抗纖維化的化合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一般地以及在類(lèi)和亞類(lèi)中描述的具有通式結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，并另外提供了它們的藥物組合物及其用于治療許多涉及異常或過(guò)度纖維化的病癥或疾病中的任一種的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】抗纖維化的化合物及其用途
[0001]政府支持
[0002]本發(fā)明在國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的授權(quán)編號(hào)DK0991123的美國(guó)政府支持下完成。美國(guó)政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。

【背景技術(shù)】
[0003]導(dǎo)致顯著發(fā)病率和死亡率的許多疾病和病癥具有作為根本疾病機(jī)理的不適當(dāng)或過(guò)度的纖維結(jié)締組織生成，即一種被統(tǒng)稱(chēng)為纖維化的過(guò)程。這樣的疾病和病癥包括纖維化肝病、肝硬化、心臟纖維化和肺纖維化(包括特發(fā)性肺纖維化)。除了這些以外，眾多其它病癥和疾病表現(xiàn)出纖維化組分，包括、但不限于肝缺血-再灌注損傷、腦梗死、缺血性心臟病、心力衰竭和腎病(包括腎纖維化)。這些病癥和疾病對(duì)受累個(gè)體的健康和健康護(hù)理系統(tǒng)產(chǎn)生大量費(fèi)用。影響這樣的病癥和疾病的發(fā)作或進(jìn)展的方式是非常合乎需要的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]在一個(gè)實(shí)施方案中，某些新穎的本發(fā)明的化合物具有下面式(I)所示的結(jié)構(gòu):
[0005]

【權(quán)利要求】
1.如下面式(I)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨(dú)立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級(jí)烷基； R6和R7獨(dú)立地是氣或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或燒基雜環(huán)烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基； A是N或CH，其中一個(gè)A是氮；且 B是O或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氨基甲酸酯前藥部分或酰胺前藥部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7是甲基哌嗪基甲基。
9.具有下面式(II)的結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨(dú)立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級(jí)烷基；R6和R7獨(dú)立地是氣或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或燒基雜環(huán)烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；且 B是O或S。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，所述化合物選自3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2, 3- 二氫-1H-批咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)_2_氧代-2, 3- 二氫-1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1_ 二氧代硫代嗎啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯;和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪_1_基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
11.具有下面式(III)的結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨(dú)立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級(jí)烷基； R6和R7獨(dú)立地是氣或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或燒基雜環(huán)烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；且 B是O或S。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，所述化合物選自:3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)~2~氧代-2, 3- 二氫-1H-批咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2_氧代-2,3- 二氫-1H-吡咯并[3,2-c]批啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(I，1-二氧代硫代嗎啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
13.具有下面式(IV)的結(jié)構(gòu)的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨(dú)立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級(jí)烷基； R6和R7獨(dú)立地是氣或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、烷基環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或燒基雜環(huán)烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基；且 B是O或S。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，所述化合物選自:3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)~2~氧代-2, 3- 二氫-1H-批咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2_氧代-2,3- 二氫-1H-吡咯并[3,2-b]批啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(I，1-二氧代硫代嗎啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯;和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪_1_基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
15.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.一種減輕有此需要的受試者中的纖維化的方法，所述方法包括:給所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物組合物。
17.一種預(yù)防、治療或減輕與增加的、過(guò)度的或不適當(dāng)?shù)睦w維化有關(guān)或以所述增加的、過(guò)度的或不適當(dāng)?shù)睦w維化為特征的病癥或疾病的嚴(yán)重程度的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-14中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病或病癥是纖維化肝病、肝缺血-再灌注損傷、腦梗死、缺血性心臟病、腎病或肺(肺的)纖維化。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病或病癥是與丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(膽管結(jié)石)、膽管病(原發(fā)性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎)、自身免疫性肝病和遺傳性代謝障礙(威爾森氏病、血色素沉著癥和α -1抗胰蛋白酶缺乏)有關(guān)的肝纖維化；受損的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注損傷；胰腺炎；中風(fēng)；腦血管疾?。恍募∪毖?；動(dòng)脈粥樣硬化；腎衰竭；腎纖維化或特發(fā)性肺纖維化。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病或病癥是治療傷口以用于加速愈合；受損的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物的血管形成；改善腦、心臟、肝、腎和其它組織和器官中的缺血/再灌注損傷；由慢性心肌缺血或心肌梗塞導(dǎo)致的心肌灌注的正?；谎荛]塞之后或者至缺血組織或器官的側(cè)支血管發(fā)育的發(fā)展或增加；纖維化疾??；肝病，包括纖維化和硬化；肺纖維化；放射造影性腎?。焕^發(fā)于腎阻塞的纖維化；腎創(chuàng)傷和移植；繼發(fā)于慢性糖尿病和/或高血壓的腎衰竭；肌萎縮性側(cè)索硬化、肌營(yíng)養(yǎng)不良、硬皮病、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、糖尿病、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷和遺傳性神經(jīng)變性障礙包括腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良諸如異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、雷弗素姆病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、克拉伯氏病、苯丙酮尿癥、卡納萬(wàn)病、佩-梅二氏病和亞歷山大氏病。
【文檔編號(hào)】A61P13/00GK104136436SQ201380009183
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2013年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月26日
【發(fā)明者】B·帕尼克, R·K·米什拉, D·榮格, L·J·W·M·厄倫, D·S·利姆 申請(qǐng)人:安貞生物醫(yī)學(xué)公司