新型氨基酸衍生物、其制備方法和治療用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種新型氨基酸衍生物、其制備方法和治療用途。具體地，本發(fā)明涉及新型通式(I)化合物R1NH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7，其中R1為(酰氧基)烷基氨基甲酸酯-C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10；R2為烴鏈、被雜環(huán)取代的亞甲基；R4為氫原子且R3為苯基或芐基、雜芳基、被雜環(huán)取代的亞甲基或R3和R4一起形成飽和環(huán)；R5和R6為氫、烴鏈、苯基或芐基或R5和R6一起形成飽和環(huán)；R7是氫、苯基或芐基、通式CR12(R13)C(O)OR14或OCR12(R13)OC(O)R14或OCR12(R13)OC(O)OR14的基團(tuán)。本發(fā)明還涉及這些化合物作為藥物的用途，含有所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及至少一種大麻類(lèi)衍生物和/或嗎啡或其一種衍生物和/或γ-氨基丁酸衍生物用于增強(qiáng)新型通式(I)化合物的止痛和抗抑郁作用的聯(lián)合應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新型氨基酸衍生物、其制備方法和治療用途
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980116831.2，申請(qǐng)日為2009年5月13日，發(fā)明名稱(chēng)為“新型氨基酸衍生物、其制備方法和治療用途”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有延長(zhǎng)作用的新型腦啡肽酶和氨肽酶N的混合抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0003]已知腦啡妝-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-為 μ 和δ阿片樣受體的內(nèi)源性配體，其定位(Waksman等人(1985) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA，83，1523-1527)和功能不同:μ受體實(shí)質(zhì)上涉及疼痛脈沖的遞送，δ受體實(shí)質(zhì)上涉及情緒和適應(yīng)行為的調(diào)節(jié)，特別是對(duì)應(yīng)激的調(diào)節(jié)(見(jiàn)Noble et Roques, 2007, Expert Opin.Ther.Targets, 11, 145-159)，(Jutkiewicz 等人,2006, Eur.J.Pharmacol., 531, 151-159)。
[0004]因?yàn)檫@些肽通過(guò)兩種酶的快速分解代謝，所以外源性腦啡肽的側(cè)腦室給藥誘導(dǎo)短暫止痛反應(yīng)，所述兩種酶為裂解腦啡肽的Gly3-Phe4鍵的腦啡肽酶(NEP，E.C.3.4.24.11)和釋放N-末端酪氨酸的氨肽酶N (APN, E.C.3.4.11.2)(見(jiàn)Roques等人,1993, Pharmacol.Rev.45, 88-146)。
[0005]已知這兩種酶的混合抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免于它們的酶催降解，顯示腦啡肽的藥理活性，特別是腦啡肽的止痛和抗抑郁活性。如現(xiàn)有技術(shù)所述，這兩種酶活性的混合抑制劑是具有氧肟酸鹽官能團(tuán)的化合物(FR2 518 088和FR2 605 004)、胺膦化合物(FR2 755 135 和 FR2 777 780)和氨基酸衍生物(FR2 651 229 和 W02007/048787)。就具有氧肟酸鹽官能團(tuán)的化合物而言，經(jīng)側(cè)腦室途徑給藥后觀察到良好的體外和體內(nèi)活性(Eur.J.Pharmacol.102, (1984), 525-528;Eur.J.Pharmacol., 165, (1989), 199-207;Eur.J.Pharmacol., 192, (1991)，253-262);在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中靜脈給藥(iv)后也能顯示出顯著的活性(Brain Research, 497，(1989)，94-101)。就在專(zhuān)利申請(qǐng) FR2651229 描述中的磷化氫衍生物和氨基酸衍生物而言，當(dāng)研究的分子溶解于油、乙醇和水混合物時(shí)，經(jīng)靜脈途徑給藥后顯示出良好的體內(nèi)活性(J.Med.Chem.，43，(2000)，1398-1408; J.Med.Chem.，44，(2001)，3523-3530; J.Pharm.Exp.Ther.，261，(1992)，181-190)。專(zhuān)利申請(qǐng)W02007/048787描述的氨基酸衍生物是溶于水介質(zhì)的混合抑制劑，其以與給予人類(lèi)相配的劑量，經(jīng)靜脈途徑和經(jīng)口服途徑給予試驗(yàn)動(dòng)物后具有止痛性質(zhì)。不幸地，這些分子在動(dòng)物疼痛模型中作用期短(大約40分鐘)，最大值在大約10分鐘，15-30分鐘后返回正常水平，如果在人類(lèi)中也具有相同順序的作用期，可能代表治療用途上的重大障礙。
[0006]應(yīng)記得作用期是在作用位點(diǎn)，包含在藥物中的活性成分產(chǎn)生出其治療或預(yù)防作用的時(shí)間。然后其被生物體消除。
[0007]為了改善這些分子的作用期，對(duì)它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型水溶性化合物，該化合物能同時(shí)抑制導(dǎo)致腦啡肽降解的兩種酶活性，并且給藥后，尤其是經(jīng)靜脈途徑或經(jīng)口服途徑，能表達(dá)在中樞和外周試驗(yàn)的藥理學(xué)性質(zhì)，對(duì)于該化合物，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的作用期等于或長(zhǎng)于120分鐘。
[0009]因此，所述新型化合物具有嗎啡物質(zhì)的性質(zhì)(特別是止痛)，對(duì)行為的有益作用(降低疼痛的情緒成分和抗抑郁的反應(yīng))和外周(止瀉、止咳、抗炎)作用，而不具有其主要的缺點(diǎn)(耐受:、身體和精神成癒、呼吸抑制、便秘、惡心等等......)。
[0010]進(jìn)一步，對(duì)于炎癥、神經(jīng)原性和神經(jīng)病理性疼痛，外周成分是顯著的，并且本發(fā)明的化合物減輕、甚至消除傷害性疼痛，尤其是經(jīng)口服途徑施用，沒(méi)有本發(fā)明的化合物，傷害性疼痛將被迫出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以前通過(guò)使用拮抗劑一甲縮醛氧(不能進(jìn)入大腦)證明了這個(gè)非常有趣但意想不到的結(jié)果(Milne R.J.等人(1990)NeuroscienceLett.114，259-264)。這完全降低由本發(fā)明化合物刺激大腦阿片樣受體引起的所有作用，不改變所述化合物對(duì)這些疼痛，特別是神經(jīng)原性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、神經(jīng)炎性疼痛和傷害性疼痛的止痛作用。
[0011]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有抗疼痛性質(zhì)的已知化合物(但在大劑量時(shí)具有有害的繼發(fā)效應(yīng))和本發(fā)明要求保護(hù)的化合物之間的組合物。這些組合物更特別地涉及嗎啡和其衍生物，Λ9-四氫大麻酚(A9THC)和其衍生物以及Y-氨基丁酸衍生物，例如加巴噴丁或普瑞巴林。事實(shí)上，能夠確定通過(guò)一種本發(fā)明要求保護(hù)的化合物和一種前述止痛劑(嗎啡、(A9THC、加巴噴丁)的亞活性劑量的組合獲得的抗疼痛反應(yīng)的有力增強(qiáng)。
[0012]更特別地，本發(fā)明的目的是具有如下通式(I)的化合物:
[0013]R1NH-CH (R2) -CH2-S-S-CH2-C (R3) (R4) -CONH-C- (R5) (R6) -COOR7
[0014]其中:
[0015]R1代表(酰氧基)烷基氨基甲酸酯
[0016]-C(O) -O-C(R8) (R9)-OC (O)-R1。，其中
[0017]-R8和R9各自獨(dú)立地代表氫原子、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或
[0018]-R8和R9可以一起形成5或6元環(huán)烷基；
[0019]-R10代表烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
[0020]R2 代表:
[0021]-具有I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其任選地被如下基團(tuán)取代:
[0022]?OH、OR11, SH、SR11或S (O) R11,在這些基團(tuán)的每一個(gè)中，R11代表具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈、苯基或芐基，
[0023]?苯基或芐基，其任選地被如下基團(tuán)取代:
[0024].I至5個(gè)鹵原子，尤其是氟，
[0025].0H、OR11、SH、SR11 或 S (O) R11, R11 具有如前相同的含義，
[0026]-被5或6元、芳香或飽和的、雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氮或硫原子，其任選地被氧化為N-氧化物或S-氧化物，
[0027]當(dāng)R4代表氫原子時(shí)，R3代表:
[0028]-苯基或苯基，其任選地被如下基團(tuán)取代:
[0029]? 1至5個(gè)鹵原子；[0030]? SR11、S(O)R11或OR11，R11具有如前相同的含義，
[0031]?任選地被具有I至6個(gè)碳原子的環(huán)狀或直鏈脂肪族基團(tuán)單-或雙-取代的氨基;
[0032]-5或6元雜芳基，所述雜原子為氧、硫或氮原子；
[0033]-被5或6元、芳香或飽和的雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氧、氮或硫原子，所述氮和硫原子可以被氧化為N-氧化物或S-氧化物；
[0034]當(dāng)R4不為H時(shí)，R3和R4 —起形成5或6元飽和環(huán)；
[0035]R5和R6各自獨(dú)立地代表:
[0036]-氫原子，
[0037]-具有I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其任選地被OH、OR11,SH或SRn、COOH或COOR11取代，在這些基團(tuán)的每一個(gè)中，R11具有如前相同的含義，
[0038]-苯基或芐基，其任選地被如下基團(tuán)取代:
[0039]?具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，
[0040]<? I至5個(gè)鹵素，尤其是氟或溴；
[0041]? OH、OR11、SH或SRn，R11具有如前相同的含義，
[0042]或者R5和R6 —起形成5或6元飽和環(huán)；
[0043]R7 代表
[0044]-氫原子；
[0045]-苯基或芐基，其任選地被I至5個(gè)鹵素，尤其是氟取代；
[0046]-通式CR12 (R13) C (O) OR14 的基團(tuán)；
[0047]-基團(tuán)OCR12 (R13) OC (O) R14 ；
[0048]-基團(tuán)OCR12 (R13) OC (O) OR14 ；
[0049]R12和R13各自獨(dú)立地代表氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
[0050]R12和R13可以一起形成5或6元環(huán)烷基；
[0051]R14代表烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
[0052]以及所述通式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽和每一個(gè)它們的異構(gòu)體，特別是它們的光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體)。
[0053]對(duì)于分子的“藥物”部分，即通式部分-NH-OH(R2)-CH2-S-S-CH2-O(R3)(R4) -C0NH-C* (R5) (R6) -C00-,根據(jù)本發(fā)明的化合物可能具有最多3個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳(以星號(hào)標(biāo)記)，當(dāng)(R3) (R4)和(R5) (R6)形成環(huán)而不含任何不對(duì)稱(chēng)時(shí)，所述化合物減少為單個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。這些中心是光學(xué)純，具有如天然氨基酸的絕對(duì)構(gòu)型，即S構(gòu)型?！扒八帯辈糠挚赡艿牟粚?duì)稱(chēng)中心(即取代基R1和R7)不被拆分:因此這些潛在的對(duì)稱(chēng)中心可以平等地為R或S構(gòu)型。
[0054]本發(fā)明的目的也為通式(I)化合物的加成鹽，通過(guò)藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿獲得。
[0055] 在本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受”是指在制備藥物組合物中有用的物質(zhì)，其通常是安全、無(wú)毒的，既不是生物學(xué)上的也不是另外不合需要的，其在獸醫(yī)用途和人類(lèi)醫(yī)藥用途中為可接受的。[0056]進(jìn)一步，化合物“藥學(xué)上可接受的鹽”是指具有母體化合物需要的藥理活性的鹽。這類(lèi)鹽包括當(dāng)存在于母體化合物中的酸質(zhì)子或者被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子替代；或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿結(jié)合時(shí)形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄胺、三乙醇胺、氨丁三醇等等，或天然堿性氨基酸(例如賴(lài)氨酸、精氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸)或非天然堿性氨基酸(例如偽賴(lài)氨酸)。可接受的無(wú)機(jī)堿特別地包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉和氫氧化鈉。有利地，酸質(zhì)子被Na+離子替代，尤其是通過(guò)使用氫氧化鈉。
[0057]在本發(fā)明范圍內(nèi)，表述“烴鏈”指直鏈或支鏈烷烴、烯烴或炔烴。特別地，表述“飽和烴鏈”指包括I至6個(gè)碳原子(C1-C6)或I至4個(gè)碳原子(C1-C4)的直鏈或支鏈烷基。作為具有I至4個(gè)碳原子的烷基的例子可以包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、1-甲基-乙基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基。作為具有I至6個(gè)碳原子的烷基的例子可以進(jìn)一步包括戊基、己基、1-甲基-丁基、1-甲基-戊基、2-甲基-丁基、2-甲基-戊基、3-甲基-丁基、3_甲基-戍基、4_甲基-戍基或1-乙基_丙基，或1_乙基_ 丁基、2_乙基_ 丁基。
[0058]表述“不飽和烴鏈”指包含2至6個(gè)碳原子，或2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基(至少一個(gè)雙鍵)，例如乙炔基、烯丙基等等，或直鏈或支鏈的炔烴(至少一個(gè)三鍵)。
[0059]術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指本發(fā)明中，如前定義的任何烴鏈，含有一個(gè)或幾個(gè)雜原子，例如硫、氮或氧原子。
[0060]術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指在本發(fā)明中，飽和或非飽和，非芳香的任何3至7元，特別是5或6元烴環(huán)，例如環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0061]術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指在本發(fā)明中，飽和或非飽和，非芳香的任何5至7元，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如硫、氮或氧原子)的烴環(huán)。
[0062]表述“脂肪族的、環(huán)狀或直鏈基團(tuán)”是指如前定義的“烴鏈”或“環(huán)烷基”。
`[0063]術(shù)語(yǔ)“芳基”是指在本發(fā)明中，具有5至10個(gè)碳原子的一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)，其可以互相稠合。特別地，芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。有利地，所述芳基為苯基。
[0064]術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在本發(fā)明中，具有5至10個(gè)環(huán)原子的任何芳基，所述環(huán)原子為碳原子或一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如硫、氮或氧原子。根據(jù)本發(fā)明的雜芳基可以通過(guò)一個(gè)或兩個(gè)稠合環(huán)形成。雜芳基的例子為喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、三嗪基、噻唑基和苯硫基。
[0065]本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指定為芳基(如前所定義)連接至烷基(如前所定義)，例如芐基或苯乙基。
[0066]本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”指雜芳基(如前所定義)連接至烷基(如前所定義)。
[0067]術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指如前所定義的“雜環(huán)烷基”或“雜芳基”。作為芳香的或飽和的具有5或6個(gè)原子的雜環(huán)(具有如氮或硫原子的雜原子)的例子可以包括，但不限于如下基團(tuán):噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、噻二唑基，所述氮和硫原子任選地被氧化為N-氧化物或S-氧化物。作為芳香的或飽和的具有5或6個(gè)原子的雜環(huán)(具有如氧原子的雜原子)的例子可以包括，但不限于如下基團(tuán):呋喃基、吡喃基、異噁唑基、嗎啉基、呋吖基、噁唑基、噁唑烷基、唑啉基。
[0068]本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氯、溴、碘和氟原子。
[0069]基團(tuán)R1有利地代表(酰氧基)烷基氨基甲酸酯
[0070]- (CO) -O-C (R8) (R9) -OC (O) -R10，其中
[0071 ] -R8和R9各自獨(dú)立地代表氫原子或烷基；且
[0072]-R10代表烷基，特別是異丙基。
[0073]基團(tuán)R2有利地代表具有I至4個(gè)碳原子的烷基，其任選地被0Rn、SR11或S(O)R11取代，在每一個(gè)這些基團(tuán)中，R11具有如前相同的含義。R2更有利地代表具有I至4個(gè)碳原子的烷基，其被SR11或S (O) R11取代，R11具有如前相同的含義，特別是R11代表具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，更有利地是甲基。
[0074]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利選擇，基團(tuán)R4代表氫原子。在該選擇的范圍，基團(tuán)R3有利地代表:
[0075]-芐基或苯基，
[0076]-被具有5或6個(gè)原子的芳香或飽和的雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氮或硫原子，其任選地被氧化為N-氧化物或S-氧化物。
[0077]特別地，基團(tuán)R4代表氫原子且基團(tuán)R3代表芐基或被具有5或6個(gè)原子的芳香或飽和的雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氮或硫原子，其任選地被氧化為N-氧化物或S-氧化物，甚至更有利地代表芐基。
[0078]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)有`利選擇，基團(tuán)R4和R3與其連接的碳一起形成5或6元環(huán)烷基，特別是環(huán)戊烷或環(huán)己烷。
[0079]基團(tuán)R5有利地代表氫原子。
[0080]基團(tuán)R6有利地代表氫原子或具有I至6個(gè)碳原子，甚至更有利地具有I至4個(gè)碳原子的烷基，其任選地被0H、0Rn、SH、或SRn、C00H或COOR11取代，在每一個(gè)這些基團(tuán)中，R11具有如前相同的含義?；鶊F(tuán)R6甚至更有利地代表氫原子或具有I至6個(gè)碳原子，甚至更有利地具有I至4個(gè)碳原子的烷基，其被OH、SH、COOH或COOR11取代，R11具有如前相同的含義。
[0081]基團(tuán)R7有利地代表:
[0082]-氫原子；
[0083]-苯基或芐基；
[0084]-具有I至4個(gè)碳原子的烷基；
[0085]-基團(tuán)CR12(R13) O (CO) OR14，其中R12, R13和R14具有如前相同的含義，特別是R12代表氫原子且R13和R14各自獨(dú)立地代表任選地被甲氧基或C5-C6環(huán)烷基取代的C1-C4烷基。
[0086]特別地，基團(tuán)R7代表氫原子或芐基。
[0087]本發(fā)明特別涉及以下化合物:
[0088]1- (1- {2-[ (1-乙氧基擬氧基-乙氧基擬基甲基)-氨基甲酸基]-3-苯基-丙基二硫基甲基}-3-甲基-硫基-丙基氨基甲酰氧基)_乙基異丁酸酯，
[0089]1-{1-[2-(芐氧基羰基甲基-氨基甲酰基)-3_苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲硫基-丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯，
[0090]1-{1-[2-(羧甲基-氨基甲酰基)-3_苯基-丙基二硫基-甲基]-3-甲硫基-丙基氨基甲酰氧基}-乙基異丁酸酯，
[0091]1- (1- {2-[ (1-乙氧基擬氧基-乙氧基擬基甲基)-氨基甲酸基]-3-苯基-丙基二硫基甲基}-3-甲烷-亞磺?；?丙基氨基甲酰氧基)_乙基異丁酸酯，
[0092]1- {1- [2-芐氧基羰基甲基-氨基甲?；?-3-苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲烷亞磺?；?丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯，
[0093]1- {1-2 [2-(羧甲基-氨基甲酰基)-3-苯基-丙基-二硫基甲基]_3_甲烷亞磺?；?丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯，
[0094]2-({1-[2-(1-異丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-4_甲基-亞磺?；?丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸，
[0095]2- ({1_ [2_ (1_異丁酸氧基-乙氧基擬基氛基)~4~甲基-硫基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸，
[0096]芐基2-({1-[2-(1-異丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-4-甲烷亞磺酰基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸酯，
[0097]芐基2-({1_[2-(1_異丁酸氧基_乙氧基擬基氨基)-4_甲硫基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}_氨基)_琥珀酸。
[0098]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)有利選擇，如下化合物是優(yōu)選:
[0099]1-{1-[2-(羧甲基-氨基甲?；?-3_苯基-丙基二硫基-甲基]-3-甲硫基-丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯，
[0100]1- {1-[2_節(jié)氧基擬基甲基_氛基甲酸基)_3_苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲燒亞磺?；?丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯，
[0101]1- {1-2 [2-(羧甲基-氨基甲?；?-3-苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲烷亞磺?；?丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯，
[0102]2-({1-[2-(1-異丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-4_甲烷-亞磺?；?丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸，
[0103]2-({1_[2_(1-異丁酸氧基-乙氧基擬基氨基)-4-甲基-硫基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸，
[0104]芐基2- ({1- [2- (1-異丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-4-甲烷亞磺?；?丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷-羰基}-氨基)-琥珀酸酯，
[0105]芐基2-({1_[2-(1_異丁酸氧基_乙氧基擬基氨基)-4_甲硫基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸酯。
[0106]通式(I)化合物通過(guò)如下方法得到:
[0107]-胺官能團(tuán)經(jīng)叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的β-氨基硫醇(II)與巰基烷酸(III)通過(guò)
甲氧基羰基磺酰氯進(jìn)行縮合。
[0108]
【權(quán)利要求】
1.一種具有如下通式(I)的化合物:
R1NH-CH (R2) -CH2-S-S-CH2-C (R3) (R4) -CONH-C- (R5) (R6) -COOR7
其中R1代表(酰氧基)烷基氨基甲酸酯
-C (O) -O-C (R8) (R9) -OC (O) -R1。，其中 -R8和R9各自獨(dú)立地代表氫原子、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或 -R8和R9可以一起形成5或6元環(huán)烷基； -Rltl代表烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基； R2代表: -具有I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其任選地被如下基團(tuán)取代: ?OH, OR11, SH, SR11或S (O) R11,在每一個(gè)這些基團(tuán)中，R11代表具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈、苯基或芐基， ?苯基或芐基，其任選地被如下基團(tuán)取代: ?I至5個(gè)鹵原子， ?OH、OR11、SH、SR11或S (O) R11, R11具有如前相同的含義， -被5或6元、芳香或飽和的雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氮或硫原子，其任選地被氧化為N-氧化物或S-氧化物， 當(dāng)R4代表氫原子時(shí)，R3代表: -苯基或芐基，其任選地被如下基團(tuán)取代: ?I至5個(gè)鹵原子； <? SRn、S (O) R11或0Rn，R11具有如前相同的含義， ?任選地被具有I至6個(gè)碳原子的環(huán)狀或直鏈脂肪族基單-或雙-取代的氨基； -5或6元雜芳基，所述雜原子為氧、硫或氮原子； -被5或6元、芳香或飽和的雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氧、氮或硫原子，所述氮和硫原子可以被氧化為N-氧化物或S-氧化物； 當(dāng)R4不為H時(shí)，R3和R4 —起形成5或6元飽和環(huán)； R5和R6各自獨(dú)立地代表: -氫原子， -具有I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其任選地被0H、0Rn、SH或SRn、C00H或COOR11取代，在每一個(gè)這些基團(tuán)中，R11具有如前相同的含義， -苯基或芐基，其任選地被如下基團(tuán)取代: ?具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈， ?I至5個(gè)鹵素，
OH、OR11、SH或SR11, R11具有如前相同的含義， 或者R5和R6 —起形成5或6元飽和環(huán)； R7代表 -氫原子； -苯基或芐基，其任選地被I至5個(gè)鹵素取代；-通式 CR12 (R13) C (O) OR14 的基團(tuán)；
-基團(tuán) CR12(R13)OC(O)R14 ；
-基團(tuán) CR12(R13)OC(O)OR14 ； R12和R13各自獨(dú)立地代表氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基； R12和R13可以一起形成5或6兀環(huán)烷基； R14代表烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 以及所述化合物(I)與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的加成鹽和它們的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R1代表(酰氧基)烷基氨基甲酸酯-(CO) -O-C (R8) (R9) -OC (O) -Rl0，其中R8和R9各自獨(dú)立地代表氫原子或烷基；且Rl0代表烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Rltl代表異丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R2代表具有I至4個(gè)碳原子的烷基，其被SR11或S(O)R11取代，R11代表具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R11代表甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R4代表氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R3代表: -芐基或苯基， -被具有5或6個(gè)原子的芳香或飽和的雜環(huán)取代的亞甲基，所述雜原子為氮或硫原子，其任選地被氧化為N-氧化物或S-氧化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R4和R3與其連接的碳一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R5代表氫原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R6代表氫原子或具有I至6個(gè)碳原子的烷基，其被OH、SH、COOH或COOR11取代，在每一個(gè)這些基團(tuán)中，R11具有如權(quán)利要求1所述的相同的含義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于基團(tuán)R7代表氫原子，或芐基，或CR12(R13)O(CO)OR14基團(tuán)，其中R12代表氫原子且R13和R14彼此獨(dú)立地代表C1-C4烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其選自如下化合物: 1- (1- {2-[ (1-乙氧基擬氧基-乙氧基擬基甲基)-氨基甲酸基]-3-苯基-丙基二硫基甲基}-3_甲硫基-丙基氨基甲酰氧基)_乙基異丁酸酯， 1- {1-[2-(節(jié)氧基擬基甲基-氨基甲酸基)_3_苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲硫基-丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯， 1-{1-[2-(羧甲基-氨基甲酰基)-3_苯基-丙基-二硫基甲基]-3_甲硫基-丙基氨基甲酰氧基}_乙基異丁酸酯， 1-(1- {2-[ (1-乙氧基擬氧基-乙氧基擬基甲基)-氨基甲酸基]-3-苯基-丙基二硫基甲基} -3-甲烷-亞磺酰基-丙基氨基甲酰氧基)-乙基異丁酸酯， 1-{1- [2-芐氧基羰基甲基-氨基甲酰基)-3-苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲烷亞磺?；?丙基氨基甲酰氧基}-乙基異丁酸酯， 1-{1-2[2-(羧甲基-氨基甲?；?-3-苯基-丙基-二硫基甲基]-3-甲烷亞磺?；?丙基氨基甲?；?氧基}_乙基異丁酸酯， 2-({1-[2-(1-異丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-4-甲烷-亞磺酰基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸， 2-({1-[2- (1-異丁酸氧基_乙氧基擬基氨基)-4-甲基-硫基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}_氨基)_琥珀酸， 芐基2-({1-[2-(1-異丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-4-甲烷亞磺酰基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}-氨基)-琥珀酸酯， 芐基2- ({1_[2_ (1-異丁酸氧基_乙氧基擬基氨基)-4-甲硫基-丁基二硫基甲基]-環(huán)戊烷羰基}_氨基)_琥珀酸。
13.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物。
14.一種藥物組合物，其特征在于其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物和藥學(xué)上合適的賦形劑。
15.根據(jù)權(quán) 利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上合適的賦形劑是經(jīng)口、鼻或靜脈內(nèi)途徑給藥的合適的賦形劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于其進(jìn)一步含有至少一種大麻類(lèi)衍生物，和/或嗎啡，或其一種衍生物，或Y -氨基丁酸的衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或16所述的藥物組合物，其用于制備旨在用于治療抑郁、多發(fā)性硬化、和不同類(lèi)型的疼痛的藥物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于，所述疼痛選自急性疼痛、炎性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)原性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、精神性疼痛、異常性疼痛。
19.一種藥物組合物，其含有: i)至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，和 ?)至少一種大麻類(lèi)衍生物，和/或 iii)嗎啡或其一種衍生物，和/或 iv)至少一種Y-氨基丁酸的衍生物，作為組合產(chǎn)品同時(shí)的、分開(kāi)的使用或適時(shí)延伸。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其用于制備旨在用于治療抑郁、成癮和疼痛的藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，所述疼痛選自炎性疼痛、傷害性疼痛、神經(jīng)原性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、精神性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛。
22.根據(jù)權(quán)利要求16或19所述的藥物組合物，其特征在于，所述大麻類(lèi)衍生物是Λ9_四氫大麻酚。
23.根據(jù)權(quán)利要求16或19所述的藥物組合物，其特征在于，所述Y-氨基丁酸的衍生物是加巴噴丁或普瑞巴林。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK103739531SQ201310736987
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2008年5月13日
【發(fā)明者】M-C·富尼耶-扎武斯基, H·波拉斯, B·羅克 申請(qǐng)人:領(lǐng)先藥物公司