用于抑制ksp驅(qū)動(dòng)蛋白活性的螺縮合的1,3,4-噻二唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下文式(I)化合物(其中X、R1、R2、R3、p、E、環(huán)A及環(huán)B均如說(shuō)明書定義)。本發(fā)明也關(guān)于包含這些化合物的組合物(包括藥學(xué)上可接受的組合物)，單獨(dú)與并用一或多種其它治療劑，及關(guān)于其在抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性上的用途，以及治療與KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性有關(guān)聯(lián)的細(xì)胞增生疾病或病癥的方法。
【專利說(shuō)明】用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性的螺縮合的1，3，4-噻二唑衍生物
[0001]本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2008年10月16日、國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2008/080164、進(jìn)入國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00880121323.9、發(fā)明名稱為“用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性的螺縮合的1，3，4_噻二唑衍生物”的PCT申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]優(yōu)先權(quán)
[0003]本申請(qǐng)案要求2007年10月19日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案:60/981, 288的優(yōu)先權(quán)益，其內(nèi)容是以其全文并于本文供參考。
_4]發(fā)明所屬的【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本發(fā)明涉及可用于治療與驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白質(zhì)(“KSP”)驅(qū)動(dòng)蛋白活性有關(guān)聯(lián)的細(xì)胞增生疾病或病癥，及用于抑制KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性的化合物與組合物。
【背景技術(shù)】
[0006]在美國(guó)及遍及全世界，癌癥為主要死亡原因。癌細(xì)胞的特征經(jīng)常為構(gòu)成增生信息，在細(xì)胞循環(huán)關(guān)卡中的缺陷，以及在細(xì)胞凋零途徑中的缺陷。對(duì)于發(fā)展可阻斷細(xì)胞增生及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋零的新穎化學(xué)治療藥物有很大需求。
[0007]用以治療癌癥的傳統(tǒng)治療劑包括紫杉烷類與長(zhǎng)春花生物堿，其是以微管為標(biāo)的。微管為有絲分裂紡錘體的完整結(jié)構(gòu)組件，其負(fù)責(zé)經(jīng)復(fù)`制成對(duì)染色單體的分布至由于細(xì)胞分裂所造成的各子體細(xì)胞。微管的瓦解或干擾微管動(dòng)力學(xué)可抑制細(xì)胞分裂，且引致細(xì)胞凋零。
[0008]但是，微管也為非增生細(xì)胞中的重要結(jié)構(gòu)組件。例如，其為細(xì)胞內(nèi)或沿著軸索的細(xì)胞器與泡囊輸送所需要。由于以微管為標(biāo)的的藥物不會(huì)在這些不同結(jié)構(gòu)的間辨別，故其可具有會(huì)限制實(shí)用性與劑量的不期望副作用。有此需要具有經(jīng)改進(jìn)特異性的化學(xué)治療劑，以避免副作用，及改進(jìn)功效。
[0009]微管依賴兩種運(yùn)送蛋白質(zhì)，驅(qū)動(dòng)蛋白與動(dòng)力蛋白，提供其功能。驅(qū)動(dòng)蛋白為會(huì)沿著微管產(chǎn)生移動(dòng)的運(yùn)送蛋白質(zhì)。其特征為保守運(yùn)送功能部位，其為大約320個(gè)氨基酸長(zhǎng)度。運(yùn)送功能部位結(jié)合及水解ATP，作為能量來(lái)源，以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞貨物沿著微管的方向性移動(dòng)，且也含有微管結(jié)合界面(Mandelkow 與 Mandelkow, Trends Cell Biol.2002，12:585-591)。
[0010]驅(qū)動(dòng)蛋白顯示高度功能性變化，且數(shù)種驅(qū)動(dòng)蛋白為有絲分裂與細(xì)胞分裂期間所特別需要。不同有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白涉及有絲分裂的所有方面，包括兩極紡錘體的形成、紡錘體動(dòng)力學(xué)及染色體移動(dòng)。因此，干擾有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的功能可瓦解正常有絲分裂，且阻斷細(xì)胞分裂。明確言的，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP(也稱為EG5)，其為中心體分離所需要，顯示在有絲分裂期間具有必要功能。其中KSP功能被抑制的細(xì)胞，在有絲分裂中以未分離之中心體遏制(Blangy等人，Celll995，83:1159-1169)。這會(huì)導(dǎo)致形成微管的單星狀體陣列，在其末端，成對(duì)的染色單體是以蓮座葉叢狀構(gòu)型被連接。再者，此有絲分裂遏制會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制(Kaiser 等人，J.Biol.Chem.1999，274 =18925-18931)。KSP 的抑制劑一般期望用于治療增生疾病，例如癌癥。
[0011]驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑是已知的，且數(shù)種分子已于最近被描述于文獻(xiàn)中。例如，阿多西亞硫酸鹽(adociasulfate) _2抑制數(shù)種驅(qū)動(dòng)蛋白的微管刺激的ATPase活性，包括CENP-E (Sakowicz等人，Sciencel998, 280:292-295)。玫瑰紅內(nèi)酯，另一種非選擇性抑制劑，會(huì)通過(guò)阻斷微管結(jié)合位置而干擾驅(qū)動(dòng)蛋白功能(Hopkins等人，Biochemistry2000,39 =2805-2814)。單星醇(Monastrol)，一種已使用表型篩選而被分離的化合物，為KSP運(yùn)送功能部位的選擇性抑制劑(Mayer等人，Sciencel999，286:971-974)。細(xì)胞以單星醇(monastrol)的治療會(huì)遏制在有絲分裂中具有單極性紡錘體的細(xì)胞。
[0012]KSP抑制劑已被公開(kāi)于專利或出版物中，包括:
【權(quán)利要求】
1.下式所示結(jié)構(gòu)的化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.藥物組合物，該組合物包含至少一種權(quán)利要求1或2所述的化合物、和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
4.至少一種權(quán)利要求1或2所述的化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療有需要的患者的與異常細(xì)胞增生有關(guān)聯(lián)或因其所造成的疾病。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所述細(xì)胞增生疾病選自實(shí)體腫瘤癌癥與血液學(xué)癌癥。
6.權(quán)利要求5的用途，其中該疾病為癌癥，選自皮膚癌、乳癌、腦癌、結(jié)腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、睪丸癌及血癌。
7.權(quán)利要求5的用途，其中該疾病為癌癥，選自:心臟癌癥、肺癌、胃腸癌、尿生殖道癌癥、肝癌、骨癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、婦科學(xué)癌癥、血液學(xué)癌癥、皮膚癌、腎上腺的癌癥、著色性干皮病、角質(zhì)棘皮瘤及甲狀腺濾胞癌。
8.如權(quán)利要求4的用途，其中該細(xì)胞增生疾病選自: 腺癌、維爾姆斯瘤(腎胚細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病、鱗狀細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌、腺癌、前列腺癌、睪丸癌， 肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌瘤)、膽管癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤； 成骨質(zhì)肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細(xì)胞腫瘤； 骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠瘤病、星細(xì)胞瘤、神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、腦胚瘤(松果體瘤)、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤； 子宮內(nèi)膜癌瘤、子宮頸癌、腫瘤前宮頸非典型增生、漿囊腺癌、粘液素囊腺癌、未分類癌瘤、粒層-卵囊膜細(xì)胞腫瘤、塞-萊二氏細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤、鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤、透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌瘤； 髓樣白血病(急性與慢性)、急性淋巴胚細(xì)胞白血病、急性與慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良綜合征、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)、Β-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、有毛細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、前骨髓細(xì)胞白血??； 惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、發(fā)育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬及成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
9.權(quán)利要求1或2所述的化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制有需要的患者的KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103694258SQ201310745276
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月19日
【發(fā)明者】M.A.西迪昆, 戴朝陽(yáng), U.F.梅瑟, 楊麗萍, L.D.維沙拉納, A.R.安吉利斯 申請(qǐng)人:默沙東公司