藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于將治療活性物質在延長的時間內以預定的、基本上恒定的釋放速率控制釋放的新型藥物遞送系統(tǒng)。所述遞送系統(tǒng)包含至少一個含有所述治療活性物質的核、至少一個包住所述核的膜和基本上惰性的材料的中間層，其中所述中間層涂覆于所述核與所述膜之間，或者兩個膜層之間。
【專利說明】藥物遞送系統(tǒng)
[0001] 本發(fā)明提供用于將治療活性物質在延長的時間內以預定的、基本上恒定的釋放速 率控制釋放的新型藥物遞送系統(tǒng)。所述遞送系統(tǒng)包含至少一個含有一種或多種所述治療活 性物質的核、至少一個包住所述核的膜和基本上惰性的材料的中間層，其中所述中間層涂 覆于所述核與所述膜之間，或者兩個膜層之間。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 在文獻中已提出數種類型的基于聚合物的控制釋放系統(tǒng)及其廣泛應用。在大多數 系統(tǒng)中，控制釋放速率的機制是基于擴散、化學反應或溶劑活化。
[0004] 擴散控制系統(tǒng)通常可分為儲器裝置、基質裝置和混合裝置。
[0005] 儲器藥物遞送裝置具有包住活性劑的聚合物膜。所述活性劑可以是固體或液體狀 態(tài)，并且所述膜可以是微孔性的或無孔的。在活化后，活性物質以可控的速率通過膜擴散。 只要藥物的核可以維持飽和的固體或懸浮狀態(tài)，藥物隨時間的釋放速率就會是恒定的，直 到過量的活性物質耗盡。
[0006] 對于流體溶解度較低的藥物，維持飽和狀態(tài)是困難的。此外，盡管會滿足恒定釋放 的要求，在最開始和結束時，釋放通常不會是恒定的。當將系統(tǒng)置于釋放介質中，需要一定 的時間使系統(tǒng)達到穩(wěn)定狀態(tài)，并且觀察到滯后時間或初始突釋（burst)。如果在放置時膜不 含有藥物分子，則需要誘導期以使膜飽和。通常在使用前存儲了一段時間的儲器系統(tǒng)中觀 察到突釋。在存儲期間，藥劑使整個膜飽和。當置于釋放介質中時，已擴散到膜表面的藥劑 立即釋放，導致突釋效應。另外，因包衣中的小裂隙引起的劑量傾卸（dose dumping)甚至 可在向患者給藥之前導致突釋。
[0007] 接近釋放期結束時，核中溶解的藥物的濃度會降低至低于飽和點，因此釋放速率 會降低。
[0008] 在基質系統(tǒng)中，藥物溶解或分散在聚合物基質中。釋放速率通常和經過時間的平 方根成比例。這些系統(tǒng)的釋放特性取決于藥物的物理特性、藥物負載、粒度、藥物在聚合物 中的溶解度及其在聚合物基質中的擴散性。此外，裝置的形狀、表面和擴散的路徑長度也是 重要的參數。對于這些系統(tǒng)，由于藥物溶質從裝置的中心擴散至表面的路徑長度增加，釋放 速率會隨時間降低。所提出的一個用于改善釋放一貫性的方法是使用初始藥物分布不均勻 的系統(tǒng)，其朝向裝置中心的負載濃度更高（Lee，Polymer 25(1984)，ρρ· 973-978)。
[0009] 在混合系統(tǒng)（另一種類型的基質裝置）中，將活性物質均勻地分散在被速率限制 膜覆蓋的聚合物基質中。藥物的釋放受聚合物膜和基質二者控制。藥物先溶解入核聚合物 中，溶解的藥物通過擴散向膜的內表面移動，并在膜中溶解，通過膜擴散到膜的外表面，并 最終分離到周圍的介質中。用該系統(tǒng)可以精確地調節(jié)釋放速率，但是可發(fā)生初始突釋，并且 到釋放期結束時，釋放速率通常降低。
[0010] 在罕有的情況中突釋可能是最優(yōu)的遞送機制，但其常常是有問題的，因為它是不 可預測的，并且即使所述突釋是期望的，也不能有效地控制突釋的量。初始的高釋放速率可 能導致藥物濃度接近或高于體內毒性水平。在突釋階段釋放的任何藥物也可能在未被有效 利用下代謝和排泄。即使在突釋期間沒有造成傷害，這些量的藥物基本上被浪費，并且無效 率的藥物使用可能具有治療和經濟上的效應。
[0011] 已記載在多種聚合物/藥物系統(tǒng)中防止或減少突釋效應的方法，并且其包括例如 在活性劑的體內使用前的表面提取、使用具有由不同的惰性或可侵蝕聚合物制成的層的雙 壁微球，以及通過聚合物包被的外層對載藥基質的表面進行修飾（參見如：Xiao Huang and Christopher S Brazel Journal of Controlled Release,73, (2-3),2001,121-136)。不 幸地是，這些方法中的很多都涉及額外昂貴的步驟，這不一定適用于藥物并且無論如何都 會導致藥物負載百分比降低或引入額外的材料。
[0012] 調節(jié)基于聚合物的遞送系統(tǒng)中藥物物質的釋放速率的傳統(tǒng)方法為改變不同的參 數，如裝置的面積、膜的厚度、核的藥物負載、核和膜的材料、封端裝置或向膜的聚合物組合 物中摻入填充劑。通過增加填充劑的負載、位阻或擴散路徑增加以減慢活性物質的釋放。 對于理想的遞送系統(tǒng)，預定的釋放速率也應在裝置的整個壽命期間盡可能保持恒定。這對 于在足夠長的治療有效窗中維持藥物的每日劑量，并仍降低向患者給藥的藥物總量是重要 的。它也能夠實現裝置中合理低的藥物負載，使得在治療期后對裝置的處理問題較少，并符 合環(huán)境要求。
[0013] US 5, 660, 848公開了包含基質核、外層以及核與外層之間的中間層的可植入藥物 遞送裝置。所述中間層由多孔聚合材料，優(yōu)選纖維素或再生纖維素制成。W003/017971公 開了一實施方案，其中藥物遞送系統(tǒng)包含核和兩個不同厚度的用于控制活性劑釋放速率的 彈性體膜層。所述彈性體膜優(yōu)選為硅氧烷系彈性體，例如聚（二甲基硅氧烷）（PDMS)或聚 (環(huán)氧乙烷）-PDMS。在US 2005/0214251中公開了用于舌下和皮下給藥胰島素的藥物制 齊U。在一個實施方案中，所述制劑可以是膜劑的形式，所述膜劑包含底層和含有活性劑的包 圍核層的頂層。
[0014] 發(fā)明目的
[0015] 本發(fā)明的目的是提供用于將至少一種治療活性物質在延長的時間內以預定的、基 本上恒定的釋放速率控制釋放的新型藥物遞送系統(tǒng)。所述遞送系統(tǒng)包含至少一個含有一種 或多種所述治療活性物質的核、至少一個包住所述核的膜和涂覆于所述核與所述膜之間或 者兩個膜之間的惰性材料的中間層。所述中間層能夠防止所述核與所述膜之間或者兩個膜 層之間的直接接觸，但所述中間層不和它們中的任何一個共價結合。優(yōu)選地，所述中間層包 含固體、懸浮或凝膠形式的不溶性微粒（particulate matter)、微粒、顆粒、晶體、微晶體或 納米級晶體或者粉末。
[0016] 本發(fā)明另一目的是提供沒有或僅有極少初始突釋的藥物遞送系統(tǒng)。
[0017] 附圖簡要說明
[0018] 本發(fā)明由以下實例進一步說明，描述本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的多種結構。
[0019] 圖1是遞送系統(tǒng)的示意圖，所述遞送系統(tǒng)包含含有治療活性劑的核1、膜2以及含 有惰性微粒并涂覆于核1的外表面和膜層的內表面之間的中間層3。
[0020] 圖2圖示釋放速率的實例。第一釋放曲線（菱形，losenges)得自現有技術的被膜 包住的核，第二釋放曲線（正方形）得自表面被硅油覆蓋的核，并且第三釋放曲線（圓形） 得自被二氧化硅微粒覆蓋，然后被膜包住的核。通過包被擠出制備所述樣品，并且將樣品的 末端密封。
[0021] 圖3圖示釋放速率的另一實例。第一釋放曲線（菱形）得自現有技術的被膜包住 的核，第二釋放曲線（正方形）得自表面被硅油覆蓋的核，并且第三釋放曲線（圓形）得自 被二氧化硅微粒覆蓋，然后被膜包住的核。通過包被擠出制備所述樣品，并且將樣品的末端 密封。
[0022] 圖4圖示釋放速率的另一實例。第一釋放曲線（圓形）得自現有技術的含有左炔 諾孕酮并且被膜包住的核，并且第二釋放曲線（正方形）得自含有左炔諾孕酮的核，其中所 述核的表面被滑石微粒包被，并且整個系統(tǒng)被膜包住。通過包被擠出制備所述樣品，并且將 樣品的末端密封。由左炔諾孕酮在60°C下的加速釋放試驗的數據計算釋放曲線，并且其對 應于5年的釋放速率。
[0023] 發(fā)明詳述
[0024] 通過藥物遞送系統(tǒng)得到本發(fā)明的優(yōu)點，所述藥物遞送系統(tǒng)包含至少一個含有一種 或多種治療活性物質的核、至少一個包住所述核的膜和涂覆于所述核與所述膜之間或者兩 個膜層之間的基本上惰性的材料的中間層。所述中間層能夠防止所述核與所述膜之間或者 兩個膜之間的直接接觸，但所述中間層不和它們中的任何一個共價結合。優(yōu)選地，所述中間 層包含固體、懸浮或凝膠形式的不溶性微粒、微粒、顆粒、晶體、微晶體或納米級晶體或者粉 末。
[0025] 根據本發(fā)明的一實施方案，所述藥物遞送系統(tǒng)由一個含有至少一種治療活性物質 的核、涂覆于所述核的表面的中間層以及包住所述核和所述中間層的膜組成。
[0026] 根據本發(fā)明的另一實施方案，所述藥物遞送系統(tǒng)由至少兩個核（其中至少一個核 含有治療活性物質）、至少涂覆于含有所述活性物質的核的表面的中間層，以及包住所述核 和一個或多個所述中間層的膜組成。
[0027] 根據本發(fā)明的另一個實施方案，所述藥物遞送系統(tǒng)由一個含有至少一種治療活性 物質的核、包住所述核的膜、包住核-膜系統(tǒng)的外膜，以及涂覆于所述膜和外膜之間的中間 層組成。
[0028] 遞送系統(tǒng)的任意合適的設計或結構的任意組合都是自然可行的，并且在本發(fā)明的 范圍內。因此，所述系統(tǒng)可以為多種形狀和形式，用于將治療活性劑以控制的速率向身體的 不同位置給藥。本發(fā)明可應用于任意類型的制劑，只要其包含含有治療活性劑的核、至少 一個膜，以及控制治療活性劑釋放的中間層。所述遞送系統(tǒng)可例如為植入物、子宮內系統(tǒng) (IUS)、宮頸內裝置（ICD)、陰道環(huán)、螺旋線圈或彈簧等的形式。
[0029] 根據本發(fā)明，所述中間層包含合適的惰性材料，其涂覆于核的外表面和膜的內表 面之間，或者當有兩個或更多個膜時，其涂覆于兩個膜層之間。在本文中術語"惰性"或"基 本上惰性"意指未與核或膜材料共價結合的材料，并且其不是聚合物膜。所述中間層防止或 者至少降低所述核與所述膜之間的直接接觸，并在所述核與所述膜之間或在兩個膜之間形 成兩個界面下生成額外的擴散層。在中間層變濕（例如當在靶器官中通過膜吸收外部體液 時）之前，不會發(fā)生擴散。由于該原因，在存儲期間藥物物質不能從核移動到膜層。這會消 除或減少初始突釋，并會進一步有助于調節(jié)治療活性物質的釋放速率。
[0030] 實際上可用作本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中的中間層的示例性惰性材料或材料的組 合（包括固體、懸浮或凝膠形式的不溶性微粒、微粒、顆粒、晶體、微晶體或納米級晶體或者 粉末）包括無機鹽（例如硫酸鈣、硫酸鎂、碳酸鈉、碳酸鈣和硫酸鋇）、有機鹽（如乳酸鈉） 和其它有機化合物（例如糖（如單糖和多糖，例如淀粉、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、 微晶纖維素、輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、糊精、乳糖、鹿糖、果糖、海藻糖、糖醇、多元 醇及結晶糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、羧甲基纖維素及其鹽）、有機非糖（如聚維酮、聚合 物））、二氧化硅以及高表面積的火成二氧化硅和沉淀二氧化硅、滑石、重晶石、立德粉、金屬 氧化物（如氧化鋅、氧化鐵、氧化鋁和二氧化鈦）、粘土（如高嶺土、碎石英、硅藻土）、聚亞 烷基二醇等。所述材料優(yōu)選在生物液體中不溶脹或僅輕微溶脹。在本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng) 中，所述基本上惰性的材料選自二氧化硅、火成和沉淀二氧化硅以及滑石。
[0031] 遞送系統(tǒng)的核基本上由聚合物組合物組成，即，所述核是其中溶解有或分散有一 種或多種治療活性物質的聚合物基質。所述核的聚合物組合物對于治療活性物質是可滲透 的。取決于遞送系統(tǒng)，所述核可以是實心的或空心的?？招牡暮丝杀蝗菀椎亟M裝，例如在子 宮內系統(tǒng)的主體上。另外，通過使用空心的核，陰道環(huán)的內部所形成的連續(xù)的腔降低裝置的 總重量，并對環(huán)的彈性、柔性和柔軟性都有有益的影響，這都可以給予使用者更好的使用舒 適性。所述核也可包含由惰性材料組成的支撐構件（例如聚合物棒或金屬線）來修飾所述 核的彈性或柔性。本發(fā)明的遞送系統(tǒng)也可應用于例如醫(yī)療器材（如支架或導管）的表面。
[0032] 根據其中所述遞送系統(tǒng)包含兩個或更多個核的實施方案，所述核優(yōu)選被彼此相鄰 地放置。隔室的長度可以是相同的或不同的。所述核可以或不可以被隔離膜或被惰性安慰 劑核彼此分隔。
[0033] 所述膜包含對于治療活性物質是可滲透的聚合物組合物，但優(yōu)選地其比核的聚合 物組合物的可滲透性低。雖然所述膜可以僅覆蓋遞送系統(tǒng)的一部分，有利地，它包住整個遞 送系統(tǒng)。膜的厚度取決于所使用的材料和活性劑以及所期望的釋放曲線，但是通常厚度比 核構件的厚度小。
[0034] 所述膜可由多于一層組成，其中每一層具有一定的厚度，各層的厚度可以是相同 的或不同的。設計、厚度不同或者材料不同或者二者均不同的膜層的組合得到控制活性劑 的釋放速率的其它可能性。
[0035] 核、膜和可能的隔離膜或惰性安慰劑隔室的聚合物組合物可以是相同的或不同 的，并且可以表示一種單一的聚合物、多種聚合物的混合物，或者所述聚合物組合物可由彼 此混合的聚合物制成。
[0036] 原則上可使用任意聚合物，不管是生物可降解的或非生物可降解的，只要它是生 物相容的。聚硅氧烷，特別是聚（二甲基硅氧烷）（PDMS)和修飾的聚（二甲基硅氧烷）對 于用作膜或核的材料是非常合適的。合適的材料的其它實例包括但不限于二甲基硅氧烷 和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物（EVA)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙 烯共聚物、丙烯酸聚合物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯（PTFE)、聚氨酯、熱塑性聚 氨酯、聚氨酯彈性體、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚（甲基丙烯酸酯）、聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙 烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯共聚物、聚（羥乙基丙烯酸甲酯） (pHEMA)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚醚、聚丙烯腈、聚乙二醇、聚甲基戊烯、聚丁二烯、聚羥 基鏈燒酸酯（polyhydroxy alkanoate)、聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚酸酐、聚原酸酯、親水 性聚合物（如親水性水凝膠）、交聯(lián)的聚乙烯醇、氯丁橡膠、丁基橡膠、室溫硫化型羥基封端 的有機聚娃氧燒（在固化促進劑（curing catalyst)的存在下加入交聯(lián)劑后其在室溫下變 硬為彈性體，通過在室溫下或在升高的溫度下的氫化硅烷化（hydrosilylation)而固化的 單組分或雙組分二甲基聚硅氧烷組合物）及其混合物。
[0037] 所述材料的結構完整性（特別是膜的結構完整性）可通過加入填充劑（例如二氧 化硅或硅藻土）來增強。所述聚合物也可與其它添加劑混合，例如以調節(jié)它們的親水或疏 水性質，同時要考慮所有的添加劑必須是生物相容的以及對患者無害的。
[0038] 所述核或膜還可包含其它材料，以進一步調節(jié)一種或數種治療物質的釋放速率。 為了賦予遞送系統(tǒng)的主體期望的物理特性，也可以加入輔助物質，例如表面活性劑、消泡 齊U、增溶劑或吸收阻滯劑（retarder)或任意兩種或更多種這樣的物質的混合物。另外，可 以將添加劑，如顏料、光澤劑、消光劑、著色劑、云母或等同物添加到遞送系統(tǒng)的主體或膜或 二者中，以使所述遞送系統(tǒng)具有期望的視覺外觀。
[0039] 摻入到遞送系統(tǒng)中的治療活性劑的量可以根據特定的治療活性劑、物質的預期用 途、期望的釋放速率以及期望系統(tǒng)提供治療的時間而變化。由于對于給藥劑量可以制備多 種具有不同尺寸的裝置，所以對摻入到裝置中的治療活性劑的量沒有嚴格的上限。
[0040] 下限取決于治療活性劑的活性和期望的釋放時間。對于遞送系統(tǒng)的各具體應用， 本領域技術人員能夠容易地確定所需的治療活性劑的量。
[0041] 遞送系統(tǒng)中的治療活性劑的量優(yōu)選在幾乎為零到60wt%之間變化，當它被混入聚 合物中時，優(yōu)選的量為遞送系統(tǒng)重量的10-40wt%。治療活性劑的量的其它可能的范圍是 0.5-60￥七％、5-55￥七％、10-45￥七％、25-60￥七％、40-5(^七％和15-35￥七％。由于在整個使用 期間釋放速率是相對恒定的，所以與傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)（其中藥物負載通過初始突釋被部分消 耗）相比，較少量的藥物通常會足以實現必須的給藥時間。
[0042] 對于確定的要治療的病況和確定的物質的治療活性物質的每日劑量，可以用本發(fā) 明的遞送系統(tǒng)，特別是通過改變核或膜或二者的聚合物組成，以及通過改變中間層的材料、 層的量和/或特性（例如厚度、尺寸）和微粒的晶形等來實現。為了最優(yōu)的性能，粒度低于 300微米，優(yōu)選5到250微米，或20到200微米。此外，其他參數（例如裝置的尺寸和形式 以及藥物負載）會影響從所述裝置中釋放的每日劑量。對于各組合，需要一些（但不是過 度的）實驗來尋找最合適的參數。
[0043] 根據裝置的類型和用途，裝置的預期實際壽命從一周到數年變化，例如1年至7 年，優(yōu)選為1年至5年，或1周至12個月，優(yōu)選1周至6個月，并且更優(yōu)選21天至3個月。
[0044] 可通過本領域已知的任意技術來制備本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)。可將治療活性劑混 入核材料中，通過模塑、注射模塑、旋轉/注射模塑、鑄造、擠出（如共擠出）、包被擠出、連續(xù) 擠出和/或混合擠出或其它合適的方法處理成期望的形狀。
[0045] 可通過用惰性材料將核或膜的表面包住、包被、噴粉（dusting)或平滑化來制備 中間層。例如可將惰性材料的顆粒、微粒、晶體、微晶體、粉末或懸浮液粘附到核的粘性或膠 粘的表面，可用所述材料或用所述材料在合適的溶劑中的懸浮液噴射核或其部分，可將核 浸入這樣的懸浮液中，或可以用合適的液體（例如溶劑或硅油）將核的表面潤濕，然后將核 浸入惰性材料中，最終使溶劑（如果存在）蒸發(fā)?？蓪⒍栊怨腆w材料混入本領域已知的載 體材料中或在本領域已知的載體材料中懸浮，所述載體材料例如硅油或硬脂或其它包封材 料，然后將其涂覆于核的表面。
[0046] 可根據已知方法將膜層涂覆于核和中間層上，所述已知方法例如通過使用加壓的 氣體（如空氣）或通過在合適的溶劑（如環(huán)己烷、二甘醇二甲醚、丙醇、異丙醇或溶劑的混 合物）中溶脹將預制的、管形成的膜機械拉伸或擴張，或者優(yōu)選通過擠出、模塑、噴射或浸 入。藥物遞送系統(tǒng)的末端可通過已知方法結合以制備陰道遞送裝置。當期望遞送系統(tǒng)為棒 或含藥膠囊的形式（例如植入物或子宮內系統(tǒng)），核-膜棒的末端可在擠出過程期間或通過 使用粘合劑進行密封。
[0047] 實驗
[0048] 用包含左訣諾孕酮的植入物來證明控制和精確調整釋放速率以及控制初始突釋 效應的能力。制備包含中間層的核，以及包含中間層和膜的核，并將結果與相應的含有膜但 不含有任何中間層的核對比。通過包被擠出制備樣品，并且將樣品末端密封。
[0049] 核中治療活性劑的含量為50wt% (重量百分比），并且在擠出前，用混合器將藥劑 混入彈性體中。
[0050] 在實驗中所使用的核的直徑為2. 0mm，并且長度為20mm。膜的厚度為0. 3mm。
[0051] 結果示于圖2和圖3中，y軸顯示每日體外釋放速率，X軸顯示天數，其中菱形表示 現有技術的被膜包住的核的結果，正方形說明表面被二氧化硅微粒覆蓋的核的結果，并且 圓形表示被二氧化硅微粒覆蓋，并被膜包住的核的結果。
[0052] 本發(fā)明還通過使用滑石作為中間層進行測試。結果示于圖4中，y軸顯示每日體 外釋放速率，X軸顯示天數，其中菱形表示現有技術的含有左炔諾孕酮并且被膜包住的核的 結果，并且正方形表示含有左炔諾孕酮，核的表面被滑石微粒包被，并且整個系統(tǒng)被膜包住 的核的結果。通過包被擠出制備所述樣品，并且將樣品的末端密封。由左炔諾孕酮在60°C 下的加速釋放試驗的數據計算釋放曲線，并且其對應于5年的釋放速率。
[0053] 結果表明，與參比樣品相比，包含中間層的樣品具有較低的初始劑量以及在相對 長的時期內較低的每日劑量，并且對于包含中間層和包住核與所述中間層的膜二者的樣 品，所述降低更加增強。此外，如從圖2-4可見，與參比樣品相比，包含中間層和膜的樣品具 有令人驚奇的活性藥物物質的恒定釋放速率。
[0054] 下面在下述非限制性實施例中更詳細地描述對本發(fā)明。
[0055] 實施例1
[0056] 核的制備
[0057] 將50重量份的左炔諾孕酮和50重量份的聚（二甲基硅氧烷與乙烯基甲基硅氧 烷）及1.2重量份的二氯過氧化苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊狀物（50 %的二氯過氧化苯甲 酰）用2-輥式捏合機混合。將混合物擠出為外徑2. 0_的棒狀形式，并將其通過在+150°C 下加熱15分鐘來固化，在此期間發(fā)生交聯(lián)。將所得的棒切成長度為20mm的核。
[0058] 將一部分核用薄層硅油處理，并將其用二氧化硅微粒層覆蓋，而將另一部分核用 滑石層覆蓋。將參比核保持不動，無任何包衣。
[0059] 膜的制備
[0060] 將9份PE0-b-PDMS、89份二氧化硅填充的聚（二甲基硅氧烷與乙烯基甲基硅氧 烷）、10ppm Pt催化劑（反應物的）、0.03份抑制劑（乙炔基環(huán)己醇），以及大約2份聚（氫 甲基硅氧烷與二甲基硅氧烷）交聯(lián)劑在2-輥式捏合機中混合。將膜材料在上述制備的核 (即一部分用二氧化硅層、滑石層包被的核，以及無任何中間層的核）上通過將它們連續(xù)插 入穿過模具中的內噴嘴來進行包被擠出。所得膜的壁厚為0. 3mm。
[0061] 實施例2.子宮內遞送系統(tǒng)的制備
[0062] 將50重量份的左炔諾孕酮和50重量份的聚（二甲基硅氧烷與乙烯基甲基硅氧 烷）及1. 2重量份二氯過氧化苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊狀物（50%的二氯過氧化苯甲酰） 用2-輥式捏合機混合。將混合物擠出為外徑2.0_并且壁厚0.5_的管狀形式。將擠出 物通過在+150°C下加熱15分鐘來固化，在此期間發(fā)生交聯(lián)。將所得的管切成長度為20mm 的核。
[0063] 將核用薄層硅油處理，并將其用滑石層覆蓋。將根據實施例1制備的膜材料在核 上包被擠出。所得膜的壁厚為〇.3mm。
[0064] 將管狀儲器在環(huán)己烷中溶脹，并將其安裝在T形IUS主體的垂直桿上。使環(huán)己烷 蒸發(fā)。將儲器的末端通過使用硅酮膠密封。
[0065] 實施例3.陰道遞送系統(tǒng)的制備
[0066] 將50重量份的左炔諾孕酮、50重量份的聚（二甲基硅氧烷與乙烯基甲基硅氧烷） 及1. 2重量份的二氯過氧化苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊狀物（50 %的二氯過氧化苯甲酰） 用2-輥式捏合機混合。將混合物擠出為外徑2. 8_的核，并將其通過在+150°C下加熱15 分鐘來固化，在此期間發(fā)生交聯(lián)。將交聯(lián)的核切成167mm的長度。
[0067] 將99份二氧化硅填充的聚（二甲基硅氧烷與乙烯基甲基硅氧烷）、10ppm Pt催化 劑（反應物的）和〇· 03份抑制劑（乙炔基環(huán)己醇），以及大約0· 6份聚（氫甲基硅氧烷與 二甲基硅氧烷）交聯(lián)劑在2-輥式捏合機中混合。將膜材料在上述制備的核上包被擠出。所 得膜的壁厚為〇. 23mm。
[0068] 通過使用生物相容的粘合劑或者優(yōu)選通過使用外徑為1. 2mm、10mm長的聚乙烯 棒作為偶聯(lián)裝置，將膜包被的核的末端連接在一起為封閉的系統(tǒng)。將粘合劑（Nusil Med 1-4213)涂在偶聯(lián)裝置的另一端，將聚乙烯棒推入到核中大約5mm。用相同的粘合劑涂擦 核-膜管的橫截表面和偶聯(lián)裝置的另一端，將核-膜系統(tǒng)的另一端推入聚乙烯棒，使得 核-膜系統(tǒng)的末端相互接觸。將粘合劑在l〇〇°C下固化1小時。
[0069] 藥物釋放試驗
[0070] 植入物的藥物釋放速率在體外如下測量：
[0071] 將子宮內遞送系統(tǒng)以垂直的位置放入不銹鋼容器中，將含有裝置的容器置于包含 250ml溶出介質的玻璃瓶中。將玻璃瓶在37°C，100rpm的振蕩水浴中振蕩。取出溶出介質， 并以預定的時間間隔用新鮮的溶出介質替換，通過使用標準HPLC方法分析所釋放的藥物 的量。選擇溶出介質的濃度和介質變化（取出和替換）的時刻，使得在測試期間維持漏槽 條件。
[0072] 雖然已就具體的實施方案和應用對本發(fā)明進行描述，本領域普通技術人員可根據 該教導在不脫離本發(fā)明的精神或超出本發(fā)明的范圍下得到另外的實施方案和修飾。因此， 要理解，本文中的附圖和說明以舉例的方式提供以便于對本發(fā)明的理解，而不應將其解釋 為限制本發(fā)明的范圍。
【權利要求】
1. 藥物遞送系統(tǒng)，其包含至少一個含有一種或多種治療活性物質的核，以及至少一個 包住所述核的膜，所述藥物遞送系統(tǒng)的特征在于所述系統(tǒng)還包含未與所述核或所述膜共價 結合的基本上惰性的材料的中間層，并且其中所述基本上惰性的材料選自二氧化硅、火成 二氧化硅和沉淀二氧化硅以及滑石。
2. 如權利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述基本上惰性的材料包括固體、 懸浮或凝膠形式的不溶性微粒、微粒、顆粒、晶體、微晶體或納米級晶體或者粉末。
3. 如權利要求1或2所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述基本上惰性的材料的中間 層涂覆于所述核與所述膜之間。
4. 如權利要求1或2所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述基本上惰性的材料的中間 層涂覆于兩個膜層之間。
5. 如權利要求1-4中任一項所述的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于所述系統(tǒng)是陰道遞送系 統(tǒng)、植入物、子宮內遞送系統(tǒng)、宮頸內遞送系統(tǒng)、螺旋線圈或彈簧。
【文檔編號】A61K47/02GK104144702SQ201380006458
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年1月22日 優(yōu)先權日:2012年1月23日
【發(fā)明者】H·呂蒂凱寧, H·尤卡賴寧 申請人:拜爾公司