用于吸入給藥包含皮質(zhì)類固醇和beta-腎上腺素能藥物的干粉配制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及干粉配制劑，包含組合的皮質(zhì)類固醇和beta2-腎上腺素能藥，及其制備方法和治療用途。
【專利說(shuō)明】用于吸入給藥包含皮質(zhì)類固醇和BETA-腎上腺素能藥物的干粉配制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于通過(guò)干粉吸入器吸入給藥的配制劑。
[0002]尤其是，本發(fā)明涉及干粉配制劑包含組合的皮質(zhì)類固醇和beta2_腎上腺素能藥，其制備方法和治療用途。
[0003]發(fā)明背景
[0004]一般通過(guò)吸入遞送的活性物質(zhì)包括支氣管擴(kuò)張藥比如β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥，皮質(zhì)類固醇，抗過(guò)敏藥和可以通過(guò)吸入有效給予的其它活性成分，從而增加治療指數(shù)和降低活性物質(zhì)的副作用。
[0005]福莫特羅，即2，-羥基-5，-[(RS)-1-羥基-2 {[ (RS)-對(duì)-甲氧基-α -甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特別是其富馬酸鹽(此后指為FF)，是熟知的β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，目前臨床上用于治療支氣管哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和有關(guān)的障礙。
[0006]丙酸倍氯米松(BDP)是有效的抗炎性類固醇，命名為(8S，9R, 10S, 11S, 13S, 14S, I6S, 17R)-9-氯-11-羥基-1 0，13，16-三甲基-3-氧代_17-[2_(丙酰氧基)乙酰基]-6，7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯，以許多品牌名稱用于預(yù)防和/或治療炎性呼吸系統(tǒng)障礙。
[0007]目前市場(chǎng)上存在用于加壓式定量吸入器(pMDIs)的配制劑，其含有組合的兩種活性成分，均溶于HFA134a和作為共溶劑的乙醇的混合物。其已于文獻(xiàn)中引為FF/BDP超細(xì)配制劑。
[0008]所述配制劑提供高的肺沉積和均勻分布于整個(gè)支氣管樹，和通過(guò)能夠遞送高級(jí)分的具有等于或小于1.1微米直徑顆粒的事實(shí)來(lái)表征。尤其是，在吸入器啟動(dòng)時(shí)，對(duì)于兩種活性成分其提供約40%的可呼吸級(jí)分和約12%的具有等于或小于1.1微米的直徑的顆粒級(jí)分。
[0009]所述配制劑的主要優(yōu)勢(shì)涉及進(jìn)入呼吸樹細(xì)支氣管-肺泡遠(yuǎn)端部分的改善的穿透，其中炎癥已知在哮喘癥狀自發(fā)惡化中起作用并且其中已知β_2腎上腺素能受體的密度特另丨J聞。
[0010]然而盡管廣為接受，PMDI配制劑可以具有尤其是在老年人和兒科患者中的一些缺點(diǎn)，大部分原因是他們難以將裝置啟動(dòng)與吸氣同步。
[0011]干粉吸入器(DPIs)構(gòu)成用于將藥物給予呼吸道的MDIs的有效備擇。
[0012]另一方面，期望用于作為干粉吸入的藥物應(yīng)以微?；念w粒形式使用。它們的體積作用能夠體現(xiàn)設(shè)計(jì)配制劑的障礙，所述配制劑在治療上等價(jià)于其中藥物以液體微滴形式遞送的配制劑。
[0013]WO 01/78693公開干粉配制劑，包含組合的作為活性成分的福莫特羅和BDP和作為載體的一定級(jí)分的粗顆粒和細(xì)賦形劑顆粒和硬脂酸鎂構(gòu)成的級(jí)分。
[0014]在啟動(dòng)時(shí)，BDP的可呼吸級(jí)分是約40%，而福莫特羅的可呼吸級(jí)分是約47%。
[0015]最近Mar1tti 等人(2011 年 9 月 24-28 日于 Amsterdam 舉行的 EuropeanRespiratory Society Annual Congress)提出關(guān)于對(duì)于兩種活性成分具有約70%可呼吸級(jí)分的FF/BDP干粉配制劑的數(shù)據(jù)。
[0016]因此，本發(fā)明的目的是提供用于DPIs粉末配制劑，包含組合的福莫特羅富馬酸鹽和BDP，克服上文指出的問(wèn)題和尤其是提供具有治療特征的粉末配制劑，所述特征匹配相應(yīng)的溶液形式的PMDI配制劑的那些。
[0017]所述問(wèn)題通過(guò)本發(fā)明配制劑得到解決。
發(fā)明概要
[0018]本發(fā)明涉及用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制劑，包含:
[0019]a) 一定級(jí)分的細(xì)顆粒，其制備自由90至99.5重量％的生理學(xué)上可接受的賦形劑顆粒和0.5至10重量％的硬脂酸鎂構(gòu)成的混合物，所述混合物具有低于20微米的質(zhì)量中值直徑；
[0020]b) 一定級(jí)分的粗顆粒，其由具有等于或高于100微米的質(zhì)量中值直徑的生理學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成，其中細(xì)顆粒與粗顆粒的比率是1:99至30:70重量％ ;和
[0021]c)作為活性成分的均為微粒化的顆粒形式的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和與之組合的丙酸倍氯米松(BDP);其中i)不超過(guò)10%的所述BDP顆粒具有低于0.6微米的直徑，ii)不超過(guò)50%的所述顆粒具有1.5微米至2.0微米的直徑；和iii)至少90%的所述顆粒具有低于4.7微米的直徑。
[0022]在第二方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明干粉配制劑的方法，包括將載體顆粒與活性成分混合的步驟。
[0023]在第三方面，本發(fā)明涉及填充有上述干粉配制劑的干粉吸入器。
[0024]在第四方面，本發(fā)明是指所要求保護(hù)的配制劑用于預(yù)防和/或治療炎性或阻塞性氣道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0025]在第五方面，本發(fā)明是指預(yù)防和/或治療炎性或阻塞性氣道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括通過(guò)吸入給予有效量的本發(fā)明配制劑。
[0026]在第六方面，本發(fā)明是指所要求保護(hù)的配制劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療炎性或阻塞性氣道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0027]定義
[0028]術(shù)語(yǔ)〃生理學(xué)上可接受的〃意指安全的藥理學(xué)-惰性物質(zhì)。
[0029]〃每日治療上有效的劑量〃意指在吸入器啟動(dòng)時(shí)通過(guò)吸入給予的活性成分的量。
[0030]所述日劑量可以以吸入器的一次或多次啟動(dòng)(射或噴)遞送。
[0031]術(shù)語(yǔ)〃細(xì)顆?！ㄒ庵割w粒具有至多十分之幾微米的尺寸。
[0032]術(shù)語(yǔ)〃微粒化〃意指物質(zhì)具有數(shù)微米的尺寸。
[0033]術(shù)語(yǔ)〃粗〃意指顆粒具有一百或數(shù)百微米的尺寸。
[0034]通常，顆粒的顆粒尺寸通過(guò)激光衍射測(cè)量特征的等價(jià)球直徑，稱為體積直徑，進(jìn)行定量。
[0035]顆粒尺寸還能夠通過(guò)合適的已知設(shè)備比如過(guò)篩分析儀測(cè)量質(zhì)量直徑進(jìn)行定量。
[0036]體積直徑(VD)由顆粒密度相關(guān)于質(zhì)量直徑(MD)(假定顆粒密度獨(dú)立于尺寸)。
[0037]在本申請(qǐng)中，活性成分的顆粒尺寸表達(dá)為體積直徑，而賦形劑的顆粒尺寸表達(dá)為質(zhì)量直徑。
[0038]顆粒具有正態(tài)(高斯)分布，其定義為相應(yīng)于50%顆粒重量的體積或質(zhì)量直徑的體積或質(zhì)量中值直徑(VMD或MMD)，和任選地分別定義為顆粒的10%和90%的體積或質(zhì)量直徑。
[0039]定義顆粒尺度分布的又一普通方法是列舉三個(gè)值:i)體積中值直徑d(v，0.5)，其是其中50%分布在其以上和50%分布在其之下的體積直徑；ii)d(v，0.9)，其中90%的體積分布在該值之下；iii)d(v，0.1),其中10%的體積分布在該值之下。范圍(span)是基于10 %，50 %和90 %分位數(shù)的分布的寬度和根據(jù)下式計(jì)算。

【權(quán)利要求】
1.用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制劑，包含: a)一定級(jí)分的細(xì)顆粒，其制備自由90至99.5重量％的生理學(xué)上可接受的賦形劑顆粒和0.5至10重量％的硬脂酸鎂構(gòu)成的混合物，所述混合物具有低于20微米的質(zhì)量中值直徑; b)一定級(jí)分的由生理學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成的粗顆粒，其具有等于或高于100微米的質(zhì)量中值直徑，其中細(xì)顆粒與粗顆粒的比率是1:99至30:70重量％ ;和 c)作為活性成分的均為微?；w粒形式的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和與之組合的二丙酸倍氯米松(BDP);其中i)不超過(guò)10%的所述BDP顆粒具有低于0.6微米的體積直徑，ii)不超過(guò)50%的所述顆粒具有1.5微米至2.0微米的體積直徑；和iii)至少90%的所述顆粒具有低于4.7微米的體積直徑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的配制劑，其中d(v0.1)是0.8至1.0微米，(1卜0.5)是1.5至2.0微米,d(v0.9)是2.5至4.7微 米而定義為[d(V, 0.9) _d(v, 0.1) ]/d(v, 0.5)的顆粒尺寸范圍是1.2至2.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的配制劑，其中所述BDP顆粒具有1.3至2.1的顆粒尺寸范圍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的配制劑，其中所述BDP顆粒進(jìn)一步由5.5至7.0m2/g的比表面積表征。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的配制劑，其中所述比表面積是5.9至6.8m2/g。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的配制劑，其中細(xì)顆粒a)和粗顆粒b)的比率是2:98至20:80 重量％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的配制劑，其中所述比率是10:90重量％。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的配制劑，其中細(xì)顆粒a)的級(jí)分具有等于或低于10微米的質(zhì)量中值直徑。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的配制劑，其中粗顆粒b)由α-乳糖一水合物構(gòu)成。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的配制劑，其中粗顆粒b)具有等于或大于175微米的質(zhì)量中值直徑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的配制劑，其中所述質(zhì)量直徑是212至355微米。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的配制劑，包含: a)一定級(jí)分的細(xì)顆粒，其制備自由98重量％的α -乳糖一水合物顆粒和2重量％的硬脂酸鎂構(gòu)成的混合物，所述混合物具有等于或低于6微米的質(zhì)量中值直徑； b)一定級(jí)分的粗顆粒，其由具有212至355微米的質(zhì)量直徑的α-乳糖一水合物構(gòu)成，而細(xì)顆粒與粗顆粒的比率是10:90重量％ ;和 c)作為活性成分的均為微?；念w粒形式的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和與之組合的二丙酸倍氯米松(BDP);其中i)不超過(guò)10%的所述BDP顆粒具有低于0.7微米的體積直徑，ii)不超過(guò)50%的所述顆粒具有1.6微米至1.9微米的體積直徑；和iii)至少90%的所述顆粒具有低于4.0微米的體積直徑。
13.填充有權(quán)利要求1的干粉配制劑的干粉吸入器。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的配制劑，用于預(yù)防和/或治療炎性或阻塞性氣道疾病的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的配制劑，其中所述疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK104080444SQ201380006645
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月25日
【發(fā)明者】E·莫納里, A·M·坎特雷爾利, D·科克尼, I·帕斯夸利 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司