用于治療和預(yù)防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氫嘧啶類的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有通式(I)的新化合物、包括所述化合物的組合物和所述化合物的使用方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、M和X如本文所述。
【專利說明】用于治療和預(yù)防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氫嘧 啶類
[0001] 本發(fā)明涉及用于人體中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物且特別是乙型肝炎病毒 (HBV)抑制劑，其通過靶向HBV病毒殼體用于治療HBV感染。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] HBV是嗜肝病毒科（h印adnaviridae)病毒的物種。HBV是全世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生 健康問題，尤其是在亞太地區(qū)超過4億人慢性感染這種小包膜DNA病毒。盡管大部分個(gè)體 看起來在急性癥狀后感染消退，但是15-40%的HBV患者最終在其生命周期期間發(fā)生臨床 疾病，最值得注意的肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。每年有500, 000-1百萬人死于HBV感染導(dǎo)致 的肝病晚期。
[0003] HBV的生命周期開始于"丹氏"粒結(jié)合肝細(xì)胞表面上的未經(jīng)確認(rèn)的受體。在進(jìn)入 后，病毒基因組被遞送入核，其中共價(jià)閉環(huán)的DNA(cccDNA)通過病毒開環(huán)DNA的DNA修復(fù)形 成。不同于大部分其他DNA病毒機(jī)制，HBV cccDNA通過1. 1-基因組單位-長度RNA拷貝 (前基因組RNA)的逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制。病毒前基因組RNA于另外兩種病毒成分衣殼蛋白和聚合酶 以及一些宿主因子發(fā)生相互作用，從而形成衣殼顆粒，其中病毒DNA復(fù)制發(fā)生。大部分殼體 化基因組的拷貝隨后有效地結(jié)合用于病毒體裝配和分泌的包膜蛋白；少數(shù)這些基因組分路 至核，其中它們被轉(zhuǎn)化成cccDNA。
[0004] 目前，市場上存在兩種類型的抗-HBV藥，即靶向至聚合酶的核苷（酸）類似物（拉 米夫定、阿德福韋、替諾福韋、替比夫定和恩替卡韋）和調(diào)節(jié)宿主免疫功能的干擾素。在臨 床上已經(jīng)鑒定了對(duì)拉米夫定和阿德福韋產(chǎn)生抗性的聚合酶的基本序列中的突變且它們基 于70%的治療患者在拉米夫定療法開始的3年內(nèi)經(jīng)歷的血清病毒滴度反彈。盡管對(duì)替比夫 定、阿德福韋和恩替卡韋的抗性更為罕見，但是已經(jīng)存在記錄。干擾素 α是另一種可利用 于乙型肝炎的主要療法，但是它限于長期應(yīng)答差和虛弱的副作用。一些病毒基因型未顯示 對(duì)干擾素療法的良好應(yīng)答。目前，HBV感染的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)是HbsAg缺失和/或血清抗體 轉(zhuǎn)換。大部分（約或超過90%)的治療患者無法實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。這種缺陷主要因核中存在 自身無法復(fù)制的病毒cccDNA穩(wěn)定池，由此顯示對(duì)核苷（酸）類似物的不可接近性。
[0005] 因此，對(duì)具有改進(jìn)的特征的治療方法且對(duì)于研發(fā)針對(duì)HBV感染的療法的多樣性方 法確實(shí)存在醫(yī)療上的需求。
[0006] HBV衣殼蛋白在HBV復(fù)制中起主要作用。HBV具有由衣殼（或核心）蛋白的240 個(gè)拷貝組成的二十二面體核心。衣殼蛋白的主要生物學(xué)功能在于起使前基因組RNA殼體化 并且在胞質(zhì)中形成不成熟衣殼顆粒的結(jié)構(gòu)蛋白的作用。該步驟對(duì)于病毒DNA復(fù)制是必不可 少的。HBV衣殼自發(fā)地由存在于胞質(zhì)中核心二聚體的許多拷貝自我裝配。已經(jīng)證實(shí)形成三 聚化核和隨后的伸長反應(yīng)通過每次添加一個(gè)二聚化亞單位至完成而發(fā)生。除功能外，衣殼 蛋白還通過其C-末端磷酸化位點(diǎn)的不同磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)病毒DNA合成。當(dāng)接近全長開環(huán) DNA通過病毒前基因組RNA的逆轉(zhuǎn)錄形成時(shí)，不成熟衣殼變成成熟衣殼。一方面，衣殼蛋白 可能通過位于衣殼蛋白C-末端區(qū)的富含精氨酸結(jié)構(gòu)域中的核定位信號(hào)有利于病毒開環(huán)基 因組的核易位。在核中，作為病毒cccDNA微型染色體成分，衣殼蛋白可以起在cccDNA微型 染色體的功能性中的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)作用。衣殼蛋白還與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的病毒大包膜蛋白發(fā)生相互 作用并且觸發(fā)完整病毒顆粒從肝細(xì)胞中釋放。
[0007] 存在一對(duì)報(bào)道的衣殼相關(guān)抗-HBV抑制劑。例如，已經(jīng)證實(shí)苯基丙烯酰胺衍生物包 括稱作 AT-61 和 AT-130 的化合物（Feld J.等人 Antiviral Research 2007,168-177)和 來自Valeant R&D的一類噻唑烷-4-酮類（W02006/033995)抑制pgRNA包裝。近期研究啟 示苯基丙烯酰胺類實(shí)際上是HBV衣殼裝配的加速劑，且其作用導(dǎo)致形成空衣殼。這些極為 有意義的結(jié)果示例了成功的病毒裝配中的動(dòng)力學(xué)途經(jīng)的重要性。
[0008] 在基于組織培養(yǎng)物的篩選中發(fā)現(xiàn)了雜芳基二氫嘧啶類或HAP，包括稱作Bay 41-4109、Bay 38-7690 和 Bay 39-5493 的化合物（Deres Κ·等人 Science2003,893)。這 些HAP類似物作為合成的變構(gòu)激活劑起作用并且能夠誘導(dǎo)異常衣殼形成，其導(dǎo)致核心蛋 白降解。HAP類似物還識(shí)別從預(yù)裝配的衣殼進(jìn)入無衣殼聚合物的核心蛋白，推斷HAP與通 過衣殼'呼吸'過程中游離的二聚體的相互作用即打斷各亞單位之間的鍵進(jìn)行。將Bay 41-4109施用于HBV感染的轉(zhuǎn)基因小鼠或人源化小鼠模型，且在體內(nèi)顯示具有HBV DNA減少 的效能（Deres K.等人 Science 2003,893;Brezillon N.等人 PLoS 0NE2011，e25096·)。 還證實(shí)雙-ANS為作為分子'楔形物'起作用并且干擾衣殼蛋白幾何形狀和衣殼形成的小分 子（Zlotnick A.等人 J. Virol. 2002,4848-4854)。
[0009] 發(fā)明概沭
[0010] 本發(fā)明的目的是式I的新化合物、其制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其生 產(chǎn)方法以及式I的化合物在治療或預(yù)防HBV感染中的用途。
[0011] 發(fā)明詳沭
[0012] 定義
[0013] 本文所用的術(shù)語"(V6烷基"單獨(dú)或以組合方式表示包含1-6個(gè)、特別是1-4個(gè)碳 原子的飽和直鏈或支鏈燒基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、1 丁基、2- 丁基、叔-丁基等。 具體的"(；_6烷基"是甲基、乙基、異丙基、叔-丁基。
[0014] 術(shù)語"環(huán)烷基"單獨(dú)或以組合方式是指包含3-7個(gè)、特別是3-6個(gè)碳原子的飽和碳 環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。具體的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己 基。
[0015] 術(shù)語烷氧基"單獨(dú)或以組合方式表示基團(tuán)(^6烷基-0-，其中"(^6烷基"如 上述所定義；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正 -丁氧基、異-丁氧基、丁氧基、 叔-丁氧基等。具體的Ck燒氧基是甲氧基和乙氧基，且更具體地是甲氧基。
[0016] 術(shù)語"C2_6烷氧基"單獨(dú)或以組合方式表示基團(tuán)C 2_6烷基-0-，其中"C2_6烷基"單獨(dú) 或以組合方式表示包含2-6個(gè)、特別是2-4個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、正 -丁氧基、異-丁氧基、丁氧基、叔-丁氧基等。
[0017] 術(shù)語"Q_2烷氧基"單獨(dú)或以組合方式是指甲氧基或乙氧基。
[0018] 術(shù)語"CyH2y"單獨(dú)或以組合方式表示包含1-6個(gè)、特別是1-4個(gè)碳原子的飽和直鏈 或支鏈烷基。
[0019] 術(shù)語"氨基"單獨(dú)或以組合方式是指伯（-NH2)、仲（-NH-)或叔氨基
[0020] 術(shù)語"羰基"單獨(dú)或以組合方式是指基團(tuán)-C(0)-。
[0021] 術(shù)語"羧基"單獨(dú)或以組合方式是指基團(tuán)-C00H。
[0022] 術(shù)語"氰基"單獨(dú)或以組合方式是指基團(tuán)-CN。
[0023] 術(shù)語"齒素"是指氟、氯、溴或碘。齒素特別是氟或氯，更具體地是氟。
[0024] 術(shù)語"羥基"單獨(dú)或以組合方式是指基團(tuán)-0H。
[0025] 術(shù)語"磺?；?單獨(dú)或以組合方式是指基團(tuán)-S(0)2_。
[0026] 術(shù)語"嗎啉基"單獨(dú)或以組合方式是指基團(tuán)
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物 其中
R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代的苯基； R3是噻唑基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基或吡啶基；其未被取代或被鹵素或(^6烷基取 代； X是氧或_NR7 ; R4和R5獨(dú)立地選自氫、k烷基和三氟k烷基；或 R4和R5與所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基；或 當(dāng)X是-NR7時(shí)，R4和R5之一是氫或(^6烷基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR 7形成 吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基環(huán)，所述環(huán)未被取代或被氟取代； Μ是(V6燒氧基撰基、竣基、_ Ci_6燒基氣基C2_6燒氧基撰基、氣基撰基、Ci_6燒基氣基 羰基、二(^_6烷基氨基羰基、（^_6烷基磺?；被驶?-噻唑基氨基羰基、羥基-C yH2y-、
R7是(V6烷基或三氟(V6烷基； y 是 1-6 ; 或其藥學(xué)可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代1次或2次的苯基； R3是未被取代或被Ck烷基或鹵素取代1次的2-噻唑基；或被鹵素取代1次的2-噻 吩基或2-吡啶基；或被(；_6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被(^_6烷基取代1次 的3-異噁唑基； X是氧或_NR7 ; R4和R5獨(dú)立地選自氫、k烷基和三氟k烷基；或 R4和R5與所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基；或 當(dāng)X是-NR7時(shí)，R4和R5之一是氫或(^6烷基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR 7 -起 形成嗎啉基；或被氟取代的吡咯烷基或哌啶基； Μ是(^_6烷氧基羰基、羧基、二(^_6烷基氨基-C2_6烷氧基羰基、氨基羰基、（^_ 6烷基氨 基羰基、二(^_6烷基氨基羰基、（^_6烷基磺?；被驶?、2-噻唑基氨基羰基、羥基-C yH2y-、
R7是(V6烷基或三氟(V6烷基； y 是 1-6 ; 或其藥學(xué)可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1是甲氧基撰基、乙氧基撰基或氛基； R2是被氟取代1次或2次的苯基； R3是
X是氧或_NR7 ; R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基和三氟甲基；或 R4和R5與所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；或當(dāng)X是-NR7時(shí)，R 4和R5之一是氫或甲 基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR7形成
Μ是甲氧基撰基、竣基、_甲基氣基乙氧基撰基、氣基撰基、-甲基氣基撰基、 甲基氨基羰基、甲基磺?；被驶?-噻唑基氨基羰基、羥基甲基、羥基丙基、
R7是甲基或二氟乙基； 或其藥學(xué)可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基； R2是被鹵素取代1次的苯基； R3是2-噻唑基； X是氧； R4和R5獨(dú)立地選自氫、(^_6烷基和三氟(^_6烷基； Μ是Ci_6燒氧基撰基或竣基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基撰基； R2是
R3是
X是氧； R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基和三氟甲基； Μ是甲氧基羰基或羧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基； R2是被鹵素取代1次的苯基； R3是2-噻唑基； X是-N-Ck燒基或-N-二氟Ci_6燒基； R4是氫； R5是氫； 或R4和R5與所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基； Μ是羧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或6任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基撰基；
R2是
R3是 ? X是-NCH3或
R4是氫； R5是氫； 或R4和R5與所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基； Μ是羧基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代1次或2次的苯基； R3是2-噻唑基；或被鹵素取代1次的2-吡啶基；或被(^6烷基取代1次的2-咪唑基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氫并且另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR7 -起形成嗎啉基； Μ是(^6烷氧基羰基、羧基或羥基-CyH2y-; y 是 1-6。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或8任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基撰基、乙氧基撰基或氛基； R2是
R3是
R4和R5之一是氫并且另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR7 -起形成
Μ是甲氧基羰基、羧基或羥基甲基_。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代1次或2次的苯基； R3是未被取代或被&_6烷基或鹵素取代1次的是2-噻唑基；或被鹵素取代1次的2-噻 吩基或2-吡啶基；或被(^_6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被(^_6烷基取代1次 的3-異噁唑基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氫或(V6烷基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR 7 -起形成吡咯烷基或 哌啶基，它們被氟取代； Μ是(V6燒氧基撰基、竣基、_ Ci_6燒基氣基C2_6燒氧基撰基、氣基撰基、Ci_6燒基氣基 羰基、二(^_6烷基氨基羰基、（^_6烷基磺?；被驶?-噻唑基氨基羰基、羥基-C yH2y-、
y 是 1-6。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或10任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基撰基、乙氧基撰基或氛基； R2是
R3是

X 是-NR7 ; R4和R5之一是氫或甲基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR7形成
Μ是甲氧基撰基、竣基、_甲基氣基乙氧基撰基、氣基撰基、-甲基氣基撰基、 甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羥基甲基、羥基丙基、
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式（I'）化合物，
其中 R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代的苯基； R3是未被取代或被(V6烷基取代的2-噻唑基或被鹵素取代的2-吡啶基； X是氧或_NR7 ; R4和R5獨(dú)立地選自氫、k烷基和三氟k烷基；或 R4和R5與所連接的碳原子一起形成3-7元環(huán)烷基；或 當(dāng)X是-NR7時(shí)，R4和R5之一是氫或(^6烷基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR 7 -起 形成嗎啉基；或被氟取代的吡咯烷基； R6是氫或(V6烷基； R7是(V6烷基； 或其藥學(xué)可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中 R1是甲氧基羰基或氰基； R2是被氟取代1次或2次的苯基； R3是
X是氧或_NR7 ; R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基和三氟甲基；或 R4和R5與所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；或當(dāng)X是-NR7時(shí)，R 4和R5之一是氫或甲 基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR7 -起形成
R6是氫或甲基； R7是甲基； 或其藥學(xué)可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代的苯基； R3是被鹵素取代的2-噻唑基或2-吡啶基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氫或(^6烷基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR 7 -起形成嗎啉基； R6是氫或(V6烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12、13或14任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基羰基或氰基； R2是
R3是
R4和R5之一是氫或甲基，而另一個(gè)與所連接的碳原子 和-NR7 -起形成
R6是氫或甲基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中 R1是CV2燒氧基撰基或氛基； R2是被鹵素取代的苯基； R3是未被取代或被(V6烷基取代的2-噻唑基或被鹵素取代的2-吡啶基； X 是-NR7 ; R4和R5之一是氫或(V6烷基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR 7 -起形成被氟取代的 吡咯烷基； R6是氫或(V6烷基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12、13或16任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基羰基或氰基； R2是
R3是
X 是-NR7 ; R4和R5之一是氫或甲基，而另一個(gè)與所連接的碳原子和-NR7 -起形成
R6是氫或甲基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的化合物，其選自： 4-(4-氟-苯基）-6-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基甲基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(1-羧基_2,2,2_三氟-乙氧基甲 基）-4_ (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-{[(1-羧 基-環(huán)丙基）-甲基-氨基]-甲基}-4-(4_氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二 氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3， 6_二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲 基-2-噻唑-2-基-3，6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-(S) -3-甲酸甲酯；4-[6- (4-氟-苯 基）-5_甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎 啉-(S)-3-甲酸；（S)-4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3， 6_二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-(S)-3-甲酸；（S)-4-[6-(4-氟-苯基）-5-甲氧 基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-(R) -3-甲酸； 4_[6_(4-氟-苯基）-2-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-3,6-二氫-嘧 啶-4-基甲基]-嗎啉-(R)-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基）-2-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲 氧基羰基-6-甲基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-(S)-3-甲酸；6-(2-(S)-羧基-4， 4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧 啶-5-甲酸甲酯；6- (2- (R)-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡 咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸 甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (3,4-二氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-[⑶-6-(3,4-二氟-苯基）-5-甲 氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-3-甲酸甲酯； 4- [6- (3，4-二氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二-氫-嘧啶-4-基 甲基]-嗎啉-3-甲酸；6- (4,4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯 基）-2-(5-氟-吡啶-2-基）-4-甲基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(2-羧基-4,4-二 氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-2- (5-氟-吡啶-2-基）-4-甲基-1，4-二氫-嘧 啶-5-甲酸甲酯；6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2- (5-甲基-噻唑-2-基）-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；6- (2-羧基-4,4-二氟-2-甲 基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲 酸甲酯；（S) -1- [ (S) -5-氰基-6- (4-氟-苯基）-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧 啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；（S) -4- [5-氰基-6- (3，4-二氟-苯基）-6-甲 基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-3-甲酸；（S) -1- [ (S) -5-氰 基-6- (3,4-二氟-苯基）-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-4,4-二 氟-吡咯烷-2-甲酸；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(3,4-二 氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙酯；（S)-6-(2-羧基-5， 5_二氟-哌啶-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧 啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-(2-羧基-4,4-二氟-哌啶-1-基甲基）4-(4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡 咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (1-甲基-1H-咪唑-2-基）-1，4-二 氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (3,4-二 氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸乙酯；（S)-4-[6-(3,4-二 氟-苯基）-5-乙氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎 啉-3-甲酸；（S)-4-[⑶-6-(4-氟-苯基）-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基）-3,6-二氫-嘧啶-4-基甲基]-嗎啉-3-甲酸；（R) -6-((S) -2-羧基-4,4-二 氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (4-甲基-噻唑-2-基）-1，4-二 氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯 基）-4-甲基-2- (4-甲基-噻唑-2-基）-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧 基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-2-(5-氯-噻唑-2-基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲 基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-((2S，4R)-2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基 甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯； 6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-2-異噁唑-3-基-4-甲 基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（R) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-2-甲基-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯； (S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (5-甲 基-噻唑-2-基）-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-2-(5-氟-噻吩-2-基）-4-甲基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲 酸甲酯；（S) -6- ((2S，4S) -2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯 烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2- (5-甲基-異噁唑-3-基）-1，4-二氫-嘧 啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯 基）-2-(3-氟-噻吩-2-基）-4-甲基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（R)-6-( (S)-2-羧 基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-2-(3-氟-噻吩-2-基）-4-甲 基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲 基）-4-(4-氟-苯基）-2-(4-氟-噻吩-2-基）-4-甲基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲 酯；（S)-6-{[羧基甲基_(2,2,2_三氟-乙基）-氨基]-甲基}4-(4_氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-((S)-4,4-二氟-2-甲氧基 羰基-吡咯烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧 啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-[⑶-2- (2-二甲基氨基-乙氧基羰基）-4,4-二氟-吡咯烷-1-基 甲基]-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯； ⑶-6- (2-氨基甲?；?4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-((S) -2-氨基甲?；?4,4-二氟-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯； (S) -6- ((S) -2-二甲基氨基甲?；?4,4-二氟-批咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-((S)-4,4-二氟-2-甲基氨基甲酰 基-吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲 酸甲酯；（S) -6- ((S) -4,4-二氟-2-甲磺?；鶜浠驶?吡咯烷-1-基甲基）-4- (4-氟-苯 基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-[ (S) -4,4-二 氟-2-(噻唑-2-基氨基甲?；?吡咯烷-1-基甲基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-2氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；4- (4-氟-苯基）-6- ((R) -3-羥基甲基-嗎 啉-4-基甲基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S)-6-[(S)-4， 4-二氟-2-(1-羥基-1-甲基-乙基）-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- ((S) -4，4-二氟-2-羥基甲基-吡咯 烷-1-基甲基）-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲 酯；（S) -6- [4,4-二氟-2- (3-羥基-丙基）-吡咯烷-1-基甲基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲 基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6- [ (S) -4,4-二氟-2- (5-甲 基-[1，3，4]噁二唑-2-基）-吡咯烷-1-基甲基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻 唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯；（S) -6-[ (S) -4,4-二氟-2- (1H-四唑-5-基）-吡 咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸 甲酯；和汾-6-[(3)-4,4-二氟-2-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-吡咯烷-1-基甲 基]-4- (4-氟-苯基）-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氫-嘧啶-5-甲酸甲酯。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物的制備方法，包含：使（a)式（A)的化合物
在酸的存在下反應(yīng)； 其中Ι^-Ι^Μ和X如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)中所定義。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
21. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物在治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染中的用途。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染的 藥物中的用途。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物，根據(jù)權(quán)利要求19的方法制備。
26. 治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括施用有效量的如權(quán)利要求1-18 任一項(xiàng)中所定義的化合物。
27. 如上文所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104144924SQ201380012285
【公開日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月31日
【發(fā)明者】郭磊, 林憲峰, 劉海俠, 仇宗興, 沈宏, 唐國志, 吳國龍, 張衛(wèi)星, 朱偉 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司