一種鼻用凝膠劑組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)制劑領(lǐng)域，涉及一種齊考諾肽鼻用凝膠劑組合物及其制備方法，該制劑由齊考諾肽、凝膠基質(zhì)和藥學(xué)上可接受的其他輔料吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保濕劑、抗氧劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑組成。該制劑主要作用是治療全身疼痛等不能耐受或無(wú)效的嚴(yán)重慢性疼痛。該制劑制備工藝簡(jiǎn)單，給藥方便，起效快，生物利用率高，利于患者接受。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種鼻用凝膠劑組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)是齊考諾肽鼻用凝膠劑。
【背景技術(shù)】
[0002]齊考諾肽包含25個(gè)氨基酸，是首個(gè)用于臨床的具有神經(jīng)元特異性的N型電壓敏感型鈣離子通道阻滯劑，于2005年首次在美國(guó)上市。并獲得歐盟許可。其適應(yīng)癥主要有:用于適合鞘內(nèi)注射并且對(duì)其他治療(如全身鎮(zhèn)痛藥、輔助治療或鞘內(nèi)注射嗎啡)不能耐受或無(wú)效的嚴(yán)重慢性疼痛患者。目前給藥方式是鞘內(nèi)滴注，雖起效快，但鞘內(nèi)給藥易引起雙下肢麻木及疼痛、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、發(fā)熱、抽搐等不良反應(yīng)，尤其以雙下肢麻木和疼痛最為常見(jiàn)，并且不能自主給藥，費(fèi)用較高，不利于患者接受，用藥局限性較大。
[0003]另外，注射給藥需要專(zhuān)業(yè)人員完成，不適宜于自主給藥，而鼻用凝膠劑的使用克服了這一局限性，給藥方便。綜合以上兩點(diǎn)，本發(fā)明的給藥方式有利于擴(kuò)大齊考諾肽的臨床應(yīng)用。
[0004]鼻黏膜有良好的通透性，其上分布著豐富的血管，血流量高，吸入的藥物可直接進(jìn)入體循環(huán)從而有效地避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)。鼻腔給藥還具有腦靶向性，不僅適用于局部用藥，而且還是全身系統(tǒng)給藥的有效途徑之一。鼻腔給藥對(duì)于那些目前只能通過(guò)注射方式給藥的生物大分子，如多肽、蛋白質(zhì)、核酸等更具優(yōu)勢(shì)。制備蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物鼻腔制劑的關(guān)鍵在于克服鼻腔纖毛的清除作用，以及選擇何種劑型以使藥物在鼻腔內(nèi)合理的分布。促進(jìn)蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物鼻黏膜吸收的方法包括:應(yīng)用吸收促進(jìn)劑、對(duì)肽類(lèi)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物，以及使用大分子載體以促進(jìn)藥物的吸收。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是制備一種以齊考諾肽為活性成分的鼻用凝膠劑，具有給藥方便，增加了局部組織藥物濃度，提高了靶向性，生物利用度高等優(yōu)勢(shì)。
[0006]本發(fā)明制備了一種含齊考諾肽藥物的鼻用凝膠劑，其包括齊考諾肽、凝膠基質(zhì)，以及藥學(xué)上可接受的輔料吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑；其中齊考諾肽含量為0.1% — 20%，凝膠基質(zhì)為0.01% —15%，吸收促進(jìn)劑為0.1—5.0%，滲透壓調(diào)節(jié)劑為0.1—5.0%，保濕劑為1—15.0%，防腐劑為0.01—2.0%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH范圍是5.0—
8.0。
[0007]本發(fā)明制備了一種含齊考諾肽藥 物的鼻用凝膠劑，其中所述的凝膠基質(zhì)選自卡波姆、纖維素類(lèi)基質(zhì)，其中纖維素類(lèi)基質(zhì)包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素其中的一種或多種混合物；其吸收促進(jìn)劑選自去氧膽酸鈉、吐溫80、乙二胺四乙酸二鈉、2—羥丙基一 β—環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉其中的一種或多種混合物；其滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉其中的一種或多種混合物；其保濕劑選自水、甘油、丙二醇、乙醇其中的一種或多種混合物；其防腐劑選自三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯扎氯銨、苯甲醇其中的一種或多種混合物；其PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、乙二胺、碳酸氫鈉其中的一種或多種混合物。
[0008]另外，本發(fā)明還提供了制備含齊考諾肽藥物的鼻腔噴霧劑的方法。凝膠基質(zhì)為卡波姆時(shí)，其制備工藝如下:稱(chēng)取卡波姆，加入水，攪拌，使其充分溶脹，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH得凝膠，然后齊考諾肽溶于水，加入其他輔料混合，攪勻，得齊考諾肽溶液，將此溶液加入到卡波姆溶脹物中，得齊考諾肽鼻用凝膠劑；凝膠基質(zhì)為纖維素類(lèi)基質(zhì)時(shí)，其制備工藝如下:稱(chēng)取纖維素類(lèi)基質(zhì)，加入水，攪拌，使其充分溶脹，然后加入齊考諾肽以及其他輔料混合，攪勻，得齊考諾肽鼻用凝膠劑。
[0009]【具體實(shí)施方式】:
下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。
[0010]實(shí)施例1
齊考諾肽鼻用凝膠劑配方為:1.0%齊考諾肽，0.5%卡波姆，0.5%乙二胺四乙酸二鈉，1.0%氯化鈉，10%甘油，0.30%三氯叔丁醇，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.5。
[0011 ] 其制備過(guò)程如下:稱(chēng)取處方量卡波姆，加入水，攪拌，使其充分溶脹，然后加入處方量齊考諾肽，及處方量乙二胺四乙酸二鈉、氯化鈉、甘油、三氯叔丁醇混合，加水?dāng)噭?，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.5得凝膠，攪拌30min，得到齊考諾肽鼻用凝膠劑。
[0012]由本實(shí)施例制得齊考諾肽鼻用凝膠劑與齊考諾肽鞘內(nèi)滴注劑，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度進(jìn)行了考察。
[0013]將10條成年、健康比格犬隨即分成兩組，每組5條。將上述齊考諾肽的鼻用凝膠劑和齊考諾肽鞘內(nèi)滴注劑分別給予上述兩組比格犬，測(cè)量主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括藥物清除半衰期(tl/2)、清除率(CL)、表觀(guān)分布容積(Vd)，其平均值結(jié)果如表1所示:
表1齊考諾肽鼻腔噴霧劑及注射液藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
【權(quán)利要求】
1.一種齊考諾肽鼻用凝膠劑，其特征是:包括齊考諾肽、凝膠基質(zhì)，以及藥學(xué)上可接受的輔料吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、水；其中齊考諾肽含量為0.1% — 20%，凝膠基質(zhì)為0.01%—15%,吸收促進(jìn)劑為0.1—5.0%，滲透壓調(diào)節(jié)劑為0.1—5.0%，保濕劑為1—15.0%,防腐劑為0.01—2.0%, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH范圍是5.0—8.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，其中所述的凝膠基質(zhì)選自卡波姆、纖維素類(lèi)基質(zhì)，其中纖維素類(lèi)基質(zhì)包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素其中的一種或多種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，其吸收促進(jìn)劑選自去氧膽酸鈉、吐溫80、乙二胺四乙酸二鈉、2—輕丙基一 β—環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉其中的一種或多種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，其滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、葡萄糖其中的一種或多種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，其保濕劑選自甘油、丙二醇、乙醇其中的一種或多種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，其防腐劑選自三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯扎氯銨、苯甲醇其中的一種或多種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，其pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、乙二胺、碳酸氫鈉其中的一種或多種混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，凝膠基質(zhì)為卡波姆時(shí)，其制備工藝如下:稱(chēng)取卡波姆，加入水，攪拌，使其充分溶脹，然后加入齊考諾肽及其他輔料混合，加水?dāng)噭颍肞H調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH得凝膠，攪拌30min，得齊考諾肽鼻用凝膠劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述齊考諾肽鼻用凝膠劑，凝膠基質(zhì)為纖維素類(lèi)基質(zhì)時(shí)，其制備工藝如下:稱(chēng)取纖維素類(lèi)基質(zhì)，加`入水，攪拌，使其充分溶脹，然后加入齊考諾肽以及其他輔料混合，攪勻，得齊考諾肽鼻用凝膠劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的齊考諾肽鼻用凝膠劑，其特征在于所述的凝膠制劑以噴霧或滴鼻形式通過(guò)鼻腔給藥。
【文檔編號(hào)】A61K38/17GK103784941SQ201310730052
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】姚志勇, 支欽, 李新宇, 付玉清, 邱煥杰, 李云開(kāi), 張建松 申請(qǐng)人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司