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      基于吸收性纖維素的生物材料和植入物的制作方法

      文檔序號(hào):1291755閱讀:261來(lái)源:國(guó)知局
      基于吸收性纖維素的生物材料和植入物的制作方法
      【專利摘要】本公開(kāi)描述了一種用于組織替代或擴(kuò)充的植入物,所述植入物包括由經(jīng)照射纖維素和氧化劑的前體反應(yīng)性混合物形成的經(jīng)照射的氧化纖維素的吸收性無(wú)熱原多孔主體,其中所述主體形成不均勻的三維纖絲狀網(wǎng)絡(luò)。還公開(kāi)了一種用于制備氧化的纖維素主體的方法,所述方法包括照射纖維素的主體以形成經(jīng)照射的纖維素主體,以及使所述經(jīng)照射的纖維素主體與氧化劑反應(yīng)以形成無(wú)熱原多孔的和吸收性的氧化的纖維素主體。
      【專利說(shuō)明】基于吸收性纖維素的生物材料和植入物
      [0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
      [0002] 本專利申請(qǐng)要求2012年2月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/601,653 的優(yōu)先權(quán),其公開(kāi)內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入,如同全文示出于本文中一樣。

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0003] 本公開(kāi)涉及可用作醫(yī)療植入物的吸收性的、多孔的和適應(yīng)的生物材料,并且涉及 經(jīng)Y照射的纖維素的受控氧化方法以提供所述生物材料。植入物可形成為片材或補(bǔ)片,以 用于組織替代或擴(kuò)充、尤其用于軟組織指征、并且更尤其與硬腦膜一起使用。

      【背景技術(shù)】
      [0004] 在創(chuàng)傷性、贅生性、炎性損害,外科切除,或者先天性缺失之后指示需要硬腦膜修 復(fù)(硬腦膜成形術(shù))。硬腦膜替代用于其中自然腦膜的原發(fā)性閉合不可能實(shí)現(xiàn)的顱外科手 術(shù)中。在歷史上,已使用過(guò)多種材料,包括金屬箔、人體組織、動(dòng)物組織(豬真皮、牛骨膠原 和心包膜)和聚合物(PTFE、丙交醋雙聚合物、甲基丙烯酸羥乙酯)。動(dòng)物組織一直是當(dāng)前 可用的最好材料,其中豬真皮和牛骨I父原為市場(chǎng)引領(lǐng)流(如,Duragen*1、Dwrafoim*8 )。 然而,動(dòng)物材料因可導(dǎo)致瘋牛病的朊病毒而帶有感染的可能性。另外,牛骨膠原常常在兩周 內(nèi)、硬腦膜完全愈合之前被吸收。另外,牛心包膜有時(shí)與具有天然生物毒性的戊二醛發(fā)生交 聯(lián)。合成材料具有操作缺陷并且如果未適當(dāng)?shù)乜p合固定則可導(dǎo)致腦脊液(CSF)滲漏。
      [0005] 各種源的纖維素已被證明為通用的生物材料。通過(guò)僅將約每種類型的植物和選定 數(shù)量的細(xì)菌進(jìn)行合成,就可獲得用于多種應(yīng)用中的天然的、可再生的、生物相容性的、和生 物降解性的聚合物。
      [0006] 然而,天然纖維素因缺少能夠分解其高度結(jié)晶結(jié)構(gòu)的酶機(jī)制而不能被人體吸收, 所述高度結(jié)晶結(jié)構(gòu)通過(guò)中間和內(nèi)部的氫鍵而為穩(wěn)定的。然而可通過(guò)利用各種化學(xué)物質(zhì)的 氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)纖維素的可吸收性,所述化學(xué)物質(zhì)包括偏高碘酸鹽、次氯酸鹽、重鉻酸鹽、或二 氧化氮(參見(jiàn)Stilwell等人,Oxidizedcellulose:Chemistry,ProcessingandMedical Applications,HandbookofBiodegradablePolymers: 1997, 291-306)。氧化的植物纖維 素已被成功地用作吸收性止血?jiǎng)?949以來(lái)的強(qiáng)生的Surgicel·'和更近期的2006年以來(lái)的 捷力特醫(yī)療公司(GelitaMedical)的(je丨h(huán)aeel';)。由基于植物的氧化纖維素構(gòu)成的產(chǎn)品 常常被用作止血?jiǎng)?、傷口敷料和抗粘連阻隔劑(參見(jiàn)美國(guó)專利6, 800, 753 ;Stilwell等人, 1997)。
      [0007] 通過(guò)二氧化氮蒸氣的使用能最有效地氧化植物纖維素。然而,存在被視為源自 二氧化氮?dú)怏w的使用的毒性效應(yīng);然而偏高碘酸鈉已證明為在氧化高度結(jié)晶纖維素時(shí)的 較好選擇且具有極少的副反應(yīng)(參見(jiàn)NevellT. ,Oxidation,MethodsinCarbohydrate Chemistry,NewYork:AcademicPressl963;3 :164-185)。其氧化效果和使用方法已針對(duì) 植物纖維素進(jìn)行了廣泛研究(參見(jiàn)Stilwell等人,1997 ;Kim等人,Periodateoxidation ofcrystallinecellulose,Biomacromolecules2000;I:488-492);Calvini等人,F(xiàn)TIRandWAXSanalysisofperiodateoxycellulose:Evidenceforaclustermechanismof oxidation,VibrationalSpectroscopy2006 ;40 :177-183);Singh等人,Biodegradation studiesonperiodateoxidizedcellulose,Biomaterialsl982 ; 16-20);Devi等人, Biosolublesurgicalmaterialfrom2,3-dialdehydecellulose,Biomaterialsl986 ; 7 :193-196);Laurence等人,Developmentofresorbablemacroporouscellulosic materialusedashemostaticinanosseousenvironment,JBiomedMater Res2005 ;73A:422-429);Roychowdhury和Kumar,Fabricationandevaluation ofporous2.3~dialdehydecellulosemembraneasapotentialbiodegradable tissue-engineeringscaffold,TBiomedMaterRes2006 ;76A:300-309)。使用高碘酸鹽的 氧化機(jī)制依賴于吡喃葡萄糖環(huán)中的C2-C3鍵的裂解和二醛基團(tuán)的形成。據(jù)信,此類二醛纖 維素通過(guò)身體中的生理?xiàng)l件下的水解而降解成2, 4-二羥基丁酸和乙醇酸(參見(jiàn)Singh等 人,1982)。這些降解產(chǎn)物中的兩者已知為生物相容性和生物降解性的,并且可被身體代謝 (參見(jiàn)Devi等人,1986 ;Singh等人,1982)。一旦引發(fā)降解過(guò)程,其就沿著構(gòu)成纖維素網(wǎng)絡(luò) 的葡聚糖鏈繼續(xù)進(jìn)行(參見(jiàn)Stilwell等人,1997)。
      [0008] 用于細(xì)菌來(lái)源的纖維素的氧化的方法也已在美國(guó)專利7, 709, 631中有所描述。細(xì) 菌來(lái)源的纖維素具有源自其三維結(jié)構(gòu)的獨(dú)特的物理特性和機(jī)械特性。由于其處理特性、生 物相容性和安全性,其已用于若干醫(yī)療裝置中,例如如美國(guó)專利7, 374, 775和7, 510, 725 中所述。由醋桿菌(被重新分類為木葡糖醋桿菌)合成的一種類型的微生物纖維素的特 征在于由純纖維素納米纖維組成的高度結(jié)晶的三維網(wǎng)絡(luò)。微生物纖維素長(zhǎng)期以來(lái)已被視 為下述生物材料,所述生物材料可應(yīng)用于臨時(shí)性傷口覆蓋、慢性傷口和燒傷治療,用作組 織生長(zhǎng)、人造血管的支架,以及用于多種其他生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Fontana等人,Acetobacter cellulosepellicleasatemporaryskinsubstitute,ApplBiochemBiotechnoll990 ; 24/25 :253-264) :Alvarez等人,EffectivenessofaBiocelluloseffoundDressingfor theTreatmentofChronicVenousLegUlcers!ResultsofaSingleCenterRandom, Wounds2004 ; 16 :224-233):Czaia等人,Thefutureprospectsofmicrobialcellulose inbiomedicalapplications,Biomacromolecules2007 ;8(1) :1-12);Klemm等人, Cellulose!FascinatingBiopolymerandSustainableRawMaterial,AngewChem,Int Ed2005 ;44 :3358-3393);Bodin等人,Bacterialcelluloseasapotentialmeniscus implant,JTissueEngandRegenMed2007 ;1 (5) :406-408);Svensson等人,Bacterial celluloseasapotentialscaffoldfortissueengineeringofcartilage, Biomaterials2005 ;26(4) :419-431)〇
      [0009] 盡管用于氧化纖維素的方法廣泛地描述于文獻(xiàn)中,但它們通常不能產(chǎn)生具有用于 醫(yī)療醫(yī)用的最可取特性的均一氧化材料。對(duì)于軟組織應(yīng)用(例如硬腦膜修復(fù)應(yīng)用)而言尤 其如此,其中材料需要能夠再水合、易于與身體的各種輪廓相適應(yīng)、具有足夠的強(qiáng)度以允許 容易的操作,但在與特定解剖部位的愈合一致的時(shí)間范圍上應(yīng)為可吸收的。因此,需要氧化 纖維素生物材料以及用于制備可實(shí)現(xiàn)這些可取特性的所述氧化纖維素生物材料的方法。 [0010] 理想的材料應(yīng)能夠防止CSF滲漏、具有良好的生物相容性、不存在可能的感染風(fēng) 險(xiǎn)、具有良好的術(shù)中操作性、具有類似于硬腦膜的機(jī)械特性、具有有益于組織再生長(zhǎng)的吸收 特征、并且易于獲得和儲(chǔ)存。


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0011] 本公開(kāi)描述了一種可用作吸收性生物材料的經(jīng)照射的氧化纖維素,所述吸收性生 物材料由經(jīng)照射的纖維素和氧化劑的前體反應(yīng)性混合物形成。所述經(jīng)照射的氧化纖維素的 反應(yīng)產(chǎn)物是無(wú)熱原的并且可為多孔的吸收性生物材料。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,經(jīng)照射的纖維素 為微生物來(lái)源的纖維素,并且在優(yōu)選的實(shí)施例中來(lái)源于木葡糖醋桿菌。所描述的吸收性生 物材料可具有可變的氧化度范圍,所述氧化度根據(jù)一個(gè)實(shí)施例可在約〇%至約99%氧化的 范圍內(nèi),例如,在約20%至約70%的范圍內(nèi)。
      [0012] 本公開(kāi)另外描述了一種可用于組織修復(fù)、替代、或擴(kuò)充的醫(yī)療植入物,所述醫(yī)療植 入物由經(jīng)照射的氧化纖維素的多孔主體形成,所述經(jīng)照射的氧化纖維素根據(jù)一個(gè)實(shí)施例可 通過(guò)使經(jīng)照射的纖維素與氧化劑反應(yīng)來(lái)形成。形成植入物的氧化纖維素主體具有無(wú)序的、 不均勻的三維纖絲狀網(wǎng)絡(luò),從而可允許植入物在接觸生物相容性流體(如,水、鹽水、血液、 腦脊液等)時(shí)從第一剛性(脫水)狀態(tài)迅速地轉(zhuǎn)變成第二水合狀態(tài)。水合狀態(tài)下的植入物 可根據(jù)一個(gè)實(shí)施例具有與解剖表面相適應(yīng),優(yōu)選地與軟組織表面相適應(yīng),并且更優(yōu)選地與 硬腦膜組織表面相適應(yīng)的表面。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,植入物的表面與第二醫(yī)療裝置相適應(yīng)。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,植入物可為用于活性劑的支架或載體。例如,活性劑可浸漬在植入物的 多孔主體內(nèi),或者可涂布到植入物的表面上,或者這兩者。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,可基本上在植 入時(shí)或即將植入時(shí)(即,外科手術(shù)進(jìn)行時(shí))來(lái)將活性劑浸漬到植入物內(nèi)和/或涂布到植入 物上。在可供選擇的實(shí)施例中,可在植入時(shí)間之前(即,外科手術(shù)之前)來(lái)將活性劑浸漬到 植入物內(nèi)和/或涂布到植入物上。在某些實(shí)施例中,可將多于一種的活性劑浸漬到植入物 內(nèi)和/或涂布到植入物上,并且此外可在不同的時(shí)間段來(lái)將多于一種的活性劑浸漬到植入 物內(nèi)和/或涂布到植入物上。例如,一些活性劑可在外科手術(shù)之前與植入物進(jìn)行混合,而其 他活性劑可在外科手術(shù)進(jìn)行時(shí)混合。
      [0013] 本公開(kāi)還描述了一種制備多孔的并且吸收性的氧化的纖維素主體的方法,所述方 法包括:
      [0014] (a)照射纖維素的主體以便形成經(jīng)照射的纖維素主體,以及
      [0015] (b)使經(jīng)照射的纖維素主體與氧化劑反應(yīng)以便形成氧化的纖維素主體。
      [0016] 所形成的氧化的纖維素主體可根據(jù)一個(gè)實(shí)施例為多孔的、無(wú)熱原的和吸收性的。 [0017] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,所述方法還可包括優(yōu)選地通過(guò)機(jī)械地?cái)D壓纖維素主體來(lái)使經(jīng)照 射的纖維素主體部分地脫水的步驟。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,所述方法還可包括優(yōu)選地通過(guò)使 用超臨界二氧化碳的臨界點(diǎn)干燥來(lái)使氧化的纖維素主體至少部分地脫水的步驟。根據(jù)另一 個(gè)實(shí)施例,照射無(wú)熱原主體的步驟可包括一次或者作為另外一種選擇多于一次的照射劑量 或照射曝光。

      【專利附圖】

      【附圖說(shuō)明】
      [0018] 附圖大體以舉例的方式而非以限制性的方式示出本文檔論述的各種實(shí)施例。在結(jié) 合附圖閱讀上述
      【發(fā)明內(nèi)容】
      以及以下對(duì)本申請(qǐng)優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明時(shí)能夠更好地進(jìn)行理 解。
      [0019] 圖1為氧化纖維素的所提議的體內(nèi)降解的圖示;
      [0020] 圖2為根據(jù)本公開(kāi)的處于水合狀態(tài)的經(jīng)照射的氧化纖維素植入物和也處于水合 狀態(tài)的未經(jīng)照射的氧化纖維素植入物的頂視圖、并排相片;
      [0021] 圖3為根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧化纖維素的氧化度以及未經(jīng)照射的氧化纖維素 的氧化度的圖形表示;
      [0022] 圖4為根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧化纖維素的破裂強(qiáng)度、纖維素含量和表面積的圖 形表示;
      [0023] 圖5為未經(jīng)照射的氧化纖維素樣品的破裂強(qiáng)度、纖維素含量和表面積的圖形表 示;
      [0024] 圖6A-6C分別為天然纖維素、未經(jīng)照射的氧化纖維素和根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧 化纖維素的樣品的SEM圖像;
      [0025] 圖7A-7C分別為天然纖維素、未經(jīng)照射的氧化纖維素和根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧 化纖維素的樣品的XRD圖像;
      [0026] 圖8為根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧化纖維素的一系列體外降解特征的圖形表示;
      [0027] 圖9為根據(jù)本公開(kāi)的未經(jīng)照射的氧化纖維素和根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧化纖維 素的體外降解特征的圖形比較;
      [0028] 圖10為天然纖維素樣品、根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧化纖維素樣品和根據(jù)本公開(kāi) 的在體外降解測(cè)試之后的經(jīng)照射的氧化纖維素樣品的分子量分布的圖形表示;
      [0029] 圖11為經(jīng)受不同輻射水平的四個(gè)氧化纖維素樣品的頂視圖相片;
      [0030] 圖12A-F為在體內(nèi)動(dòng)物研究期間的各個(gè)時(shí)間段處拍攝的本發(fā)明的經(jīng)照射的氧化 纖維素樣品的相片;
      [0031] 圖13為用于體內(nèi)研究中的測(cè)得的根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的氧化纖維素樣品的體外 降解特征相比于現(xiàn)有技術(shù)的商業(yè)氧化纖維素樣品的體外降解特征的圖形表示。

      【具體實(shí)施方式】
      [0032] 在此文檔中,術(shù)語(yǔ)"一種"或"一個(gè)"用于包括一個(gè)或多于一個(gè),并且術(shù)語(yǔ)"或者"用 于指非排它性"或者",除非另外指明。另外,應(yīng)當(dāng)理解,本文使用的并且未以其它方式限定 的措辭或術(shù)語(yǔ)僅用于描述的目的,而非進(jìn)行限制。此外,此文檔中提及的所有出版物、專利、 和專利文獻(xiàn)均全文以引用方式并入本文,如同單獨(dú)以引用方式并入一樣。如果此文檔與以 引用方式并入的那些文獻(xiàn)之間存在不一致的用法,則并入的參考文獻(xiàn)中的用法應(yīng)視為此文 檔的補(bǔ)充形式;對(duì)于不可協(xié)調(diào)的不一致性,此文檔中的用法起作用。在表達(dá)值的范圍時(shí),另 一實(shí)施例包括從所述一個(gè)特定值和/或到另一特定值。相似地,當(dāng)前面用"約"將數(shù)值表示 為近似值時(shí),應(yīng)當(dāng)理解,該具體值構(gòu)成了另一個(gè)實(shí)施例。所有范圍均可被包括并進(jìn)行組合。 此外,在提到以范圍形式表述的值時(shí),包括該范圍內(nèi)的每一值。還應(yīng)當(dāng)理解,為清晰起見(jiàn)在 本文各獨(dú)立實(shí)施例的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征,也可以組合形式提供在單個(gè)實(shí)施 例中。相反地,本發(fā)明的各種特征為簡(jiǎn)明起見(jiàn)可在單個(gè)實(shí)施例的上下文中進(jìn)行闡述,也可分 開(kāi)地或以任何子組合形式被提供。
      [0033] 如本文所用,"纖維素的主體"及其衍生形式和變型形式,例如,"纖維素主體"、"經(jīng) 照射的纖維素主體"、"氧化的纖維素主體"、"微生物纖維素的主體"等等旨在描述呈任何類 型的形狀或空間構(gòu)造的纖維素集合,并非意圖限制將纖維素集合限定為任何特定的取向或 構(gòu)型,除非本文另外明確指明。根據(jù)本公開(kāi)的纖維素主體的非限制例子可包括纖維素片材、 纖維素隔膜、纖維素薄膜、纖維素膜、纖維素補(bǔ)片、和/或纖維素樣品。
      [0034] 如本文所用,"天然纖維素"及其衍生形式和變型形式旨在描述處于純化狀態(tài)的植 物源和微生物源形式的纖維素。例如,在本文所述的某些實(shí)施例中,"天然纖維素"是指未經(jīng) 受任何形式的氧化或照射的任何源的纖維素。
      [0035] 根據(jù)本公開(kāi),描述了一種經(jīng)照射的氧化纖維素的吸收性生物材料,所述吸收性生 物材料由經(jīng)照射的纖維素和氧化劑的前體混合物形成。所述經(jīng)照射的氧化纖維素的吸收性 生物材料的反應(yīng)產(chǎn)物是無(wú)熱原的并且可為多孔的吸收性生物材料。纖維素可來(lái)源于植物源 或微生物源。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,經(jīng)照射的纖維素為微生物來(lái)源的纖維素,并且優(yōu)選地來(lái)源于 木葡糖醋桿菌。
      [0036] 任何合適的氧化劑可用于反應(yīng)性混合物中以與根據(jù)本公開(kāi)的經(jīng)照射的纖維素反 應(yīng)。合適的氧化劑的一些例子可包括偏高碘酸鹽、次氯酸鹽、重鉻酸鹽、過(guò)氧化物、高錳酸鹽 或二氧化氮。優(yōu)選的氧化劑為偏高碘酸鈉。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,氧化劑可具有約0.OlM至約 10. 0M,優(yōu)選地約0. 05M至約I. 0M,并且更優(yōu)選地約0.IM至約0. 5M的濃度范圍。
      [0037] 纖維素主體的照射可通過(guò)提供纖維素主體的纖維網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的化學(xué)、結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)變 化來(lái)導(dǎo)致后續(xù)氧化反應(yīng)中的變化。例如,輻射處理可(除了別的以外)提高陽(yáng)離子選擇通透 性、隔膜傳導(dǎo)性,并且可導(dǎo)致氫鍵變化。輻射纖維素的吡喃葡萄糖鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)可降低纖維素 結(jié)晶度和平均分子量,并且增加可用的表面積。盡管不受任何具體理論的約束,但據(jù)信,可 源自照射處理的纖維素的化學(xué)和物理變化使得纖維素更適于化學(xué)處理;即,氧化。此外還據(jù) 信,在氧化之前照射纖維素隔膜導(dǎo)致產(chǎn)生具有較短的并且能更有效氧化的吡喃葡萄糖鏈的 多孔生物材料,這種吡喃葡萄糖鏈較易于被生物相容性流體觸及。相比之下,應(yīng)當(dāng)預(yù)期到, 未經(jīng)照射的氧化纖維素平均具有較長(zhǎng)的吡喃葡萄糖鏈,這種吡喃葡萄糖鏈包含較無(wú)規(guī)分散 的二醛基團(tuán)并且還繼續(xù)保持相對(duì)高的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。由照射形成的較短葡萄糖鏈因此可導(dǎo)致以 下纖維素主體,所述纖維素主體在氧化過(guò)程中可達(dá)到比相應(yīng)的未經(jīng)照射的纖維素主體更高 的總氧化纖維素量。較高百分比的氧化葡萄糖鏈可導(dǎo)致經(jīng)照射的氧化纖維素主體的較快速 和較均一降解。如此前所述并且如圖1所示,假定氧化纖維素的體內(nèi)降解主要通過(guò)水解成 2, 4-二羥基丁酸和乙醇酸而發(fā)生。纖維素主體的降解中的至多90%可以此方式發(fā)生。一 旦降解過(guò)程被引發(fā),其就沿著構(gòu)成纖維素主體的葡萄糖鏈繼續(xù)進(jìn)行。還可發(fā)生另外的降解, 這種降解可占纖維素主體的剩余10%,其中二醛基團(tuán)的水解已使得大葡萄糖鏈斷裂成較小 的多糖或寡糖,這些較小的多糖或寡糖進(jìn)一步地通過(guò)吞噬作用而從主體清除掉。
      [0038] 所描述的無(wú)熱原吸收性生物材料可具有可變的氧化度范圍,所述氧化度根據(jù)一個(gè) 實(shí)施例可在約〇 %至約99 %氧化的范圍內(nèi),例如,在約20 %至約70 %的范圍內(nèi)。經(jīng)照射的 氧化纖維素的氧化度可取決于所選擇的氧化劑、氧化劑的濃度范圍、反應(yīng)霧度、以及經(jīng)照射 的纖維素與氧化劑之間的反應(yīng)時(shí)間段。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,氧化度在約15%至約80%的范圍 內(nèi),并且在另一個(gè)實(shí)施例中,在約20%至約70%的范圍內(nèi)。
      [0039] 根據(jù)本公開(kāi),描述了一種植入物,所述植入物具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度、對(duì)解剖表面的 適應(yīng)能力和吸收特征,從而可用于組織修復(fù)、替代、和/或擴(kuò)充,尤其可用于軟組織應(yīng)用,并 且更尤其可用作硬腦膜替代補(bǔ)片。植入物包括通過(guò)使經(jīng)照射的纖維素與氧化劑反應(yīng)形成的 經(jīng)照射的氧化纖維素的多孔主體。纖維素的多孔主體為無(wú)熱原的并且具有纖維素的不均勻 三維纖絲狀網(wǎng)絡(luò),所述不均勻三維纖絲狀網(wǎng)絡(luò)可在接觸生物相容性流體(如,水、鹽水、血 液、CSF等)時(shí)從第一剛性(脫水)狀態(tài)轉(zhuǎn)變成第二水合狀態(tài)。圖2為根據(jù)本公開(kāi)的一個(gè) 實(shí)施例的處于水合狀態(tài)的植入物10以及處于水合狀態(tài)的未經(jīng)照射的氧化纖維素植入物20 的頂視圖。處于第二水合狀態(tài)的植入物10可根據(jù)一個(gè)實(shí)施例為半透明的(如圖2所示), 并且可呈纖維素補(bǔ)片的形式。如本文所用,"半透明的"是指處于水合狀態(tài)的植入物的下述 能力,即,允許光以擴(kuò)散方式穿過(guò)以使得視野被照亮但不可避免地不能透過(guò)植入物清晰地 觀察到物體。
      [0040] 植入物的多孔特性允許流體的快速吸收(水合)以及允許植入時(shí)組織向內(nèi)生長(zhǎng)。 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,處于水合狀態(tài)的植入物具有足夠的耐久性和破裂強(qiáng)度(在下文中進(jìn)行更 詳細(xì)地解釋)以便被操縱和植入到所需的解剖位置,并且對(duì)于規(guī)則和不規(guī)則輪廓的解剖表 面均顯示出所需的附著性和粘附性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,處于水合狀態(tài)的植入物的表面與 (在下文中進(jìn)行更詳細(xì)地解釋)解剖表面相適應(yīng),優(yōu)選地與軟組織的表面相適應(yīng),并且更優(yōu) 選地與硬腦膜組織表面相適應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施例中,植入物可附著到解剖表面且無(wú)需縫合 或固定裝置的輔助;即,植入物為自附著的/自固定的。然而,應(yīng)當(dāng)理解,如果需要,可在縫 合或固定裝置的輔助下來(lái)將植入物固定到解剖表面。
      [0041] 在某些醫(yī)療手術(shù)中,希望在解剖位置處提供有附加的醫(yī)療裝置以便在修復(fù)位點(diǎn)處 提供附加的支承、固定、和/或穩(wěn)定。在需要此類第二醫(yī)療裝置的情況下,處于水合狀態(tài)的 植入物表面與解剖表面、第二醫(yī)療裝置表面、和/或者這兩個(gè)表面相適應(yīng)。合適的第二醫(yī)療 裝置的例子可包括但不限于骨螺釘、骨板、金屬和聚合物網(wǎng)片、以及金屬和聚合物板和帽蓋 (例如,用于顱外科手術(shù)中的那些)。
      [0042] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,形成植入物的經(jīng)照射的氧化纖維素的多孔主體具有在接觸生物 相容性流體時(shí)從第一剛性(脫水)狀態(tài)轉(zhuǎn)變成第二水合狀態(tài)的能力。處于第二水合狀態(tài)的 植入物具有針對(duì)解剖表面的適應(yīng)能力,如下文更詳細(xì)所述。在某些實(shí)施例中,轉(zhuǎn)變可發(fā)生在 短的時(shí)間段內(nèi)。例如,根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,植入物可在約短于10分鐘內(nèi)從第一剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變 成第二水合狀態(tài)。根據(jù)其他實(shí)施例,植入物可在約短于五分鐘內(nèi)、約短于30秒內(nèi)、約短于10 秒內(nèi)、約短于5秒內(nèi)、或約短于2秒內(nèi)從第一剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成第二水合狀態(tài)(例如,完全水 合)。
      [0043]根據(jù)一些實(shí)施例,形成植入物的經(jīng)照射的氧化纖維素的多孔主體還可將處于第二 水合狀態(tài)的生物相容性流體的量(以質(zhì)量或體積測(cè)得)固定和保持為大于處于第一剛性狀 態(tài)的植入物的干燥質(zhì)量。植入物可在從第一剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成第二水合狀態(tài)期間實(shí)現(xiàn)的水合 量可通過(guò)其持水量(WHC)值來(lái)測(cè)量。WHC值將在下文中進(jìn)行更詳細(xì)地解釋,但通常為處于第 二水合狀態(tài)的植入物中的生物相容性流體的質(zhì)量相對(duì)于處于第一剛性狀態(tài)的植入物的干 燥質(zhì)量的量度。WHC值越大,則植入物吸收生物相容性流體的能力就越高。盡管不受任何具 體理論的約束,但據(jù)信,植入物的相對(duì)其干重吸收足夠大量的流體的能力可與植入物表面 與規(guī)則和不規(guī)則解剖表面以及第二醫(yī)療裝置表面相適應(yīng)的能力具有直接相關(guān)性。根據(jù)一個(gè) 實(shí)施例,植入物具有至少約7. 0的WHC,其中氧化劑具有0. 3M或更高的濃度。根據(jù)另一個(gè)實(shí) 施例,植入物的WHC值相對(duì)其表面積(以平方厘米測(cè)量)的比率為至少約2. 7 :1。
      [0044]植入物具有可變的降解特征范圍,所述降解特征可被操縱以與旨在植入所述植入 物的臨床指征一致。例如,當(dāng)植入物被選擇為用作硬腦膜替代補(bǔ)片時(shí),形成植入物的多孔主 體可具有基本上匹配自然硬腦膜的自然組織替代速率的降解特征。在仿真體內(nèi)環(huán)境的條件 下進(jìn)行的體外降解測(cè)試可被執(zhí)行以評(píng)估植入物相對(duì)于所需臨床指征(例如,作為硬腦膜替 代物或止血?jiǎng)┑慕到馓卣?。體外測(cè)試可根據(jù)需要來(lái)執(zhí)行任意時(shí)間長(zhǎng)度,例如,一天、一周、 四周、兩個(gè)月、六個(gè)月、一年、或多年。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,多孔主體在仿真體液(SBF)下具有 約0%至約90%范圍內(nèi)的一周體外降解特征(如在下文中進(jìn)行更詳細(xì)地解釋)。根據(jù)另一個(gè) 實(shí)施例,當(dāng)氧化劑具有大約〇.IM的濃度時(shí),多孔主體具有約0%至40%范圍內(nèi)的一周體外 降解特征。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,當(dāng)氧化劑具有大約〇. 3M的濃度時(shí),多孔主體具有約20%至 90%范圍內(nèi)的一周體外降解特征。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,當(dāng)多孔主體已被氧化至少一個(gè)小時(shí) 時(shí),多孔主體具有約0%至60%范圍內(nèi)的一周體外降解特征。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,當(dāng)多孔主 體已被氧化至少三個(gè)小時(shí)時(shí),多孔主體具有約15%至80%范圍內(nèi)的一周體外降解特征。在 某些優(yōu)選的實(shí)施例中,多孔主體在四周之后測(cè)得具有約80%至約100%的體外降解速率。
      [0045] 根據(jù)本公開(kāi)的另一個(gè)實(shí)施例,植入物可為用于一種或多種活性劑的支架或載體。 可將活性劑浸漬到形成植入物的纖維素的多孔主體內(nèi)、涂布到植入物的表面上、和/或這 兩者。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,可基本上在植入時(shí)或即將植入時(shí)(即,術(shù)中)來(lái)將活性劑浸漬到植 入物內(nèi)和/或涂布到植入物上。在可供選擇的實(shí)施例中,可在植入時(shí)間之前(即,外科手術(shù) 之前)來(lái)將活性劑浸漬到植入物內(nèi)和/或涂布到植入物上。在某些實(shí)施例中,可將不止一 種活性劑浸漬到植入物內(nèi)和/或涂布到植入物上,并且此外可在不同的時(shí)間段來(lái)將不止一 種活性劑浸漬到植入物內(nèi)和/或涂布到植入物上。例如,一些活性劑可在外科手術(shù)之前與 植入物進(jìn)行混合,而其他活性劑可在手術(shù)進(jìn)行時(shí)混合??膳c植入物一起使用的活性劑包括 適用于在解剖位置處進(jìn)行治療的任何組合物,例如,骨髓、自體移植物、骨誘導(dǎo)性小分子、成 骨材料、干細(xì)胞、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、抗菌劑、磷酸鈣陶瓷、以及它們的混合物和共混物。
      [0046] 本公開(kāi)還描述了一種制備多孔的并且吸收性的氧化的纖維素主體的方法,所述方 法包括:
      [0047] (a)照射纖維素的主體以便形成經(jīng)照射的纖維素主體,以及
      [0048] (b)使經(jīng)照射的纖維素主體與氧化劑反應(yīng)以便形成氧化的纖維素主體。
      [0049] 所形成的氧化的纖維素主體可根據(jù)一個(gè)實(shí)施例為多孔的、無(wú)熱原的、和吸收性的。
      [0050] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,所述方法還可包括優(yōu)選地通過(guò)機(jī)械地?cái)D壓纖維素主體來(lái)使經(jīng)照 射纖維素的主體部分地脫水的步驟。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,所述方法還可包括優(yōu)選地通過(guò)使 用超臨界二氧化碳的臨界點(diǎn)干燥來(lái)使氧化的纖維素主體至少部分地脫水的步驟。根據(jù)另一 個(gè)實(shí)施例,所述方法可包括使纖維素的無(wú)熱原主體、經(jīng)照射的纖維素主體、和/或氧化的纖 維素主體與一種或多種活性劑接觸。
      [0051] 根據(jù)本發(fā)明的方法,任何合適的氧化劑均可用于與經(jīng)照射的纖維素主體進(jìn)行反 應(yīng)。合適的氧化劑的一些例子可包括偏高碘酸鹽、次氯酸鹽、重鉻酸鹽、過(guò)氧化物、高錳酸鹽 或二氧化氮。優(yōu)選的氧化劑為偏高碘酸鈉。根據(jù)所述方法的一個(gè)實(shí)施例,纖維素和偏高碘 酸鹽以纖維素比偏高碘酸鹽為1:1至約1:160的摩爾比范圍反應(yīng),并且在另一個(gè)實(shí)施例中, 纖維素和偏高碘酸鹽以纖維素比偏高碘酸鹽為1:1至約1:120的摩爾比范圍反應(yīng)。在優(yōu)選 的實(shí)施例中,纖維素和偏高碘酸鹽以纖維素比偏高碘酸鹽為約1:120的摩爾比反應(yīng)。氧化 劑的摩爾濃度范圍可根據(jù)需要而有所變化。根據(jù)所述方法的一個(gè)實(shí)施例,氧化劑在反應(yīng)中 具有約0. 05M至約I.OM的濃度范圍,并且在另一個(gè)實(shí)施例中,氧化劑在反應(yīng)中具有約0.IM至約0.4M的濃度范圍。同樣,經(jīng)照射的纖維素主體與氧化劑之間的反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)需要而 有所變化。根據(jù)所述方法的一個(gè)實(shí)施例,氧化劑和纖維素反應(yīng)約〇. 1小時(shí)至約72小時(shí),并且 在另一個(gè)實(shí)施例中,氧化劑和纖維素反應(yīng)約3小時(shí)至約12小時(shí)。例如,在處于或接近40°C 的反應(yīng)溫度下,氧化劑可在約〇.IM/約5小時(shí)至約0. 5M/約12小時(shí)的濃度/時(shí)間范圍下與 纖維素進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選地,氧化劑可在約〇. 2M至約0. 4M的濃度范圍下存在約5小時(shí)。
      [0052]根據(jù)本公開(kāi)的方法的使經(jīng)照射的纖維素主體與氧化劑反應(yīng)以形成氧化的纖維素 主體的過(guò)程可產(chǎn)生可變的氧化度。根據(jù)所述方法的一個(gè)實(shí)施例,在氧化劑與纖維素之間反 應(yīng)一小時(shí)之后,氧化的纖維素主體具有至少約25%的氧化度。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例,在氧化劑 與纖維素之間反應(yīng)兩小時(shí)之后,氧化的纖維素主體具有至少約40%的氧化度。并且在另一 個(gè)實(shí)施例中,在氧化劑與纖維素之間反應(yīng)兩小時(shí)之后,氧化的纖維素主體具有至少約45% 的氧化度。在某些實(shí)施例中,根據(jù)本文所述的方法的實(shí)施例形成的氧化的纖維素主體具有 約20%至約70%范圍內(nèi)的氧化度。
      [0053]根據(jù)本公開(kāi)的一個(gè)實(shí)施例,可按照下述方式來(lái)使用制備方法。
      [0054]纖維素豐體的制各
      [0055]在制備本公開(kāi)的吸收性生物材料期間,在包含約30°C的并且初始pH為約4. 1-4. 5 的液體培養(yǎng)基的生物反應(yīng)器中培養(yǎng)(溫育)木葡糖醋桿菌(醋桿菌)細(xì)胞??衫美缯?糖作為碳源、銨鹽作為氮源、并且玉米漿作為營(yíng)養(yǎng)源來(lái)實(shí)現(xiàn)纖維素制備。通過(guò)在具有減少蒸 發(fā)的封蓋的淺生物反應(yīng)器中進(jìn)行發(fā)酵過(guò)程。此類系統(tǒng)能夠提供有助于確保形成均一纖維素 隔膜的限氧條件。生物反應(yīng)器的尺寸可根據(jù)所合成的纖維素的所需形狀、尺寸、厚度和收率 而有所變化。
      [0056]溫育步驟之后的主發(fā)酵過(guò)程通常在靜態(tài)條件下進(jìn)行約8-120小時(shí)、優(yōu)選地約 24-72小時(shí)的持續(xù)時(shí)間,在此期間,培養(yǎng)基中的細(xì)菌合成并且沉積成包含微生物的纖維素片 材薄層,由此形成纖維素隔膜。根據(jù)所需厚度和/或纖維素收率,可停止發(fā)酵,此時(shí)可從生 物反應(yīng)器中獲取隔膜。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,在相對(duì)較短的持續(xù)時(shí)間之后停止主發(fā)酵以產(chǎn)生均 一的、低纖維素含量的隔膜(薄膜)。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)(例如,壓縮或離心)來(lái)移除 包含在薄膜中的多余培養(yǎng)基,這可導(dǎo)致部分脫水的薄膜。
      [0057] 纖維素豐體鈍化
      [0058]部分脫水的纖維素薄膜隨后可經(jīng)受純化處理,所述純化處理導(dǎo)致纖維素成為無(wú)熱 原的。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,純化方法為纖維素隔膜的化學(xué)純化。使纖維素經(jīng)受一系列苛性(例 如,濃縮的氫氧化鈉)化學(xué)洗滌步驟以將纖維素隔膜轉(zhuǎn)換成無(wú)熱原材料,然后利用過(guò)濾水 進(jìn)行浸泡和/或沖洗,直至達(dá)到中性pH。作為另外一種選擇,或者結(jié)合這些步驟,還可進(jìn)行 稀醋酸中的短時(shí)間浸泡以確保中和剩余的氫氧化鈉。使用多種暴露時(shí)間、濃度和溫度的純 化工藝,以及包括擠壓的機(jī)械技術(shù)可用于未純化的纖維素隔膜。已結(jié)合約30°C至約KKTC 的溫度變化研究了氫氧化鈉中的約1至約12小時(shí)的處理時(shí)間,以優(yōu)化該工藝。優(yōu)選的或推 薦的處理溫度出現(xiàn)在70°C下或該溫度附近。
      [0059]可通過(guò)鱟變形細(xì)胞溶解物試驗(yàn)(LAL)來(lái)測(cè)量處理之后留在纖維素主體中的內(nèi)毒 素的量。本文所述的清潔過(guò)程能夠提供無(wú)熱原的纖維素隔膜(<〇.〇6EU/ml),其滿足硬腦膜 替代材料的FDA要求。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,在纖維素隔膜的純化之后,可將薄膜機(jī)械地壓縮到 所需的重量和厚度。
      [0060] 纖維素豐體的照射
      [0061] 根據(jù)本公開(kāi),利用電離輻射來(lái)照射無(wú)熱原的纖維素隔膜。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,輻射為 Y福射。纖維素隔膜可吸收約IOkGy至約IOOkGy范圍內(nèi)并且更優(yōu)選地約20kGy至約40kGy 范圍內(nèi)的穿透輻射。在具體實(shí)施例中,纖維素隔膜可吸收約20kGy至約26. 5kGy范圍內(nèi)的 穿透型Y輻射。在本公開(kāi)的一個(gè)實(shí)施例中,以單次曝光或劑量形式來(lái)提供輻射。在可供選 擇的實(shí)施例中,可通過(guò)多于一次的曝光來(lái)提供輻射。例如,根據(jù)本公開(kāi)的纖維素主體可根據(jù) 本公開(kāi)而被照射一次、兩次、或三次。此外,在對(duì)纖維素主體施用多于一次的劑量或曝光的 情況下,多次劑量中的每一次穿透纖維素主體并且被纖維素主體吸收的輻射可具有變化的 范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,曝光次數(shù)和輻射強(qiáng)度可根據(jù)需要而有所變化。
      [0062] 除了照射之外,可將纖維素隔膜預(yù)浸泡在電解質(zhì)溶液中,以便促進(jìn)更均一的氧化 并且增加氧化速率。電解質(zhì)可得自硫酸鹽或氯化物系列,優(yōu)選NaCl。電解質(zhì)濃度可在約 0.OOlM至約I. 0M、優(yōu)選地約0. 05M至約0. 1M、并且更優(yōu)選地約0. 2M至約0. 4M的范圍內(nèi)。 預(yù)浸泡可持續(xù)30分鐘至1個(gè)月、優(yōu)選地10小時(shí)至24小時(shí)的范圍。
      [0063] 經(jīng)照射的纖維素豐體的氣化
      [0064] 在照射和任選的預(yù)浸泡步驟之后,接下來(lái)使纖維素隔膜與合適的氧化劑反應(yīng),所 述氧化劑可包括例如鉻酸、次氯酸鹽、重鉻酸鹽、二氧化氮、四氧化二氮、或偏高碘酸鹽。根 據(jù)一個(gè)實(shí)施例,氧化劑為偏高碘酸鹽。應(yīng)該指出的是,當(dāng)選擇偏高碘酸鹽時(shí),反應(yīng)優(yōu)選地在 黑暗環(huán)境中進(jìn)行。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例,與氧化劑的氧化反應(yīng)持續(xù)約30分鐘至72小時(shí)范圍內(nèi)、 優(yōu)選地約2-16小時(shí)范圍內(nèi)、并且更優(yōu)選地約2-6小時(shí)范圍內(nèi)的時(shí)間段。氧化反應(yīng)通??稍?18°C至60°C、優(yōu)選地30°C至50°C的溫度范圍下、并且更優(yōu)選地在約40°C下進(jìn)行。根據(jù)另一 個(gè)實(shí)施例,與氧化劑的氧化反應(yīng)持續(xù)至少約一個(gè)小時(shí)的時(shí)間段,并且在另一個(gè)實(shí)施例中持 續(xù)至少約3個(gè)小時(shí)。容器設(shè)置在搖動(dòng)器上并且在20-500rpm、優(yōu)選地350-450rpm下進(jìn)行搖 動(dòng)。纖維素和偏高碘酸鹽之間的摩爾比可保持在1:1-1:160的范圍下、優(yōu)選地1:1-1:120 的范圍下、并且更優(yōu)選地為約1:120。在氧化反應(yīng)完成時(shí),可將氧化纖維素隔膜在冰浴上的 過(guò)濾水中洗滌多次以移除過(guò)量的偏高碘酸鹽。作為另外一種選擇,可將氧化纖維素隔膜在 乙二醇中進(jìn)行洗滌以中和偏高碘酸鹽,隨后在DI水中進(jìn)行多次漂洗。
      [0065] 除了上述氧化過(guò)程之外或者作為上述氧化過(guò)程的另外一種選擇,在氧化之前,可 將纖維素隔膜研碎以形成漿料并且隨后均勻加工成纖維素纖維的細(xì)小懸浮液。然后利用偏 高碘酸鈉來(lái)氧化均勻加工的懸浮液,如此前所述。然后回收并且洗滌氧化纖維素懸浮液以 移除過(guò)量的偏高碘酸鹽。然后將懸浮液設(shè)置在模具中并且進(jìn)行交聯(lián)以再次形成穩(wěn)定的氧化 纖維素隔膜。
      [0066] 在另一個(gè)可供選擇的實(shí)施例中,纖維素隔膜可在氧化之前進(jìn)行臨界點(diǎn)干燥。臨界 點(diǎn)干燥為分步過(guò)程,其中利用與水共溶的非水溶劑(例如,乙醇)來(lái)置換纖維素隔膜中的 水。然后利用液態(tài)二氧化碳來(lái)置換乙醇。此干燥過(guò)程可增強(qiáng)氧化劑滲透到纖維素隔膜內(nèi)。 使干燥的隔膜與氧化劑反應(yīng)(如上所述),并且按照上文所述的方式進(jìn)行回收和洗滌。
      [0067] 俥用軺臨界二氣化碳的纖維素豐體的干燥
      [0068] 在上文所述的氧化工藝中的任何一個(gè)之后,可通過(guò)使用超臨界二氧化碳的臨界點(diǎn) 干燥來(lái)進(jìn)一步地干燥纖維素隔膜。如此前在上文所解釋的,利用非水溶劑(如,乙醇)來(lái)置 換纖維素隔膜中的水。然后通過(guò)稱為臨界點(diǎn)干燥的工藝?yán)靡簯B(tài)二氧化碳來(lái)置換溶劑。在 臨界點(diǎn)干燥期間,將纖維素隔膜加載到夾持器上、夾在不銹鋼網(wǎng)板之間、并且隨后浸入包含 超臨界二氧化碳的處于壓力下的腔室中。夾持器被設(shè)計(jì)成允許CO2循環(huán)穿過(guò)纖維素隔膜,同 時(shí)網(wǎng)板固定隔膜以防止隔膜在干燥過(guò)程中波動(dòng)起伏。一旦所有的有機(jī)溶劑均已被移除(在 最典型的情況下,在約1-6小時(shí)的范圍內(nèi)),就將液態(tài)CO2溫度增加到二氧化碳的臨界溫度 之上,使得CO2形成超臨界流體/氣體。由于此轉(zhuǎn)換期間不存在表面張力的事實(shí),所得的產(chǎn) 品為保持形狀、厚度、和三維結(jié)構(gòu)的干燥隔膜。將干燥的產(chǎn)品進(jìn)行切割、包裝和消毒。
      [0069] 實(shí)例
      [0070] 除非本文另外指明,用于以下實(shí)例中的經(jīng)照射的纖維素在約20-26. 5kGy的范圍 內(nèi)進(jìn)行照射。
      [0071] 除非本文另外指明,用于實(shí)例中的天然纖維素在其進(jìn)行照射和/或氧化之前與氧 化纖維素(經(jīng)照射的以及未經(jīng)照射的)具有類似的纖維素含量(以g/cm2測(cè)量)。
      [0072] 樣品的氣化百分比
      [0073] 通過(guò)測(cè)量存在的醛含量來(lái)確定纖維素隔膜中的氧化纖維素的百分比。例如,使氧 化樣品在攪拌的燒杯中與70°C的IOmlO. 05MNaOH反應(yīng)15-25分鐘。然后將懸浮液冷卻至 室溫并且添加IOml的0. 05MHCl以中和NaOH。利用酚酞作為指示劑通過(guò)0.OlMNaOH來(lái)滴 定過(guò)量的酸。利用下述公式來(lái)計(jì)算纖維素樣品的氧化百分比:
      [0074]氧化 % = [ (MNa0HTit*VNa0HTit) *(MW氧化纖維素/M氧化纖維素)*100] /2
      [0075]表1

      【權(quán)利要求】
      1. 一種生物材料前體反應(yīng)性混合物,包括: 以下的反應(yīng)性混合物: (a) 經(jīng)照射的纖維素;和 (b) 氧化劑; 其中所述生物材料前體反應(yīng)性混合物的反應(yīng)產(chǎn)物為無(wú)熱原吸收性生物材料。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)性混合物,其中所述經(jīng)照射的纖維素為微生物來(lái)源的 纖維素。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的反應(yīng)性混合物,其中所述微生物來(lái)源的纖維素來(lái)源于木葡 糖醋桿菌。
      4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的反應(yīng)性混合物,其中所述反應(yīng)產(chǎn)物具有約20% 至約70%范圍內(nèi)的氧化度。
      5. -種用于組織替代或擴(kuò)充的植入物,包括: 經(jīng)照射的氧化纖維素的多孔主體,其通過(guò)使經(jīng)照射的纖維素與氧化劑反應(yīng)來(lái)形成,其 中所述主體形成不均勻的三維纖絲狀網(wǎng)絡(luò)。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的植入物,其中所述植入物具有第一剛性狀態(tài)。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的植入物,其中所述植入物具有第二水合狀態(tài),并且其中所述 植入物在通過(guò)生物相容性流體水合時(shí)從所述第一剛性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成所述第二水合狀態(tài)。
      8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的植入物,其中處于所述水合狀態(tài)的所述植入物的表面與解 剖表面相適應(yīng)。
      9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的植入物,其中所述解剖表面為軟組織的表面。
      10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物,其中所述軟組織為硬腦膜組織。
      11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的植入物,其中處于所述水合狀態(tài)的所述植入物的表面與第 二醫(yī)療裝置的表面相適應(yīng)。
      12. 根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)所述的植入物,其中所述多孔主體在SBF條件下在一 周之后具有約0%至90%范圍內(nèi)的體外降解特征。
      13. 根據(jù)權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)所述的植入物,其中所述多孔主體在SBF條件下在四 周之后具有約20%至80%范圍內(nèi)的體外降解特征。
      14. 根據(jù)權(quán)利要求5-13中任一項(xiàng)所述的植入物,其中所述植入物具有至少7. 0的持水 量(WHC),并且其中所述氧化劑具有至少大約0. 3M的濃度。
      15. 根據(jù)權(quán)利要求5-13中任一項(xiàng)所述的植入物,其中所述植入物具有表面積和持水 量(WHC),并且其中所述WHC與表面積比率為至少2. 7:1。
      16. 根據(jù)權(quán)利要求5-15中任一項(xiàng)所述的植入物,其中所述植入物為用于活性劑的支 架或載體。
      17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的植入物,其中所述活性劑浸漬在所述多孔主體內(nèi)。
      18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的植入物,其中所述活性劑被涂布到所述植入物的表面上。
      19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的植入物,其中所述活性劑選自骨髓、自體移植物、骨誘導(dǎo) 性小分子、成骨材料、干細(xì)胞、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、抗菌劑、磷酸鈣陶瓷、以及它們的混合物和 共混物。
      20. 根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的植入物,其中所述植入物在水合狀態(tài)下為基 本上半透明的。
      21. -種制備氧化的纖維素主體的方法,包括以下步驟: (a) 照射纖維素的主體以便形成經(jīng)照射的纖維素主體,以及 (b) 使所述經(jīng)照射的纖維素主體與氧化劑反應(yīng)以便形成氧化的纖維素主體; 其中所述氧化的纖維素主體為無(wú)熱原的、多孔的和吸收性的。
      22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法,還包括使所述經(jīng)照射的纖維素主體至少部分地脫 水的步驟。
      23. 根據(jù)權(quán)利要求21-22中任一項(xiàng)所述的方法,還包括使所述氧化的纖維素主體至少 部分地脫水的步驟。
      24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中所述使所述經(jīng)照射的纖維素主體脫水的步驟 通過(guò)機(jī)械地?cái)D壓所述纖維素主體來(lái)進(jìn)行。
      25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述使所述氧化的纖維素主體脫水的步驟通 過(guò)使用超臨界二氧化碳的臨界點(diǎn)干燥來(lái)進(jìn)行。
      26. 根據(jù)權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述氧化劑選自偏高碘酸鹽、次 氯酸鹽、重鉻酸鹽、過(guò)氧化物、高錳酸鹽或二氧化氮。
      27. 根據(jù)權(quán)利要求21-26中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述氧化劑為偏高碘酸鈉。
      28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述纖維素和偏高碘酸鹽以纖維素比偏高碘 酸鹽為1:1至約1:160的摩爾比范圍反應(yīng)。
      29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法,其中所述纖維素和偏高碘酸鹽以纖維素比偏高碘 酸鹽為1:1至約1:120的摩爾比范圍反應(yīng)。
      30. 根據(jù)權(quán)利要求21-29中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述氧化劑在所述反應(yīng)中具有約 0. 05M至約0. 5M的濃度范圍。
      31. 根據(jù)權(quán)利要求21-30中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述氧化劑在所述反應(yīng)中具有約 0. 2M至0. 4M的濃度范圍。
      32. 根據(jù)權(quán)利要求21-31中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述氧化劑和所述纖維素反應(yīng)約 0. 1小時(shí)至約24小時(shí)。
      33. 根據(jù)權(quán)利要求21-32中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述氧化劑和所述纖維素反應(yīng)約 0. 1小時(shí)至約6小時(shí)。
      34. 根據(jù)權(quán)利要求21-33中任一項(xiàng)所述的方法,其中在所述氧化劑與所述經(jīng)照射的纖 維素之間反應(yīng)一個(gè)小時(shí)之后,所述氧化的纖維素主體具有至少約25%的氧化度。
      35. 根據(jù)權(quán)利要求21-34中任一項(xiàng)所述的方法,其中在所述氧化劑與所述經(jīng)照射的纖 維素之間反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)之后,所述氧化的纖維素主體具有至少約40%的氧化度。
      36. 根據(jù)權(quán)利要求21-33中任一項(xiàng)所述的方法,其中在所述氧化劑與所述經(jīng)照射的纖 維素之間反應(yīng)之后,所述氧化的纖維素主體具有約20%至約70%的氧化度。
      37. 根據(jù)權(quán)利要求21-36中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述照射步驟包括在約10kGy至 約lOOkGy的范圍內(nèi)照射。
      38. 根據(jù)權(quán)利要求21-37中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述照射步驟包括在約20kGy至 約40kGy的范圍內(nèi)照射。
      39. 根據(jù)權(quán)利要求21-38中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述照射步驟包括穿透γ輻射。
      40. 根據(jù)權(quán)利要求21-39中任一項(xiàng)所述的方法,還包括使所述纖維素的主體、所述經(jīng) 照射的纖維素主體、或所述氧化的纖維素主體中的任一者與一種或多種活性劑接觸的步 驟。
      41. 根據(jù)權(quán)利要求21-40中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述照射的步驟包括僅單次劑量 的輻射。
      42. 根據(jù)權(quán)利要求21-40中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述照射的步驟包括至多五次劑 量的福射。
      【文檔編號(hào)】A61L31/14GK104271166SQ201380010634
      【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月22日
      【發(fā)明者】W.茲扎賈, D.D.克賴?yán)飱W克 申請(qǐng)人:新特斯有限責(zé)任公司
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