Rtk抑制劑與抗雌激素的組合及其治療癌癥的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種藥物組合，包括：(a)RTK抑制劑，所述抑制劑選自式I化合物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或其互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合物；和(b)一種或多種抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽；如它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群、雷洛昔芬或鹽酸雷洛昔芬；這類組合在治療或預(yù)防增生性疾病中的應(yīng)用；治療患有增生性疾病的對(duì)象的方法，包括給予治療有效量的所述組合的治療患有增生性疾病的對(duì)象的方法。
【專利說明】RTK抑制劑與抗雌激素的組合及其治療癌癥的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] -種藥物組合，包括：(a)靶向/減少蛋白或脂質(zhì)激酶活性的至少一種受體酪氨酸 激酶（RTK)抑制劑化合物，所述化合物選自式I化合物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其 互變異構(gòu)體、式III化合物或其互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu) 體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合物；和（b) -種或多種抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受 鹽；如它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群、雷洛昔芬或鹽酸雷洛昔芬；這類組合在治療或預(yù)防 增生性疾病中的應(yīng)用；治療患有增生性疾病的對(duì)象的方法，包括給予治療有效量的所述組 合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 式I、式II和式III的化合物抑制多種蛋白激酶，如受體酪氨酸激酶（RTK)。受體 酪氨酸激酶（RTK)是跨膜多肽，其調(diào)節(jié)發(fā)育細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、成體組織的重建和再生。已知 稱為生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的多肽配體能激活RTK。RTK信號(hào)傳導(dǎo)涉及配體結(jié)合和受體外部 結(jié)構(gòu)域構(gòu)象轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致其二聚化。所述配體與RTK結(jié)合引起特定酪氨酸殘基處的受體轉(zhuǎn)磷 酸化以及用于細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)磷酸化的催化結(jié)構(gòu)域后續(xù)激活。
[0004] 2個(gè)RTK亞家族特異于血管內(nèi)皮。這些包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)亞家族和 Tie受體亞家族。III型RTK包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1 (VEGFR-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受 體2 (VEGFR-2)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3 (VEGFR-3)。
[0005] 受抑制的酪氨酸激酶包括Cdc2激酶（細(xì)胞分裂周期2激酶）、Fyn (與SRC、FGR、 YES相關(guān)的FYN致癌基因激酶）、Lck (淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶）、c-Kit (干細(xì)胞因 子受體或肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）、p6〇src (最初鑒定為勞斯氏肉瘤病毒v-src致癌基因的 酪氨酸激酶）、c-ABL (酪氨酸激酶，可替代最初分離自阿德爾森白血病病毒的致癌基因產(chǎn) 物）、VEGFR3、PDGFRa (血小板來源的生長(zhǎng)因子受體a)、TOGFR0 (血小板來源的生長(zhǎng)因子 受體β )、FGFR3 (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3)、FLT-3 (fms樣酪氨酸激酶3)、或Tie-2 (有 lg和EGF同源結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶）。
[0006] 盡管有眾多治療方案用于增生性疾病患者和癌癥患者，仍需要有效和安全的抗增 殖劑以及能給藥用于長(zhǎng)期有效治療增生性疾病如癌的新聯(lián)合治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及一種藥物組合，包括：(a)至少一種RTK抑制劑化合物，選自式I化合 物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或其互變異構(gòu)體、所述化合 物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合物；和（b) -種或多種 抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽；如它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群、雷洛昔芬或鹽酸 雷洛昔芬；用于同時(shí)、分開或依次給藥，特別用于治療或預(yù)防增生性疾病。
[0008] 本發(fā)明還涉及一種組合如藥物組合的聯(lián)合制劑，包括：(a)至少一種RTK抑制劑化 合物，選自式I化合物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或其 互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合 物；和（b) -種或多種抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽；如它莫西芬、托瑞米芬、氟維 司群、雷洛昔芬或鹽酸雷洛昔芬。
[0009] 本發(fā)明特別涉及本發(fā)明組合，用于在需要其的對(duì)象中治療或預(yù)防增生性疾病。 [0010] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合，用于制備在需要其的對(duì)象中治療或預(yù)防增生性疾病的 藥物組合物或藥物。
[0011] 本發(fā)明還涉及RTK抑制劑化合物與至少一種抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受 鹽聯(lián)用用于制備治療或預(yù)防增生性疾病的藥物組合物或藥物的應(yīng)用，所述RTK抑制劑化合 物選自式I化合物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或其互變 異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合物； 所述至少一種抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽諸如它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群、 雷洛昔芬或鹽酸雷洛昔芬。
[0012] 本發(fā)明涉及治療患有增生性疾病的對(duì)象的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予一 定量的本發(fā)明組合，其針對(duì)增生性疾病聯(lián)合治療有效。
[0013] 本發(fā)明還提供一種商業(yè)包裝，其包括本發(fā)明組合作為治療劑以及用于同時(shí)、分開 或依次給藥的說明書，以延遲增生性疾病發(fā)展或治療該疾病。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014] 圖 1
[0015] 在標(biāo)準(zhǔn)（A)或甾類激素耗盡（B)介質(zhì)中組合泛FGFR抑制劑化合物B與ER拮抗劑 氟維司群的效果。A和B中的上面兩個(gè)網(wǎng)格（標(biāo)記為生長(zhǎng)抑制百分比）顯示各單一試劑和 聯(lián)合治療相對(duì)于DMS0的生長(zhǎng)抑制值，數(shù)值代表相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制百分比。各網(wǎng)格 中，沿底端行從左到右顯示增加化合物B濃度對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，沿最左列自下而上顯示 增加氟維司群濃度對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。網(wǎng)格中所有剩余的點(diǎn)顯示對(duì)應(yīng)于2條軸線上所示的 單一試劑濃度的2種抑制劑組合導(dǎo)致的生長(zhǎng)抑制百分比。A和B中的底部網(wǎng)格（標(biāo)記為過 量抑制）顯示就上面網(wǎng)格中各對(duì)應(yīng)點(diǎn)觀察到的過量抑制量度。用Lowe協(xié)同模型計(jì)算過量 抑制，所述模型相對(duì)于2種藥物以劑量疊加方式作用的預(yù)期情況來測(cè)量對(duì)生長(zhǎng)的影響。
[0016] 圖 2
[0017] A.化合物B對(duì)增殖的效果不大，單一試劑濃度> 1. 3uM。氟維司群對(duì)增殖的效果 不大，單一試劑濃度> 0. 〇49uM。組合化合物B和氟維司群在化合物B濃度> 1. 3uM時(shí)產(chǎn)生 協(xié)同（協(xié)調(diào)得分=0.7)。
[0018] B.留類激素耗盡介質(zhì)中，在所述化合物間沒有觀察到組合效應(yīng)（協(xié)調(diào)得分=0)。
[0019] 發(fā)明詳沭
[0020] 本發(fā)明涉及一種藥物組合，包括：（a)至少一種RTK抑制劑化合物，選自式I化合 物或其互變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或其互變異構(gòu)體、所述化合 物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合物；和（b) -種或多種 抗雌激素化合物、或其藥學(xué)上可接受鹽；如它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群、雷洛昔芬或鹽酸 雷洛昔芬；用于同時(shí)、分開或依次給藥，特別用于治療或預(yù)防增生性疾病。
[0021] 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中用化合物A的臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明化合物A可能對(duì)FGF 擴(kuò)增病患者更有效。此試驗(yàn)中，化合物A在臟器損傷廣泛的大量預(yù)處理群體中用作單一試 齊IJ，包括大部分病例中的肝轉(zhuǎn)移。 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)表明預(yù)后差的所述患者群中有潛在信號(hào)， 特別是FGF擴(kuò)增病（FGFR1和/或FGFR2和/或FGF3擴(kuò)增）患者亞組，其中觀察到3個(gè)未 證實(shí)的部分響應(yīng)和5個(gè)疾病穩(wěn)定大于24周的患者和/或4周時(shí)未確認(rèn)的部分響應(yīng)。另外， FGF通路非擴(kuò)增疾病患者也顯示持久的疾病穩(wěn)定，其中3個(gè)患者疾病穩(wěn)定超過24周。盡管 此試驗(yàn)中未實(shí)現(xiàn)概念驗(yàn)證（P〇C)，這些數(shù)據(jù)在所述轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不良預(yù)后群體中被認(rèn) 為是令人鼓舞的。因此， 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)此患者亞群在用化合物A和氟維司群組合時(shí)可能比用 單獨(dú)氟維司群響應(yīng)更佳。預(yù)處理較少的群體中用化合物A和氟維司群的組合會(huì)為所治療患 者提供甚至更加改善的結(jié)果。
[0022] 生物標(biāo)記物探測(cè)數(shù)據(jù)還顯示FGF23 (作為FGFR1抑制的替代標(biāo)記物）在化合物A 治療期間增高高于基線水平，從而證實(shí)化合物A抑制FGFR1?；诖诵畔?，化合物A試驗(yàn)包 括擴(kuò)增和非擴(kuò)增患者組，用于測(cè)試試劑盒驗(yàn)證和任何偏離FGF通路靶活性的評(píng)估。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，化合物A與氟維司群組合時(shí)，HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患 者的結(jié)果改善。
[0024] 關(guān)于聯(lián)合治療引起的潛在藥物相互作用（DDI)和潛在毒性， 申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)氟維司 群和化合物A的組合不引起顯著的CYP3A4介導(dǎo)的藥物相互作用。 申請(qǐng)人:還發(fā)現(xiàn)氟維司群 加化合物A的聯(lián)合治療在HR+和HER2-乳腺癌患者中有利，因?yàn)榇私M合對(duì)2種藥物而言交 叉毒性有限（如惡心、疲勞和肝功能檢查異常等）。
[0025] 有效量的式I、式II和式III的酪氨酸激酶抑制劑化合物如化合物A與有效量的 抗雌激素化合物如氟維司群的組合使得增生性疾病如乳腺癌，特別是HR+/HER2-乳腺癌的 治療顯著改善，優(yōu)選當(dāng)患者在先前內(nèi)分泌治療中有疾病發(fā)展跡象。
[0026] 同時(shí)、依次或分開給予時(shí)，式I的酪氨酸激酶抑制劑化合物如化合物A和抗雌激素 化合物如氟維司群以協(xié)同方式相互作用從而抑制細(xì)胞增殖。
[0027] 雌激素缺乏對(duì)于許多良性和惡性乳腺及生殖系統(tǒng)疾病治療而言很重要。在絕經(jīng)前 婦女中，這通過經(jīng)手術(shù)、放射療法或醫(yī)學(xué)手段消除卵巢功能來實(shí)現(xiàn)，在絕經(jīng)后婦女中，這通 過使用芳香酶抑制劑來實(shí)現(xiàn)。雌激素撤出的一種替代方式是用抗雌激素類藥拮抗雌激素。 這些藥物結(jié)合并與雌激素響應(yīng)組織的核中存在的雌激素受體（ER)競(jìng)爭(zhēng)。
[0028] 克服從頭（de novo)或獲得性內(nèi)分泌抗性對(duì)于提高可用化合物在乳腺癌患者特別 是激素受體陽(yáng)性（HR+)乳腺癌患者中的益處仍然至關(guān)重要。最近在獲得性內(nèi)分泌抗性相關(guān) 的分子生物學(xué)理解方面取得進(jìn)展，包括ER與肽生長(zhǎng)因子受體通路，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 受體（FGFR)之間的適應(yīng)性"串話"。高至8%的HR+/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-)乳 腺癌患者具有FGFR1基因擴(kuò)增，這與內(nèi)分泌治療抗性相關(guān)，但可通過臨床前模型中的FGFR1 抑制來克服。
[0029] 式I、式II和式III的化合物是有效的VEGF、PDGF和FGF受體酪氨酸激酶抑制劑， 其在FGF通路擴(kuò)增（FGFR1和/或FGFR2和/或配體FGF3)的大量預(yù)處理乳腺癌患者中顯 示抗腫瘤活性。式I、式II和式III的化合物使對(duì)FGF通路擴(kuò)增相關(guān)的內(nèi)分泌治療抗性逆 轉(zhuǎn)，并且在與氟維司群組合時(shí)改善結(jié)果。
[0030] 氟維司群目前批準(zhǔn)用于抗雌激素療法中疾病復(fù)發(fā)或發(fā)展后的HR+絕經(jīng)后乳腺癌 患者；然而有大量證據(jù)顯示氟維司群不僅在它莫西芬失敗后有效，而且在芳香酶抑制劑失 敗后有效，從第1到第3行設(shè)置。實(shí)際上，一些治療指南如NCCN治療指南包括氟維司群作 為HR+/HER2-患者的治療選擇，所述患者僅有骨或軟組織或無癥狀內(nèi)臟性疾病。
[0031] 通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，氟維司群有效下調(diào)受體，導(dǎo)致其迅速降解。臨床前模 型中，氟維司群使配體非依賴性ER活化相關(guān)的內(nèi)分泌抗性發(fā)生大幅逆轉(zhuǎn)，這至少是引起對(duì) 芳香酶抑制劑和它莫西芬的抗性的部分原因。另一方面，抑制FGFR1的化合物A可使對(duì)同 樣與FGF通路擴(kuò)增部分相關(guān)的內(nèi)分泌治療的抗性逆轉(zhuǎn)，并且因此在與氟維司群組合時(shí)改善 結(jié)果。此外，化合物A還具有抗血管新生效果，因?yàn)槠浒邢騐EGF/PDGFR ;由于血管生成在乳 腺癌發(fā)展中起關(guān)鍵作用，用氟維司群加化合物A的聯(lián)合治療時(shí)，乳腺癌治療的功效改善。
[0032] 另外，對(duì)2種藥物而言交叉毒性有限（如惡心、疲勞和肝功能檢查異常等），表明氟 維司群+化合物A聯(lián)合治療可能在HER2-和HR+乳腺癌患者中有利，所述患者在先前內(nèi)分 泌治療中有疾病發(fā)展跡象。
[0033] 除非另有明確說明，本文所用一般術(shù)語(yǔ)用下列意義定義：
[0034] 除非另有說明，術(shù)語(yǔ)"包含"和"包括"在本文中以開放式和非限制性含義使用。
[0035] 在描述本發(fā)明的上下文（特別是下列權(quán)利要求書的上下文）中，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"和"一 種"和"所述"及類似用語(yǔ)應(yīng)解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)形式，除非本文另有指示或上下文明確 矛盾。復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時(shí)，也指單一化合物、鹽等。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"運(yùn)載體"指與化合物一起給予的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。這類藥物 運(yùn)載體可以是無菌液體，如水和油，包括具有石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，如花生 油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或水溶液鹽水溶液和水性右旋糖及甘油溶液優(yōu)選用作 運(yùn)載體，特別用于可注射溶液。合適的藥物運(yùn)載體描述于E. W. Martin的"Remington's Pharmaceutical Sciences (《雷明頓藥物科學(xué)》）"。
[0037] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"組合"或"藥物組合"定義一個(gè)劑量單位形式的固定組合，或聯(lián) 合給藥的非固定組合（或成套試劑盒），其中式I、式II或式III的化合物與組合伴侶（如 下述抗雌激素藥物，也稱為"治療劑"或"助劑"）可同時(shí)或在時(shí)間間隔內(nèi)分開獨(dú)立給予，特 別是當(dāng)這些時(shí)間間隔能使組合伴侶顯示合作例如協(xié)同效應(yīng)時(shí)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合給藥" 等意在涵蓋向需要的單一對(duì)象（如患者）給予所選組合伴侶，且意在包括其中所述試劑不 必須通過相同給藥途徑或同時(shí)給予的治療方案。術(shù)語(yǔ)"固定組合"指活性成分如式I、式II 或式III的化合物與組合伴侶都以單一實(shí)體或劑量形式同時(shí)給予患者。術(shù)語(yǔ)"非固定組合" 或"成套試劑盒"指活性成分如式I、式II或式III的化合物與組合伴侶都作為分開的實(shí)體 同時(shí)、并行或沒有特定時(shí)間限制地依次給予患者，其中所述給藥在患者體內(nèi)提供治療有效 水平的2種化合物。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，如給予3種或更多活性成分。
[0038] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗雌激素藥"涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素效果的化合物。 所述術(shù)語(yǔ)包括但不限于它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。它莫西 芬能以市售形式給藥，如NOLVADEX ;鹽酸雷洛昔芬作為EVISTA銷售。托瑞米芬能以市售形 式給藥，如FAREST0N。氟維司群能如美國(guó)專利號(hào)4, 659, 516所示配制并作為FASL0DEX銷 售。包括藥物活性劑，即抗雌激素藥的本發(fā)明組合特別有效用于治療雌激素受體陽(yáng)性腫瘤， 如乳腺腫瘤。
[0039] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"RTK抑制劑"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或 蘇氨酸激酶抑制劑或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如：
[0040] i)靶向、減少或抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF)活性的化合物，如靶向、減 少或抑制VEGF活性的化合物，特別是抑制VEGF受體的化合物，例如但不限于7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶衍生物（AEE788) ;BAY 43-9006;W0 00/09495公開的異膽堿化合物如（4-叔 丁基-苯基）-94-吡啶-4-基甲基-異喹啉-1-基）-胺（AAL881);和
[0041] ii)靶向、減少或抑制血小板來源的生長(zhǎng)因子受體（PDGFR)活性的化合物，如靶 向、減少或抑制roGFR活性的化合物，特別是抑制TOGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧 啶-胺衍生物，如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111 ;
[0042] iii)靶向、減少或抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR)活性的化合物；
[0043] iv)靶向、減少或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0044] v)靶向、減少或抑制FLT3受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；和
[0045] vi)靶向、減少或抑制C-kit受體酪氨酸激酶（部分TOGFR家族）活性的化合物， 如靶向、減少或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，特別是抑制c-Kit受體的化 合物，例如伊馬替尼；和
[0046] vii)靶向、減少或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC);酪氨酸磷酸化抑制劑（tyrphostin)或嘧啶基氨基苯甲酰胺和其衍生物 (AMN107)。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選是低分子量（M/1500)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽， 特別是選自苯亞甲基丙二腈類或者S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物的化合物，更 特別是選自下組的任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化 抑制劑AG 213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490、酪氨酸磷酸 化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對(duì)映異構(gòu)體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制劑46 556 46957和&(1&?11〇8^11(4-{[(2,5-二羥基苯基）甲基]氨 基}-苯甲酸金剛烷基酯，NSC 680410, adaphostin)。
[0047] 本文定義的術(shù)語(yǔ)"藥物組合物"指含有至少一種治療劑的混合物或溶液，所述治療 劑待給予對(duì)象如哺乳動(dòng)物或人，用于預(yù)防或治療影響哺乳動(dòng)物的特定疾病或病癥。
[0048] 本文定義的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受"指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合接觸對(duì)象如哺乳 動(dòng)物或人的組織，而沒有過度毒性、刺激、變應(yīng)反應(yīng)和其它問題并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng) 險(xiǎn)比相稱的那些化合物、材料、組合物和劑型。
[0049] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"共給藥"或"聯(lián)合給藥"定義成涵蓋向單一患者給予選定治療劑， 且意在包括其中所述試劑不必須通過相同給藥途徑或同時(shí)給予的治療方案。
[0050] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療（treating) "或"治療（treatment) "包括緩解、減少或減輕 對(duì)象中至少一種癥狀或者影響疾病進(jìn)展延遲的治療。例如，治療可以是疾病的一種或數(shù)種 癥狀減少或者疾病完全消除，如癌癥。在本發(fā)明意義范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"治療"還指阻滯、延遲發(fā) 作（即疾病臨床表現(xiàn)前的階段）和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"保 護(hù)"指在對(duì)象中預(yù)防、延遲或治療疾病的發(fā)展或持續(xù)或惡化，或合適時(shí)指全部。
[0051] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防（prevent) "、"預(yù)防（preventing) "或"預(yù)防（prevention) " 包括預(yù)防與所預(yù)防狀態(tài)、疾病或病癥相關(guān)或由其引起的至少一種癥狀。
[0052] 術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合治療有效的"或"聯(lián)合治療效果"指治療劑可以這樣的時(shí)間間隔分開給 予（以時(shí)間上錯(cuò)開方式，特別是序列特異性方式），從而在待處理的溫血?jiǎng)游镉绕涫侨酥校?其優(yōu)選仍顯示（優(yōu)選協(xié)同）相互作用（聯(lián)合治療效果）。情況是否如此（除了其他以外） 可通過跟蹤血液水平來確定，顯示2種化合物至少在某些時(shí)間間隔中都存在于待處理人的 血液內(nèi)。
[0053] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上有效量"或"臨床有效量"的治療劑組合是足以對(duì)用所述組合治療的 疾病的臨床可觀察征兆和病癥提供超越基線的可發(fā)現(xiàn)改進(jìn)的量。
[0054] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"或"患者"包括動(dòng)物，其能夠患有癌癥或任何直接或間接涉 及癌癥的病癥或者受其影響。對(duì)象示例包括哺乳動(dòng)物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、 小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述對(duì)象是人，如患有或有風(fēng)險(xiǎn)患 有或潛在能患有癌癥的人。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"約"或"大致"應(yīng)具有在給定值或范圍的10%，更優(yōu)選5%范圍內(nèi)的意義。
[0056] -般，提及特定元素如氫或Η意在包括該元素的所有同位素。例如，如果R基團(tuán)定 義成包括氫或Η,其還包括氣和氣。
[0057] 短語(yǔ)"未取代的烷基"指不含雜原子的烷基。因此，所述短語(yǔ)包括直鏈烷基如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、半基、壬基、癸基、十一燒基、十-燒基等。所述短語(yǔ)還 包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包括但不限于作為示例提供的以下部分：-ch(ch 3)2, -ch(ch3) (CH2CH3), -CH (CH2CH3) 2, -c (CH3) 3, -c (CH2CH3) 3, -ch2ch (ch3) 2, -ch2ch (ch3) (ch2ch3) , -ch2c h (ch2ch3) 2, -ch2c (ch3) 3, -ch2c (ch2ch3) 3, -ch (ch3) ch (ch3) (ch2ch3)，-ch2ch2ch (ch3) 2, -c H2CH2CH (CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C (CH2CH3) 3, -CH (ch3) CH2CH (CH3) 2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3)等。所述短語(yǔ) 還包括環(huán)狀烷基如環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基和用上面所 定義直鏈及支鏈烷基取代的所述環(huán)。所述短語(yǔ)還包括多環(huán)烷基，例如但不限于金剛烷基降 冰片基和雙環(huán)[2.2.2]辛基以及用上面所定義直鏈及支鏈烷基取代的所述環(huán)。因此，短語(yǔ) 未取代的烷基包括伯烷基、仲烷基、和叔烷基。未取代的烷基可結(jié)合母體化合物中的一個(gè)或 多個(gè)碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子。優(yōu)選的未取代烷基包括直鏈和支鏈烷基以及有 1-20個(gè)碳原子的環(huán)烷基。更優(yōu)選的這類未取代烷基具有1-10個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選的這類 基團(tuán)具有1-5個(gè)碳原子。最優(yōu)選的未取代烷基包括有1-4個(gè)或1-3個(gè)碳原子的直鏈和支鏈 烷基，且包括甲基、乙基、丙基和-ch(ch 3)2。
[0058] 短語(yǔ)"取代的烷基"指上面定義的未取代烷基，其中一個(gè)或多個(gè)結(jié)合碳或氫的鍵 由結(jié)合非氫和非碳原子的鍵取代，所述非氫和非碳原子例如但不限于鹵化物中的鹵原子如 F、Cl、Br和I ;基團(tuán)如羥基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；基團(tuán)如巰基、烷基和芳基硫 化物基團(tuán)、砜基、磺?；⒓皝嗧炕械牧蛟?；基團(tuán)如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、 烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亞胺和烯胺中的氮原子；基團(tuán)如三烷基甲硅烷基、二 烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及多個(gè)其它基 團(tuán)中的其它雜原子。取代的烷基還包括某類基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)結(jié)合碳或氫原子的鍵由 結(jié)合雜原子的鍵取代，所述雜原子如羰基、羧基和酯基中的氧；基團(tuán)如亞胺、肟、腙和腈中的 氮。優(yōu)選的取代烷基包括（除了別的以外）烷基，其中一個(gè)或多個(gè)結(jié)合碳或氫原子的鍵由一 個(gè)或多個(gè)結(jié)合氟原子的鍵取代。一個(gè)取代烷基示例是三氟甲基和含三氟甲基的其它烷基。 其它烷基包括其中一個(gè)或多個(gè)結(jié)合碳或氫原子的鍵由結(jié)合氧原子的鍵取代的那些，從而所 述取代烷基包含羥基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)氧基。其它烷基包括具有以下基團(tuán)的烷基：胺、 烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基）（芳基）胺、二芳基胺、雜環(huán)胺、（烷基）（雜環(huán)基）胺、 (芳基）（雜環(huán)基）胺、或二雜環(huán)胺基。
[0059] 短語(yǔ)"未取代的芳基"指不含雜原子的芳基。因此，例如，所述短語(yǔ)包括但不限于 基團(tuán)如苯基、聯(lián)苯、蒽基和萘基。盡管短語(yǔ)"未取代的芳基"包括含稠環(huán)如萘的基團(tuán)，但其不 包括所具有的其它基團(tuán)如烷基或鹵素基團(tuán)結(jié)合環(huán)原子之一的芳基，因?yàn)榉蓟缂妆交诒?文中視作下述的取代芳基。優(yōu)選的未取代芳基是苯基。在一些實(shí)施方式中，未取代的芳基 具有6-14個(gè)碳原子。未取代的芳基可結(jié)合母體化合物中的一個(gè)或多個(gè)碳原子、氧原子、氮 原子和/或硫原子。
[0060] 短語(yǔ)"取代的芳基"相對(duì)于未取代芳基的含義與取代烷基相對(duì)于未取代烷基的含 義相同。然而，取代的芳基還包括其中一個(gè)芳碳結(jié)合上述一個(gè)非碳或非氫原子的芳基，且還 包括某類芳基，其中芳基的一個(gè)或多個(gè)芳碳結(jié)合本文所定義的取代或未取代烷基、烯基或 炔基。這包括鍵合排列，其中某一芳基的2個(gè)碳原子結(jié)合烷基、烯基或炔基的2個(gè)原子以定 義稠環(huán)體系（如二氫萘基或四氫萘基）。因此，短語(yǔ)"取代的芳基"包括但不限于諸如甲苯 基和羥苯基等的基團(tuán)。
[0061] 短語(yǔ)"未取代的烯基"指直鏈和支鏈以及環(huán)狀基團(tuán)如關(guān)于上述未取代烷基所述 的那些，除了至少在2個(gè)碳原子間存在一個(gè)雙鍵。示例包括但不限于乙烯基、-CH = C(H) (CH3) >-CH = C(CH3)2>-C(CH3) = C(H)2,-C(CH3) = C(H) (CH3) ,-C(CH2CH3) = 環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁間二烯基、戊二烯基和己二烯基等。在一些實(shí)施方式中，未取代的 烯基具有2-8個(gè)碳原子。
[0062] 短語(yǔ)"取代的烯基"相對(duì)于未取代烯基的含義與取代烷基相對(duì)于未取代烷基的含 義相同。取代的烯基包括其中非碳或非氫原子結(jié)合碳（其與另一碳雙鍵結(jié)合）的烯基和其 中非碳或非氫原子結(jié)合碳（其不參與與另一碳的雙鍵結(jié)合）的烯基。
[0063] 短語(yǔ)"未取代的炔基"指直鏈和支鏈基團(tuán)，如關(guān)于上述未取代烷基所述的那些，除 了至少在2個(gè)碳原子間存在一個(gè)三鍵。示例包括但不限于-C = C (H)、-C = C (CH3)、-C = C (CH 2CH3)、-C (H2) C e C (Η)、-C (H) 2C e C (CH3)和-C (H) 2C e C (CH2CH3)等。在一些實(shí)施方式中， 未取代的炔基具有2-8個(gè)碳原子。
[0064] 短語(yǔ)"取代的炔基"相對(duì)于未取代炔基的含義與取代烷基相對(duì)于未取代烷基的含 義相同。取代的炔基包括其中非碳或非氫原子結(jié)合碳（其與另一碳三鍵結(jié)合）的炔基和其 中非碳或非氫原子結(jié)合碳（其不參與與另一碳的三鍵結(jié)合）的炔基。
[0065] 短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基"指芳族和非芳族環(huán)化合物，包括單環(huán)、雙環(huán)和多環(huán)化合物， 例如但不限于含3個(gè)或更多環(huán)成員的喹寧環(huán)基（quinuclidyl)，其中一個(gè)或多個(gè)是雜原子， 例如但不限于N、0和S。盡管短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基"包括縮合雜環(huán)如苯并咪唑基，但其不包 括所具有的其它基團(tuán)如烷基或鹵基結(jié)合環(huán)成員之一的雜環(huán)基，因?yàn)榛衔锶?-甲基苯并 咪唑基是取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基示例包括但不限于：含1-4個(gè)氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例 如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、三唑基（例如4H-1，2, 4-三唑基、1H-1，2, 3-三唑基、2H-1，2, 3-三唑基等）、四唑基（例 如1H-四唑基、2H四唑基等）；含1-4個(gè)氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于吡咯烷基、 咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含1-4個(gè)氮原子的縮合不飽和雜環(huán)基，例如但不限于吲哚基、 異吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含 1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于惡唑基、異惡唑基、惡二唑 基（例如1，2, 4-惡二唑基、1，3, 4-惡二唑基、1，2, 5-惡二唑基等）；含1-2個(gè)氧原子和1-3 個(gè)氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于嗎啉基；含1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和 縮合雜環(huán)基，例如苯并惡唑基、苯并惡二唑基、苯并惡嗪基（例如2H-1，4-苯并惡嗪基等）； 含1-3個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于噻唑基、異噻唑基、噻二 唑基（例如1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑基、1，2, 5-噻二唑基等）；含 1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-8元環(huán)，例如但不限于噻唑燒基（thiazolodinyl); 含1-2個(gè)硫原子的飽和及不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于噻吩基、二氫二硫雜環(huán)己二烯基 (dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫?；╠ihydrodithionyl)、四氫噻吩、四氫噻喃；含 1-2 個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和縮合雜環(huán)，例如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并噻嗪基（例如2H-1，4-苯并噻嗪基等）、二氫苯并噻嗪基（例如2H-3, 4-二氫苯并噻 嗪基等）；含氧原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于呋喃基；含1-2個(gè)氧原子的不飽和 縮合雜環(huán)，例如苯并間二氧雜環(huán)戍烯基（benzodioxolyl)(例如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯 基等）；含氧原子和1-2個(gè)硫原子的不飽和3-8元環(huán)，例如但不限于二氫氧硫雜環(huán)己二烯 基（dihydrooxathiinyl);含1-2個(gè)氧原子和1-2個(gè)硫原子的飽和3-8元環(huán)，例如1，4-氧 硫雜環(huán)己烷；含1-2個(gè)硫原子的不飽和縮合環(huán)，例如苯并噻吩基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基 (benzodithiinyl);以及含氧原子和1-2個(gè)氧原子的不飽和縮合雜環(huán)，例如苯并氧硫雜環(huán) 己二烯基（benzoxathiinyl)。雜環(huán)基還包括上述那些，其中環(huán)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)S原子與1或 2個(gè)氧原子雙鍵結(jié)合（亞砜和砜）。例如，雜環(huán)基包括四氫噻吩氧化物和四氫噻吩1，1-二 氧化物。優(yōu)選的雜環(huán)基含有5或6個(gè)環(huán)成員。更優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯 烷、咪唑、吡唑、1，2, 3-三唑、1，2, 4-三唑、四唑、噻吩、硫代嗎啉、硫代嗎啉（其中硫代嗎啉 的S原子與一個(gè)或多個(gè)0原子連接）、吡咯、高哌嗪、惡唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、惡唑、奎 寧環(huán)、噻唑、異惡唑、呋喃和四氫呋喃。
[0066] 短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基"指上述未取代的雜環(huán)基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員與非氫原 子連接，如上面關(guān)于取代烷基和取代芳基中所述。示例包括但不限于：2_甲基苯并咪唑基、 5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、N-烷基哌嗪基如1-甲基哌嗪基、哌嗪-N-氧化物、 N-烷基哌嗪N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡啶基等。另外，取代雜環(huán)基包括其中結(jié)合 非氫原子的鍵是結(jié)合碳原子的鍵的雜環(huán)基，所述碳原子是取代和未取代芳基、取代和未取 代芳烷基、或未取代雜環(huán)基的一部分。示例包括但不限于1-芐基哌啶基、3-苯硫代嗎啉基、 3_ (吡咯烷-1-基）-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基）-哌啶基。基團(tuán)如N-烷基取代哌嗪基例 如N-甲基哌嗪、取代嗎啉基和哌嗪N-氧化物基團(tuán)如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化 物是一些取代雜環(huán)基的示例?；鶊F(tuán)如取代哌嗪基例如N-烷基取代哌嗪基例如N-甲基哌嗪 等、取代嗎啉基、哌嗪N-氧化物基團(tuán)、和N-烷基哌嗪N-氧化物基團(tuán)是一些取代雜環(huán)基的示 例，所述基團(tuán)特別適合作為R 6或R7基團(tuán)。
[0067] 短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)烷基"指上面所定義的未取代烷基，其中未取代烷基的氫或碳 鍵用上述連接雜環(huán)基的鍵取代。例如，甲基（_CH 3)是未取代烷基。如果甲基的氫原子由連 接雜環(huán)基的鍵取代，諸如，如果甲基的碳結(jié)合吡啶的碳2 (結(jié)合吡啶中N的碳之一）或者吡 啶的碳3或4,則所述化合物是未取代的雜環(huán)基。
[0068] 短語(yǔ)"取代的雜環(huán)烷基"相對(duì)于未取代雜環(huán)烷基的含義與取代芳烷基相對(duì)于未取 代芳烷基的含義相同。然而，取代的雜環(huán)烷基還包括某類基團(tuán)，其中非氫原子結(jié)合該雜環(huán) 烷基中雜環(huán)基的雜原子，例如但不限于哌啶烷基的哌啶環(huán)中的氮原子。另外，取代的雜環(huán) 烷基還包括某類基團(tuán)，其中該基團(tuán)烷基部分的碳鍵或氫鍵由連接取代和未取代芳基或取代 和未取代芳烷基的鍵取代。示例包括但不限于苯基-(哌啶-1-基）-甲基和苯基-(嗎 啉-4-基）-甲基。
[0069] 短語(yǔ)"取代的雜環(huán)氧基"指羥基（-0H)，其中連接氫原子的鍵由連接上述另外取代 雜環(huán)基中環(huán)原子的鍵取代。
[0070] 短語(yǔ)"未取代的芳氧基烷基"指上面定義的未取代烷基，其中碳鍵或氫鍵由連接氧 原子的鍵取代，所述氧原子與上面定義的未取代芳基鍵合。
[0071] 短語(yǔ)"取代的芳氧基烷基"指上面定義的未取代芳氧基烷基，其中連接芳氧基烷基 的烷基中碳基或氫基的鍵結(jié)合以上關(guān)于取代烷基所述的非碳和非氫原子或者其中芳氧基 烷基的芳基是如上定義的取代的芳基。
[0072] 短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)氧基烷基"指上面定義的未取代烷基，其中碳鍵或氫鍵由連接 氧原子的鍵取代，所述氧原子結(jié)合上面定義的未取代雜環(huán)基。
[0073] 短語(yǔ)"取代的雜環(huán)氧基烷基"指上面定義的未取代雜環(huán)氧基烷基，其中連接雜環(huán)氧 基烷基的烷基中碳或氫基的鍵結(jié)合上述涉及取代烷基的非碳和非氫原子或者其中雜環(huán)氧 基燒基的雜環(huán)基是如上定義的取代的雜環(huán)基。
[0074] 短語(yǔ)"未取代的雜環(huán)基烷氧基"指上面定義的未取代烷基，其中碳鍵或氫鍵由連接 氧原子的鍵取代，所述氧原子結(jié)合母體化合物，和其中未取代烷基的另一碳或氫鍵結(jié)合上 面定義的未取代雜環(huán)基。
[0075] 短語(yǔ)"取代的雜環(huán)基烷氧基"指上面定義的未取代雜環(huán)基烷氧基，其中連接雜環(huán)基 烷氧基的烷基中碳或氫基的鍵結(jié)合上述涉及取代烷基的非碳和非氫原子或者其中雜環(huán)基 烷氧基的雜環(huán)基是如上定義的取代的雜環(huán)基。此外，取代的雜環(huán)基烷氧基還包括某類基團(tuán)， 其中連接該基團(tuán)烷基部分的碳鍵或氫鍵可由一個(gè)或多個(gè)額外的取代和未取代雜環(huán)取代。示 例包括但不限于吡啶-2-基嗎啉-4-基甲基和2-吡啶-3-基-2-嗎啉-4-基乙基。
[0076] 短語(yǔ)"未取代的烷氧基烷基"指上面定義的未取代烷基，其中碳鍵或氫鍵由連接氧 原子的鍵取代，所述氧原子結(jié)合上面定義的未取代烷基。
[0077] 短語(yǔ)"取代的燒氧基燒基"指上面定義的未取代燒氧基燒基，其中連接燒氧基燒基 的燒基和/或燒氧基中碳或氧基的鍵結(jié)合上述涉及取代燒基的非碳和非氧原子。
[0078] 涉及羥基、胺基和硫氫基的術(shù)語(yǔ)"保護(hù)的"指用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基團(tuán) 保護(hù)這些官能團(tuán)避免不需要的反應(yīng)的形式，所述保護(hù)基團(tuán)列于例如Protective Groups in Organic Synthesis (《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》）Greene, T. W. ;Wuts, P. G. Μ·，紐約州紐約 的約翰威利出版公司（John Wiley & Sons)(第三版，1999),其能用其中所述的方法加入或 移除。受保護(hù)的羥基示例包括但不限于甲硅烷醚，如將羥基和一種試劑反應(yīng)所得到的那些， 所述試劑如但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅 烷；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、芐氧基甲基醚、叔丁 氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、芐基醚； 酯，例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。受保護(hù)的胺基 示例包括但不限于：酰胺如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亞胺如鄰苯二甲酰 亞胺和二硫琥珀酰亞胺等。受保護(hù)的巰基示例包括但不限于：硫醚如S-芐基硫醚和S-4-吡 啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代縮醛等。
[0079] 本發(fā)明的藥物組合包括（a)至少一種RTK抑制劑化合物，選自式I化合物或其互 變異構(gòu)體、式II化合物或其互變異構(gòu)體、式III化合物或其互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué) 上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合物。
[0080] 所述RTK抑制劑化合物可選自式I的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合 物的鹽、所述互變異構(gòu)體的鹽、或其混合物，其中式I的化合物具有下式：
[0081]
[0082] 其中：

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合，所述組合包括： (a) RTK抑制劑化合物，包括式I的化合物、所述化合物的互變異構(gòu)體、所述化合物的 鹽、所述互變異構(gòu)體的鹽、或其混合物，其中式I的化合物具有下式：
其中： R1、R2、R3和R4可相同或不同且獨(dú)立選自H、Cl、Br、F、I、-0R 1(I基團(tuán)、-NR1 f2基團(tuán)，取代 或未取代的伯、仲或叔烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的 塊基，取代或未取代的雜環(huán)基，或者取代或未取代的雜環(huán)燒基； R5、R6、R7和R8可相同或不同且獨(dú)立選自H、Cl、Br、F、I、-OR 13基團(tuán)、-NR14R15基團(tuán)、-SR11 基團(tuán)，取代或未取代的伯、仲或叔烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烯基，取代或 未取代的炔基，取代或未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的烷氧基 燒基，取代或未取代的芳氧基燒基，或者取代或未取代的雜環(huán)氧基燒基； R1(l和R13可相同或不同且獨(dú)立選自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或 未取代的雜環(huán)基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的 芳氧基燒基，或者取代或未取代的雜環(huán)氧基燒基； R11和R14可相同或不同且獨(dú)立選自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者取 代或未取代的雜環(huán)基； R12和R15可相同或不同且獨(dú)立選自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者取 代或未取代的雜環(huán)基；和 R16選自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的雜環(huán)基；和 (b) 至少一種抗雌激素藥或其藥學(xué)上可接受鹽，用于同時(shí)、分開或依次給藥。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述RTK抑制劑是式II的化合物或其 互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合 物，其中式Π 的化合物具有下式且R7是取代或未取代的雜環(huán)基：
ο
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合，其特征在于，R7是取代或未取代的雜環(huán)基，選自取代 或未取代的哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合，其特征在于，R7是取代或未取代的N-烷基哌嗪基。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合，其特征在于，R7是取代或未取代的N-烷基哌嗪基且 N-烷基哌嗪基的烷基包括1-4個(gè)碳原子。
6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述RTK抑制劑是式III的化合物或其 互變異構(gòu)體、所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、所述互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受鹽、或其混合 物，其中式ΠΙ的化合物具有下式：
7. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述RTK抑制劑是4-氨 基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮。
8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合，其特征在于，所述化合物的乳酸鹽給予 對(duì)象。
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合，其特征在于，所述抗雌激素藥是它莫西 芬、托瑞米芬、氟維司群、雷洛昔芬，或其藥學(xué)上可接受鹽。
10. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合，其特征在于，所述抗雌激素藥是氟維司 群。
11. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述組合用于在需要其的對(duì)象中治療 增生性疾病。
12. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述組合用于制備治療增生性疾病的 藥物。
13. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合，其特征在于，所述增生性疾病是癌癥。
14. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合，其特征在于，所述增生性疾病是乳腺癌，優(yōu)選HR+ 或HER2-乳腺癌，更優(yōu)選HR+/HER2-乳腺癌。
15. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于，所述（a) RTK抑制劑或其藥學(xué)上可接 受鹽，所述抑制劑選自4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基] 喹啉-2 (1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹 啉-2(1H)_酮），和（b)至少一種抗雌激素藥或其藥學(xué)上可接受鹽以協(xié)同有效量提供用于治 療增生性疾病。
16. 如權(quán)利要求1所述的組合在生產(chǎn)治療增生性疾病的藥物中的應(yīng)用。
17. 如權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗雌激素藥選自它莫西芬、托瑞米 芬、氟維司群、雷洛昔芬和其藥學(xué)上可接受鹽。
18. 如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗雌激素藥是氟維司群。
19. 一種治療增生性疾病的方法，所述方法包括向增生性疾病患者同時(shí)、分開或依次 給予治療有效量的RTK抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽與至少一種抗雌激素藥或其藥學(xué)上可 接受鹽的組合，所述抑制劑選自4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮）。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是乳腺癌，優(yōu)選HR+或 HER2-乳腺癌，更優(yōu)選HR+/HER2-乳腺癌。
21. -種聯(lián)合制劑，所述制劑包括（a) -個(gè)或多個(gè)單位劑型的RTK抑制劑或其藥學(xué)上可 接受鹽，所述抑制劑選自4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基] 喹啉-2 (1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹 啉-2 (1H)-酮），和（b) -個(gè)或多個(gè)單位劑型的至少一種抗雌激素藥或其藥學(xué)上可接受鹽。
22. -種藥物組合物，所述組合物包括： (a) RTK抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽，所述抑制劑選自4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基 哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌 嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮），和 (b) 至少一種抗雌激素藥或其藥學(xué)上可接受鹽，用于同時(shí)、分開或依次給藥。
23. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于，所述RTK抑制劑和抗雌激素藥以協(xié) 同有效量提供用于治療增生性疾病。
24. 如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述增生性疾病是乳腺癌，優(yōu)選 HR+或HER2-乳腺癌，更優(yōu)選HR+/HER2-乳腺癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK104093402SQ201380006947
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月31日
【發(fā)明者】A·約文, M·斯奎雷斯, C·雷迪克, 張勇 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司