含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種包含活性成分瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述制備方法包括以下步驟：通過(guò)高剪切混合制粒機(jī)將瑞格列奈與二甲雙胍混合均勻；以及通過(guò)一步制粒技術(shù)將粘合劑溶液直接噴入瑞格列奈與二甲雙胍組合物中制粒，再加部分輔料后制備成片劑。本發(fā)明有益效果：本發(fā)明可以保證瑞格列奈具有較好的均一性及不受pH值影響的溶出度，同時(shí)改善了鹽酸二甲雙胍可壓性差的問(wèn)題，工藝穩(wěn)定，顆粒均一、流動(dòng)性好，解決了低規(guī)格瑞格列奈與高規(guī)格二甲雙胍的混合均一性問(wèn)題和溶出度問(wèn)題。
【專利說(shuō)明】含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]瑞格列奈(Repaglinide)鹽酸二甲雙狐(Metformin HCl)片(PrandiMet)是諾和諾德公司(Novo Nordisk)研發(fā)的一種用于治療II型糖尿病的藥物，由美國(guó)FDA于2008年7月正式批準(zhǔn)上市，劑量規(guī)格為瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍I mg/500 mg和2mg/500mg。PrandiMet結(jié)合了兩種不同的作用機(jī)制藥物改善2型糖尿病患者的血糖控制。瑞格列奈與胰島β細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的KDA蛋白特異性結(jié)合使鉀通道關(guān)閉β細(xì)胞去極化鈣通道開(kāi)放鈣離子內(nèi)流促進(jìn)胰島素分泌其作用快于磺酰脲類故餐后降血糖作用較快。二甲雙胍是一種降血糖劑，延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，通過(guò)提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、腎過(guò)度的糖原異生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。
[0003]美國(guó)FDA批準(zhǔn)PrandiMet是基于瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍lmg/500mg、2mg/500mg與相應(yīng)劑量的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍單一藥物制劑合用呈相近的生物等效性數(shù)據(jù)。臨床研究證明，本品可安全有效地降低血紅蛋白Alc濃度。瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方組合物會(huì)從兩個(gè)不同途徑控制血糖含量并具有協(xié)同作用:鹽酸二甲雙胍是治療糖尿病首選藥物，它通過(guò)抑制由肝產(chǎn)生的血糖量而降低空腹血糖(FPG)，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平，改善人體對(duì)胰島素的自然反應(yīng)；瑞格列奈是非磺酰脲類促胰島素分泌藥，刺激餐后胰腺分泌胰島素，從而較快降低餐后2小時(shí)血糖(PPG)，其作用快于磺酰脲類。二者合用具有良好的協(xié)同效應(yīng)，比單獨(dú)用藥更能有效地控制血糖，為臨床用藥提供了新選擇，受到醫(yī)生和患者的廣泛青睞，具有廣闊的市場(chǎng)前景。因此，開(kāi)發(fā)復(fù)方瑞格列奈鹽酸二甲雙胍片會(huì)帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)效益及社會(huì)效益。
[0004]鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈均為速釋成分，瑞格列奈的劑量只有I或2 mg，而鹽酸二甲雙胍的劑量則為500 mg，兩種主藥成分比例懸殊，瑞格列奈溶解度較低，鹽酸二甲雙胍可壓性較差，因此需要尋找工藝簡(jiǎn)單，溶出行為穩(wěn)定，同時(shí)保證瑞格列奈良好的含量均一性、溶出度的處方工藝。
[0005]W02007131930公開(kāi)了將瑞格列奈與特殊輔料一起采用噴霧制粒，粉碎后與鹽酸二甲雙胍濕法制粒，外加其他輔料壓片。W02008037807公開(kāi)了含瑞格列奈預(yù)處理粉碎物，此粉碎物具有非PH依賴溶出特性，在低于相對(duì)濕度25%條件下與二甲雙胍部分混合，其采用的是將兩部分分別制粒，同時(shí)在瑞格列奈部分加入了一種堿性物質(zhì)以增進(jìn)溶出。然而上述技術(shù)均采用特別的輔料且制備工藝復(fù)雜，在國(guó)內(nèi)輔料品種較少、生產(chǎn)設(shè)備尚未達(dá)到先進(jìn)水平的情況下，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)存在一定困難。
[0006]一步制粒即流化噴霧制粒是用氣流把粉末懸浮，呈流態(tài)化，再噴入粘合劑液體，使粉末凝結(jié)，此法制得的顆粒粒度較細(xì)、分布均勻，松密度極小，流動(dòng)性好，壓制的片劑質(zhì)量較好。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，同時(shí)解決鹽酸二甲雙胍規(guī)格較大、可壓性較差，瑞格列奈規(guī)格較小、均一性難以保證，溶解度較低，溶出較差的缺點(diǎn)。
[0008]本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述制備方法包括以下步驟:
通過(guò)高剪切混合制粒機(jī)將瑞格列奈與二甲雙胍混合均勻；以及通過(guò)一步制粒技術(shù)將粘合劑溶液直接噴入瑞格列奈與二甲雙胍組合物中制粒，再加部分輔料后制備成片劑。
[0009]本發(fā)明的組合物中含有的賦形劑包括:潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇等一種或幾種的混合物；崩解劑，如羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等一種或幾種的混合物；稀釋劑，如乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素PH101、山梨醇、甘露醇素等一種或幾種的混合物；粘合劑，如聚維酮K30、羥丙基纖維素HPC-L、玉米淀粉、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種；增溶劑，如葡甲胺、泊洛沙姆、聚乙二醇等一種或幾種的混合物。
[0010]本發(fā)明的藥物組合物,含有Img或2mg瑞格列奈及500mg鹽酸二甲雙胍。瑞格列奈以溶液態(tài)加入。
[0011]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明可以保證瑞格列奈具有較好的均一性及不受PH值影響的溶出度，同時(shí)改善了鹽酸二甲`雙胍可壓性差的問(wèn)題，工藝穩(wěn)定，顆粒均一、流動(dòng)性好，解決了低規(guī)格瑞格列奈與高規(guī)格二甲雙胍的混合均一性問(wèn)題和溶出度問(wèn)題。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1是本發(fā)明實(shí)施例所述含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法的工藝流程。
【具體實(shí)施方式】
[0013]本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步更詳細(xì)加以說(shuō)明，然而，下述實(shí)施例并不是為了對(duì)本發(fā)明范圍進(jìn)行限制。
[0014]本發(fā)明實(shí)施例的藥物組合物的配方組成如下:
實(shí)施例1 (1000片量)
【權(quán)利要求】
1.一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: 通過(guò)高剪切混合制粒機(jī)將瑞格列奈與二甲雙胍混合均勻；以及 通過(guò)一步制粒技術(shù)將粘合劑溶液直接噴入瑞格列奈與二甲雙胍組合物中制粒，再加部分輔料后制備成片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物，其特征在于:所述賦形劑包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物，其特征在于:所述崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素中一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物，其特征在于:所述稀釋劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、微晶纖維素PHlOl中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物，其特征在于:所述粘合劑選自聚維酮PVP K30、羥丙基纖維素HPC-L、玉米淀粉、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物，其特征在于:所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
7.一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物包括以下原料:鹽酸二甲雙胍500g，微晶纖維素PHlOl 37g，交聯(lián)聚維酮XL-1037.8g，聚乙二醇6000 5g，聚維酮K30 31.5g，瑞格列奈lg，葡甲胺0.5g，泊洛沙姆188.0.3g，PVPP XL-10 12.6g 以及硬脂酸鎂 3.5g。
8.一種含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物包括以下原料:鹽酸二甲雙胍500g，微晶纖維素PHlOl 37g，交聯(lián)聚維酮XL-10.37.8g，聚乙二醇6000 5g，聚維酮K30 31.5g，瑞格列奈2g，葡甲胺lg，泊洛沙姆188 0.6g，PVPP XL-10 12.6g 以及硬脂酸鎂 3.5g。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的含有瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: 1)將瑞格列奈、葡甲胺、泊洛沙姆溶解于乙醇溶液中得到混合溶液； 2)將鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)篩，備用； 3)稱取配方量的鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素PH101、交聯(lián)聚維酮XL-10及聚乙二醇.6000,并置于高剪切混合制粒機(jī)中混合均勻； 4)將步驟I)得到的混合溶液加入至高剪切制粒機(jī)中，混合均勻后置于流化床干燥； 5)將聚維酮K30噴入流化床中，設(shè)置霧化壓力、噴液速度參數(shù)進(jìn)行一步制粒；以及 6)將制好的顆粒整粒后加入交聯(lián)聚維酮XL-10及硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK103705515SQ201310740586
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月27日
【發(fā)明者】何鳳娟, 薛超, 蔣玲敏, 王文峰 申請(qǐng)人:華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司