取物I的制備:按比例取當歸、川；、延胡索、決明子、白芍加乙醇加熱回流提取，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮，即得；
[0038](2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛加水煎煮，濾過，濃縮，即得;
[0039](3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
[0040]優(yōu)選的，所述提取物I的制備方法為:按比例取當歸、川；、延胡索、決明子、白芍，加入3~6倍量50~80%乙醇加熱回流提取2~3次，第一次0.5~2.5小時，第二、三次0.5~2小時，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮至相對密度1.250~1.350 (70~80°C)，即得。
[0041]優(yōu)選的，所述提取物2的制備方法為:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛，加4~10倍水煎煮2~3次，第一次0.5~3小時，第二、三次I~3小時，濾過，濃縮至相對密度1.06- 1.10 (80°C)，即得。
[0042]最優(yōu)選的，所述藥物組合物的制備方法為:
[0043](1)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍，加入4倍量70%乙醇加熱回流提取2次，第一次2小時，第二次I小時，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮至相對密度 1.300 ~1.310 (74 ~76°C)，即得；
[0044](2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛，加入5倍量水煎煮2~3次，第一次2小時，第二、三次I小時，濾過，濃縮至相對密度1.06~1.10(75 ~85。。)，即得；
[0045](3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。[0046]根據(jù)本發(fā)明的制備方法，步驟(3)所述輔料包括填充劑、矯味劑等的一種或多種。
[0047]所述填充劑可選自纖維素、淀粉、可溶性淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纖維素等的一種或多種。
[0048]矯味劑可選自甜菊素、阿司帕坦、甘油、糖精鈉、山梨醇、甘露醇、木糖醇、高果糖及甜蜜素等的一種或多種。
[0049]優(yōu)選的，填充劑選自糊精、淀粉、可溶性淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素；矯味劑選自甜菊素、阿斯帕坦。
[0050]最優(yōu)選的,填充劑選自糊精；矯味劑選自甜菊素。
[0051]根據(jù)本發(fā)明的實施方式之一，所述步驟(3)的提取物與輔料的比例為40:60~65:35 (重量百分比)。
[0052]根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，所述步驟(3)的提取物與輔料的比例為55:45~65:35 (重量百分比)。
[0053]其中所述提取物與輔料的比例，是將提取物折合成干浸膏之后與輔料的比例。
[0054]本發(fā)明的藥物組合物可制成任意藥學上可接受的口服制劑，包括但不限于顆粒劑、片劑、膠囊劑等，優(yōu)選顆粒劑。
[0055]本發(fā)明的藥物組合物，制劑的制備方法可選自任意藥學上可接受的方法，例如噴霧干燥制粒法、流化噴霧制粒法、濕法制粒、干壓制粒、滾轉(zhuǎn)制粒法等。
[0056]本發(fā)明的藥物組合物在制備治療頭痛、創(chuàng)傷性腦神經(jīng)綜合癥、眩暈眼花、心煩易怒、失眠多夢的藥物中的應用。
[0057]藥理實驗證明，本發(fā)明的藥物組合物可改善動物軟腦膜微循環(huán)，增加腦血流量，緩解血管痙攣，止痛。通過藥效學實驗證明，相對于現(xiàn)有技術(shù)的制備工藝來說，本發(fā)明的藥物組合物在治療頭痛方面具有相當或更優(yōu)的效果。
[0058]實驗一、養(yǎng)血清腦制劑對硝酸甘油所致大鼠偏頭痛模型的改善作用
[0059]一、實驗目的
[0060]觀察相同劑量下不同提取方法獲得的養(yǎng)血清腦方提取物治療偏頭痛的有效性和差異性。
[0061]二、實驗材料
[0062]1、實驗動物:SD大鼠，雄性，體重180_200g，由維通利華動物實驗中心提供。單籠飼養(yǎng)，自然光照，通風良好，自由進食水。動物飼料:顆粒大鼠飼料，由濟南大康飼料有限公司生產(chǎn)，許可證號:魯飼準字:364號；試驗動物飼養(yǎng)環(huán)境符合《天津市實驗動物管理規(guī)范》。
[0063]2、實驗藥物:受試藥物:本發(fā)明藥物(白芍、川芎、熟地等，按照實施例1制備而得)，對比藥物(白芍、川芎、熟地等，按照中國專利200510073290.3中的方法提取制得)，天士力制藥集團股份有限公司提供；陽性藥物:七葉神安片(批號:國藥準字Z45022054)，廣西北生藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(批號:20130123);日服用量，20mg/日。
[0064]3、實驗試劑:一氧化氮合酶(NOS)測定試劑盒、考馬斯亮藍蛋白測定試劑盒、一氧化氮(NO)測定試劑盒均購自南京建成科技有限公司(LOT =20120726);大鼠5-HT試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司(LOT:12-05) ；5-HIAA (5羥基吲哚乙酸)酶聯(lián)免疫吸附試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；大鼠多巴胺(DA) Elisa試劑盒購自上海凱博生化試劑有限公司；生理鹽水、10%水合氯醛。
[0065]4、實驗儀器:Shimadzu UV2100紫外分光光度計、FLUKO F6/10高剪切分散乳化機、Hettich R0TANTA460R高速冷凍離心機，電子天平，超聲多普勒血流探測儀。
[0066]三、實驗方法
[0067]I分組和給藥
[0068]實驗動物案體重隨機分為模型對照組、陽性藥物組、空白對照組、本發(fā)明藥物高、中、低劑量組和對比藥物高、中、低劑量組，每組10只動物。陽性藥物組、本發(fā)明藥物組和對比藥物組預防性連續(xù)給藥10d。本發(fā)明藥物高劑量組1.562g浸膏/kg、中劑量組0.781g浸膏/kg、低劑量組0.391g浸膏/kg ;對比藥物高劑量組1.562g浸膏/kg、中劑量組0.781g浸膏/kg、低劑量組0.391g浸膏/kg ;陽性藥物組20mg/日；模型對照組和空白對照組灌胃等容積的生理鹽水。
[0069]2行為學觀察模型制作
[0070]除空白對照組不做處理外，其余各組動物予以大鼠皮下注射硝酸甘油(10ml/kg)，復制實驗性偏頭痛模型，灌胃給藥以出現(xiàn)雙耳發(fā)紅，前肢頻繁撓頭次數(shù)增多為造模成功的指標。(I)耳紅:觀察大鼠造模后耳紅出現(xiàn)和消失的時間；(2)撓頭:從造模之時起，將每30min作為一個觀察時間段，采用持續(xù)時間分段計數(shù)的方法觀察大鼠造模后在每一時間段撓頭的次數(shù)。撓頭出現(xiàn)的時間，以大鼠出現(xiàn)連續(xù)撓頭次數(shù)達5次以上為標志，消失時間以一個時間段內(nèi)大鼠撓頭次數(shù)少于5次并出現(xiàn)倦怠、疲乏表現(xiàn)為標志。
[0071]3生化指標 測定
[0072]各組動物按照上述方法造模、給藥后，于造模后4小時取血、取腦，制備血清及腦組織勻漿凍存待用?；瘜W比色法，按照試劑盒說明進行操作，測定血清NO的含量及NOS的活性；測定腦組織5-HT、5-HIAA、NA及DA含量。
[0073]4.統(tǒng)計方法:
[0074]全部數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件進行分析，實驗結(jié)果均用:^±s表示，統(tǒng)計學檢驗采用組間比較t檢驗。
[0075]四、實驗結(jié)果
[0076]1.耳紅
[0077]空白組沒有出現(xiàn)耳紅的狀況，本發(fā)明藥物組、對比藥物組和模型對照組大鼠在造模后約3分鐘出現(xiàn)耳紅現(xiàn)象，耳紅出現(xiàn)時間和模型對照組相比無統(tǒng)計學意義。給藥治療后，本發(fā)明藥物中、低劑量組大鼠耳紅消失時間與模型對照組相比具有統(tǒng)計學意義(P < 0.05，P < 0.01)，而對比藥物各劑量均無顯著影響，本發(fā)明高、中劑量組與對比藥物相同劑量組相比具有顯著性差異(P <0.05)。結(jié)果見表1。
[0078]表1本發(fā)明藥物和對比藥物對于大鼠出現(xiàn)耳紅時間和耳紅消失時間的影響(mm,
x±s)
[0079]
【權(quán)利要求】
1.一種治療頭痛的藥物組合物，含有按重量份的當歸4~9份、川芎4~9份、白芍2~8份、熟地黃2~8份、鉤藤10~15份、雞血藤10~15份、夏枯草10~15份、決明子10~15份、珍珠母10~15份、延胡索4~9份、細辛0.5~2份，其特征在于，所述藥物組合物是通過如下方法進行制備的: (1)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍，加乙醇，加熱回流提取，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮，即得； (2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛加水煎煮，濾過，濃縮，即得； (3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是通過如下方法進行制備的: (1)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍，加入3~6倍量50~80%乙醇，加熱回流提取2~3次，第一次0.5~2.5小時，第二、三次0.5~2小時，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮至相對密度1.250~1.350 (70~80°C)，即得 (2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛，加4~10倍水煎煮2~3次，第一次0.5~3小時，第二、三次I~3小時，濾過，濃縮至相對密度1.06 ~1.10 (80。。)，即得； (3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
3.如權(quán)利要求2所述的 藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是通過如下方法進行制備的: (1)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍，加入4倍量70%乙醇，加熱回流提取2次，第一次2小時，第二次I小時，濾過，除雜，回收乙醇并濃縮至相對密度 1.300 ~1.310 (74 ~76°C)，即得； (2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛，加入5倍量水煎煮2~3次，第一次2小時，第二、三次I小時，濾過，濃縮至相對密度1.06~1.10(75 ~85°C)，即得； (3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
4.如權(quán)利要求1~3任一所述的藥物組合物，其特征在于，步驟(3)所述輔料包括一種或多種填充劑和矯味劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑選自糊精、淀粉、可溶性淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素，所述矯味劑選自甜菊素、阿司帕坦。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，填充劑為糊精，矯味劑為甜菊素。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述步驟(3)的提取物與輔料的比例為40:60~65:35 (重量百分比)。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述步驟(3)的提取物與輔料的比例為55:45~65:35 (重量百分比)。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (I)提取物I的制備:按比例取當歸、川芎、延胡索、決明子、白芍加乙醇加熱回流提取，濾過,除雜,回收乙醇并濃縮，即得；(2)提取物2的制備:按比例取熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、珍珠母、細辛加水煎煮，濾過，濃縮，即得； (3)制劑的制備:取所述提取物I和所述提取物2，加入適量輔料，干燥，制粒，即得。
10.如權(quán)利要求1-8任一項所述藥物組合物在制備治療頭痛、創(chuàng)傷性腦神經(jīng)綜合癥、眩暈眼花、心煩易怒、失眠多夢的藥物中的`應用。
【文檔編號】A61P25/20GK103877243SQ201310727127
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2013年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月21日
【發(fā)明者】閆希軍, 吳廼峰, 章順楠, 楊建會, 劉巖, 邵星云, 高松, 董莉娜, 白曉林, 孫艷, 徐波, 鄭永鋒, 范立君 申請人:天士力制藥集團股份有限公司