非水性液體組合物的制作方法
【專利摘要】一種非水性液體組合物，是含有藥物、二油酰磷脂酰膽堿、生育酚及有機(jī)溶劑的藥物溶解型的非水性液體組合物，其中，二油酰磷脂酰膽堿與生育酚的配合濃度比在75/25～25/75的范圍內(nèi)，二油酰磷脂酰膽堿的配合濃度在15～85％(w/w)的范圍內(nèi)，生育酚的配合濃度在15～85％(w/w)的范圍內(nèi)，所述非水性液體組合物通過(guò)接觸水、磷酸緩沖液、體液、淚液或玻璃體液而相變化為非片狀液晶。
【專利說(shuō)明】非水性液體組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有藥物、二油酰磷脂酰膽堿、生育酚及有機(jī)溶劑的藥物溶解型的非水性液體組合物、以及含有該非水性液體組合物的注射劑、眼科用制劑。

【背景技術(shù)】
[0002]二油酰磷脂酰膽堿(以下，“D0PC”)是具有2個(gè)油酸、甘油、磷酸及膽堿復(fù)合而成的結(jié)構(gòu)的兩親性物質(zhì)。作為兩親性物質(zhì)，除DOPC之外，例如，還已知二油酰磷脂酰甘油(以下，“D0PG”)、二油酰磷脂酰乙醇胺(以下，“DOPE”)、磷脂酰膽堿(以下，“PC”)、大豆卵磷脂(以下，“SPC”)、單油酸甘油酯(以下，“GM0”)等。
[0003]另一方面，要求開(kāi)發(fā)將藥物給予至機(jī)體時(shí)長(zhǎng)期滯留在給予部位(例如，玻璃體等)附近、具有持續(xù)釋放藥物的作用的忙庫(kù)制劑(depot preparat1ns)。例如，國(guó)際公開(kāi)第2006/131730號(hào)(專利文獻(xiàn)I)公開(kāi)了含有SPC和二油酸甘油酯(以下，“GD0”)的貯庫(kù)制劑，另外，國(guó)際公開(kāi)第2005/117830號(hào)(專利文獻(xiàn)2)公開(kāi)了含有PC和GDO的貯庫(kù)制劑、含有PC和生育酚(以下，“VE”)的貯庫(kù)制劑。但是，專利文獻(xiàn)1、2中公開(kāi)的貯庫(kù)制劑若以向玻璃體等機(jī)體給予為前提則在機(jī)體內(nèi)的藥物的緩釋性不充分，另外，在機(jī)體內(nèi)也可能膨潤(rùn)。
[0004]專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第2006/131730號(hào)
[0005]專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第2005/117830號(hào)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明是為了解決上述課題而完成的，其目的在于，以通過(guò)利用作為兩親性物質(zhì)的DOPC的特性來(lái)探索下述非水性制劑作為課題，所述非水性制劑在給予前是液體狀態(tài)，但給予后在機(jī)體內(nèi)成為貯庫(kù)(液晶狀態(tài))，具有藥物緩釋作用。
[0007]本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)含有藥物、D0PC、VE及有機(jī)溶劑、并且使DOPC與VE的配合濃度比在特定范圍的非水性液體組合物為具有粘性的液體，但若接觸到磷酸緩沖液、玻璃體液等則形成非片狀液晶，結(jié)果在機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期持續(xù)釋放藥物，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。
[0008](1) 一種非水性液體組合物，是含有藥物、DOPC、VE及有機(jī)溶劑的藥物溶解型的非水性液體組合物，其中，
[0009]1)上述DOPC與上述VE的配合濃度比在75/25~25/75的范圍內(nèi)，
[0010]2)上述DOPC的配合濃度在15~85% (w/w)的范圍內(nèi)，
[0011]3)上述VE的配合濃度在15~85% (w/w)的范圍內(nèi)，
[0012]4)所述非水性液體組合物通過(guò)接觸水、磷酸緩沖液、體液、淚液或玻璃體液而相變化為非片狀液晶。
[0013](2) 一種非水性液體組合物，是含有藥物、DOPC、VE及有機(jī)溶劑的藥物溶解型的非水性液體組合物，其中，
[0014]1)上述DOPC與上述VE的配合濃度比在70/30~30/70的范圍內(nèi)，
[0015]2)上述DOPC的配合濃度在20~80% (w/w)的范圍內(nèi)，
[0016]3)上述VE的配合濃度在20~80% (w/w)的范圍內(nèi)，
[0017]4)所述非水性液體組合物通過(guò)接觸水、磷酸緩沖液、體液、淚液或玻璃體液而相變化為非片狀液晶。
[0018](3)如(I)或⑵所述的非水性液體組合物，其中，上述有機(jī)溶劑為乙醇、苯甲醇、
聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
[0019](4) 一種注射劑，含有(I)~(3)所述的非水性液體組合物。
[0020](5) 一種眼科用制劑，含有⑴~⑶所述的非水性液體組合物。
[0021]關(guān)于本發(fā)明的非水性液體組合物，如由后述的相特性試驗(yàn)(phase behav1rtest)、以及體外及體內(nèi)的藥物釋放特性試驗(yàn)所表明的那樣，具有下述特性:若接觸磷酸緩沖液、玻璃體液等則相變?yōu)榉瞧瑺钜壕В纬捎驳馁A庫(kù)，結(jié)果長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定地緩釋藥物。由此，本發(fā)明的非水性液體組合物在向機(jī)體給予前是操作容易的液體，但給予后相變?yōu)榉瞧瑺钜壕В纱丝善诖l(fā)揮優(yōu)異的藥物緩釋效果。進(jìn)而，如后述使用了各種兩親性物質(zhì)的膨潤(rùn)性試驗(yàn)的結(jié)果所示，確認(rèn)到即使將使用了 DOPC作為兩親性物質(zhì)的本發(fā)明的非水性液體組合物給予至例如玻璃體內(nèi)，4個(gè)月以上在水中也不膨潤(rùn)，因此，也不會(huì)發(fā)生伴隨著膨潤(rùn)的視野障礙、視力下降等副作用。

【具體實(shí)施方式】
[0022]本發(fā)明的非水性液體組合物中的藥物沒(méi)有特別限定，期望為在由DOPC、VE及有機(jī)溶劑形成的非水性液體中溶解的藥物。作為優(yōu)選藥物，例如，可舉出氫化可的松、氟羥脫氫皮質(zhì)醇、氟輕松、地塞米松等留族化合物、異丙基烏諾前列酮等前列腺素、環(huán)孢菌素、雷帕霉素等免疫抑制劑、吲哚美辛、溴芬酸等非留族化合物性抗炎劑、帕唑帕尼、SU5416、瓦他拉尼(valatinib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)等血管生成抑制劑、日本特開(kāi)2006 - 96739號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2011 — 37844號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2005 — 232149號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2006 - 273851號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2006 — 306861號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2008 —266294號(hào)公報(bào)等中記載的VEGF抑制劑、日本特開(kāi)2007 — 230993號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2008 —074829號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2008 — 143889號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2008 — 143890號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2008 - 143891號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2009 — 007344號(hào)公報(bào)、日本特開(kāi)2009 — 084274號(hào)公報(bào)等中記載的具有糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性的化合物、RU24858等選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、氟尿喃唳等抗癌劑、托法替尼等詹納斯激酶抑制劑(Janus kinase inhibitor)、魯伯斯塔(ruboxistaurin mesylate)等蛋白激酶抑制劑等。
[0023]關(guān)于本發(fā)明的非水性液體組合物中藥物的配合濃度，由于根據(jù)藥物種類的不同而不同，因此沒(méi)有特別限定，但優(yōu)選在0.1~60% (w/w)的范圍內(nèi)，較優(yōu)選在0.1~10% (w/w)的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在0.2~8% (w/w)的范圍內(nèi)。
[0024]本發(fā)明的非水性液體組合物中的DOPC是兩親性物質(zhì)，其配合濃度在15~85%(w/w)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20~80% (w/w)的范圍內(nèi)。
[0025]本發(fā)明的非水性液體組合物中的VE是指α —生育酚(維生素Ε)、β 一生育酚、
Y一生育酚，也可以為生育酚乙酸酯、生育酚煙酸酯、生育酚琥珀酸酯等生育酚衍生物。本發(fā)明的非水性液體組合物中的VE的配合濃度在15~85% (w/w)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20~80% (w/w)的范圍內(nèi)。
[0026]本發(fā)明的非水性液體組合物中的DOPC與VE的配合濃度比在75/25~25/75的范圍，優(yōu)選在70/30~30/70的范圍內(nèi)，較優(yōu)選在70/30~35/65的范圍內(nèi)。由后述相特性試驗(yàn)的結(jié)果確認(rèn)到，若將DOPC與VE的配合濃度比設(shè)定在上述范圍內(nèi)，則為具有粘性的液體，但通過(guò)接觸磷酸緩沖液、玻璃體液而相變?yōu)榉瞧瑺钜壕В纬捎驳馁A庫(kù)。此處，所謂“非片狀液晶”，是指處于液體與固體中間的液晶狀態(tài)中、不形成片狀結(jié)構(gòu)(層狀結(jié)構(gòu))的形態(tài)的液晶，可舉出反六方液晶(H2)、反立方液晶(Q2)等。是否相變?yōu)榉瞧瑺钜壕?，可利用偏光顯微鏡進(jìn)行觀察，基于以下確認(rèn):例如，在反六方液晶的情況下，由于顯示雙折射性，因此成為各向異性的條紋圖案或者幾何圖案，另外，在反立方液晶的情況下，由于不顯示雙折射性，因此成為暗視野。另外，確認(rèn)到本發(fā)明的非水性液體組合物在后述的體外的藥物釋放特性試驗(yàn)的結(jié)果中具有70天以上穩(wěn)定緩釋藥物的特性，在后述體內(nèi)的藥物釋放特性試驗(yàn)的結(jié)果中具有12周(84天)穩(wěn)定緩釋藥物的特性，作為貯庫(kù)制劑有用。由此，本發(fā)明的非水性液體組合物的穩(wěn)定的藥物緩釋特性，是通過(guò)將DOPC與VE的配合濃度比設(shè)定在上述范圍內(nèi)才能夠?qū)崿F(xiàn)的效果。
[0027]作為本發(fā)明的非水性液體組合物中使用的有機(jī)溶劑，優(yōu)選藥物中允許的有機(jī)溶劑，例如，可舉出乙醇等低級(jí)醇、丙二醇、甘油等多元醇、PEG400等聚乙二醇、苯甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)等。其中，優(yōu)選乙醇、苯甲醇、聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
[0028]本發(fā)明的非水性液體組合物中的有機(jī)溶劑的配合濃度沒(méi)有特別限定，優(yōu)選在I~50% (w/w)的范圍內(nèi)，較優(yōu)選在3~30% (w/w)的范圍內(nèi)。
[0029]本發(fā)明的非水性液體組合物期望非口服給予，作為給予劑型，例如，可舉出溶液劑(liquid medicine)、注射劑等,它們可使用通用的技術(shù)制成制劑。例如，若為溶液劑、注射劑等，則根據(jù)需要可使用聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、硬脂酸一 40 —聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑、依地酸鈉等穩(wěn)定劑、苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯等防腐劑等進(jìn)行制備。本發(fā)明的非水性液體組合物能夠以含有其的注射劑、眼科用制劑等的形式進(jìn)行利用。
[0030]以下示出各種試驗(yàn)結(jié)果及制劑例，這些例子用于更好地理解本發(fā)明，不限定本發(fā)明的范圍。
[0031]〔I〕相特性試驗(yàn)
[0032]在改變二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)與生育酚(VE)的配合濃度比而得的組合物中添加磷酸緩沖液，研究相特性。
[0033](實(shí)驗(yàn)操作)
[0034]在DOPC中加入甲醇并溶解使得成為500mg/mL，另外，在VE中加入甲醇并溶解使得成為500mg/mL。將制備得到的DOPC溶液及VE溶液按照下述表1所示的比例分別混合后，在氮?dú)饬飨鲁ゼ状?，在減壓下保存24小時(shí)以上。保存后，在該組合物中加入磷酸緩沖液(PH7.4)進(jìn)行混合，使用偏光顯微鏡(LICA公司制LEICA DMLB)確認(rèn)其外觀及相特性。需要說(shuō)明的是，每次加入5% (w/w)磷酸緩沖液直至D0PC/VE中的磷酸緩沖液濃度變?yōu)?5%(w/w)。
[0035](結(jié)果)
[0036]將添加磷酸緩沖液后的外觀及相特性示于表1。
[0037][表1]
[0038]

【權(quán)利要求】
1.一種非水性液體組合物，是含有藥物、二油酰磷脂酰膽堿、生育酚及有機(jī)溶劑的藥物溶解型的非水性液體組合物，其中， 1)所述二油酰磷脂酰膽堿與所述生育酚的配合濃度比在75/25~25/75的范圍內(nèi)， 2)所述二油酰磷脂酰膽堿的配合濃度在15~85%(w/w)的范圍內(nèi)， 3)所述生育酚的配合濃度在15~85%(w/w)的范圍內(nèi)， 4)所述非水性液體組合物通過(guò)接觸水、磷酸緩沖液、體液、淚液或玻璃體液而相變化為非片狀液晶。
2.一種非水性液體組合物，是含有藥物、二油酰磷脂酰膽堿、生育酚及有機(jī)溶劑的藥物溶解型的非水性液體組合物，其中， 1)所述二油酰磷脂酰膽堿與所述生育酚的配合濃度比在70/30~30/70的范圍內(nèi)， 2)所述二油酰磷脂酰膽堿的配合濃度在20~80%(w/w)的范圍內(nèi)， 3)所述生育酚的配合濃度在20~80%(w/w)的范圍內(nèi)， 4)所述非水性液體組合物通過(guò)接觸水、磷酸緩沖液、體液、淚液或玻璃體液而相變化為非片狀液晶。
3.如權(quán)利要求1所述的非水性液體組合物，其中， 所述有機(jī)溶劑為乙醇、苯甲醇、聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
4.如權(quán)利要求2所述的非水性液體組合物，其中，所述有機(jī)溶劑為乙醇、苯甲醇、聚乙二醇或二甲基乙酰胺。
5.一種注射劑,含有權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的非水性液體組合物。
6.一種眼科用制劑，含有權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的非水性液體組合物。
【文檔編號(hào)】A61K9/10GK104080478SQ201380007257
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月31日
【發(fā)明者】山田和人, A·于爾蒂, M·比爾梅斯特 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社