肝臟狀況的治療的制作方法
【專利摘要】本公開內(nèi)容涉及A3腺苷受體激動劑2-氯-N6-(3-碘芐基)-腺苷-5’-N-甲基糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)，以至少約10mg/天的量，用于治療肝細胞癌(HCC)。本發(fā)明還提供了Cl-IB-MECA在具有慢性肝臟疾病，如肝硬化的受試者中維持肝臟功能的作用。如果至少一個指示肝臟功能的生理參數(shù)在兩個或更多個時間點之間本質(zhì)上恒定，即兩個時間點之間的差異不超過醫(yī)學上可接受的容限，則認為肝臟功能被維持。
【專利說明】肝臟狀況的治療

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及患有慢性肝臟狀況的受試者中肝臟功能的維持并涉及肝癌的治療。
[0002] 先前出版物
[0003] 以下是被認為作為背景與本公開內(nèi)容相關(guān)的先前出版物的列表：
[0004] -Madi L,等人·（2007) · Over-expression of A3adenosine receptor in PBMNC of rheumatoid arthritis patients: involvement of NF-κ B in mediating receptor level. J Rheumatolo34:20-26
[0005] -Ochaion A，等人·（2009) · The anti-inflammatory target A3adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn^ s disease. Cell Immunol258:115-122
[0006] -Fishman P，等人.（2006)·The PI3K - NF-κ B signal transduction pathway is involved in mediating the anti inflammatory effect of IB MECA in adjuvant-induced arthritis. Arth Res Ther8:R33
[0007] -Bar-Yehuda S，等人·（2007) · The anti-inflammatory effect of A3adenosine receptor agonists:a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin Inves Drugsl6:1601-1613
[0008] -W02009/050707
[0009] -W02007/043054
[0010] -Gregorio Gomez 和 Michall V Sitkovsky(2003) · Differential requirement for A2a and A3adenosine receptors for the protection effect of inosine in vivo Bloodl02(13):4472-4478
[0011] -Bar-Yehuda S.，等人·（2008)·The A3adenosine receptor agonist CF102induces apoptosis of hepatocellular carcinoma via de-regulation of the Wnt and NF-kB signal transduction pathways. Int J 0nc33:287-295,2008
[0012] _H. Thomas Lee，等人，（2006) · A3adenosine receptor activation decreases mortality and renal and hepatic injury in murine septic peritonitis Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol291:R959-R969
[0013] 背景
[0014] Gi蛋白相關(guān)的細胞表面A3腺苷受體（A3AR)，在來自各種自身免疫炎癥疾病，如 類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和克羅恩病的患者的炎癥細胞和外周血單核細胞（PBMC)中是過量 表達的[Madi L，等人·（2007)，Over-expression of A3adenosine receptor in PBMNC of rheumatoid arthritis patients: involvement of NF-κ B in mediating receptor level. J Rheumatolo34:20_26;0chaion A，等人·（2009)，The anti-inflammatory target A3adenosine receptor is over-expressed in rheumatoid arthritis, psoriasis and Crohn^ s disease. Cell Immunol258:115-122]〇
[0015] 利用高度特異性的激動劑，例如IB-MECA和Cl-IB-MECA激活受體，誘導顯 著的抗炎癥效果：通過下調(diào)NF-kB信號傳導途徑，導致促炎細胞因子脫調(diào)節(jié)，并誘導 炎癥細胞凋亡[Fishman P，等人.（2006)The PI3K_NF_kB signal transduction pathway is involved in mediating the anti inflammatory effect of IB MECA in adjuvant-induced arthritis. Arth Res Ther8:R33;Bar_Yehuda S，等人.（2007)The anti-inflammatory effect of A3adenosine receptor agonists:a novel targeted therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin Inves Drugsl6:1601-1613。
[0016] 利用A3AR激動劑，例如Cl-IB-MECA誘導肝細胞增殖和肝再生的方法和組合物在 國際專利申請公布號W02009/050707中描述。
[0017] 此外，對肝癌患者進行監(jiān)測和確定疾病狀態(tài)的方法在國際專利申請公布號 W02007/043054中描述，該方法基于確定A3腺苷受體在白細胞中的表達水平，該表達水 平指示疾病狀態(tài)。Gomez G.和Sitkovsky Μ描述肌苷，一種已知特異性結(jié)合八3八1?的內(nèi) 源性核苷，在針對ConA誘導的肝炎提供保護中的作用[Gregorio Gomez和Michall V Sitkovsky(2003)Differential requirement for A2a and A3adenosine receptors for the protection effect of inosine in vivo Blood 102 (13):4472-4478]〇
[0018] 此外，Cl-IB-MECA對Con. A誘導的急性肝臟炎癥的防護作用已被Cohen等 人，2011 描述[Cohen 等人.Journal of cellular physiology Sep2011pp. 2438-2447]。 Cl-IB-MECA在大鼠中以劑量依賴性方式抑制HCC(肝細胞癌）腫瘤生長的效果已在Bar Yehuda 等人，2008 中表明[Bar-Yehuda 等人，Int. J. Oncol. 33:287-295]。
[0019] 最后，Thomas Lee Η.等表明A3AR激活在CLP誘導的敗血癥后降低死亡率以及提尚 腎和肝臟功能的作用[H. Thomas Lee，Mihwa Kim，Jin Deokjoo, George Gallos，Jiang-Fan Chen,和 Charles W. Emala, (2006) A3adenosine receptor activation decreases mortality and renal and hepatic injury in murine septic peritonitis Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291:R959-R969]〇
[0020] 發(fā)明概述
[0021] 本公開內(nèi)容是基于對患有肝細胞癌（HCC)的人類患者的研究結(jié)果。表明，根據(jù)本 公開內(nèi)容，（i)用A 3腺苷受體激動劑（A3AR)，2-氯-N6- (3-碘芐基）-腺苷-5' -N-甲基糖 醛酰胺（Cl-IB-MECA)，處理的人類患者，維持一些指示其肝臟功能的生理參數(shù)在本質(zhì)上穩(wěn) 定的水平，和（ii) 一定劑量的Cl-IB-MECA有效治療HCC，如通過HCC患者超出期望的存活 期延長所證明的。
[0022] 根據(jù)本公開內(nèi)容，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，不同于基于以另一種八#1?，#-(3-碘芐基）_腺 苷-5'-N-甲基糖醛酰胺（IB-MECA)治療人類受試者的劑量響應(yīng)關(guān)系所期望的，以及在HCC 動物模型實驗中對Cl-IB-MECA的先前發(fā)現(xiàn)（Bar-Yehuda等人，2008)，在其中觀察到鐘形 的關(guān)系，在Cl-IB-MECA對人類HCC患者的使用中，增加劑量顯示治療活性的提高，直到最大 效應(yīng)劑量，此時吸收達到接近飽和（即超出最大效應(yīng)劑量的更高劑量的給藥會很少或不吸 收）。
[0023] 因此，本公開內(nèi)容提供的是著眼于維持肝臟功能的方面（各為"維持方面"）和著 眼于治療肝癌的方面（各為"治療方面"）。
[0024] 根據(jù)一個維持方面，本公開內(nèi)容提供了用于在患有慢性肝臟疾病的受試者中維持 肝臟功能的Cl-IB-MECA。慢性肝臟疾病可以是，但不限于，肝癌，包括肝細胞癌（HCC)或具 有肝中轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性癌。
[0025] 根據(jù)一個實施方案，肝臟功能的維持是指指示肝臟功能的至少一個生理參數(shù)的水 平被維持一段時間，例如數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù)年。肝臟功能的維持可以通過在至少兩個不同 的時間點測量或以其他方式確定（例如通過醫(yī)學上可接受的定性評估）至少一個生理參 數(shù)。肝臟功能的維持可以指所測量的生理參數(shù)在醫(yī)學上可接受的容限內(nèi)大致恒定。
[0026] 根據(jù)另一個維持方面，本公開內(nèi)容還提供了一種在患有慢性肝臟疾病的受試者中 維持肝臟功能的方法，該方法包括對患有慢性肝臟疾病的受試者給藥有效維持肝臟功能在 本質(zhì)上恒定的水平的量的C1-IB-MECA。
[0027] 根據(jù)進一步的維持方面，本公開內(nèi)容還提供了有效量的C1-IB-MECA用于制備用 于維持肝臟功能的藥物制劑的用途。
[0028] 本文還提供了一種包裝物（package)，該包裝物包括包含C1-IB-MECA作為活性成 分的藥物組合物和使用C1-IB-MECA維持肝臟功能的說明，所述說明包括向患有慢性肝臟 疾病的受試者給藥有效維持肝臟功能的量的C1-IB-MECA。
[0029] 根據(jù)維持方面，本文還公開了在患有慢性肝臟疾病的受試者中維持肝臟功能的藥 物組合物，所述組合物包含有效量的C1-IB-MECA。
[0030] 在這兩個方面的上下文中，術(shù)語"有效量（effective amount) "或"有效的量（an amount effective) "應(yīng)該被理解為當在給定的治療方案中給藥，例如每天一次、兩次或三 次時，有效地達到預(yù)期的治療效果的量，預(yù)期的治療效果在本發(fā)明的維持方面中是指維持 患有慢性肝臟疾病的受試者的肝臟功能。有效量可以，例如，為至少約l〇mg/天的量，或以 下關(guān)于治療方面提及的任何劑量。
[0031] 根據(jù)治療方面，本公開內(nèi)容還提供了 C1-IB-MECA，以至少約10mg/天的劑量（例 如在每日一次治療的治療方案中至少約l〇mg，至少約5mg，每天兩次，至少約3. 3mg，每天三 次，等等）用于治療人類受試者的HCC。
[0032] 至少約10mg/天的劑量可以是至少約15mg/天、至少約20mg/天、至少約25mg/天、 至少約30mg/天、至少約35mg/天、至少約40mg/天、至少約45mg/天和約50mg/天或甚至 更高的劑量。每天給患者的C1-IB-MECA總量，不論給藥次數(shù)，在本文被稱作"每日治療劑 _S*，， Μ. 〇
[0033] 約50mg的每日治療劑量是在治療方面使用的劑量的一個例子。它可以是，例如每 天兩次，各約25mg的劑量，或每天3次，各約16mg的劑量。
[0034] 根據(jù)治療方面，本公開內(nèi)容還提供了一種用于治療人類受試者的HCC的方法，該 方法包括向受試者給藥每日治療劑量的C1-IB-MECA。
[0035] 根據(jù)進一步的治療方面，本公開內(nèi)容還提供了以用于給藥至少10mg/天的每日治 療劑量的單位劑型，C1-IB-MECA用于制備治療HCC的藥物制劑的用途。當劑型預(yù)期用于在 包括每天η個劑量的治療方案中向患者給藥時，則單位劑型可包括每日治療劑量的1/n部 分（例如，當預(yù)期的每日治療劑量是20mg，治療方案是每天兩次時，那么每個單位劑型將具 有l(wèi)〇mg的劑量；或當預(yù)期的每日治療劑量是50mg，治療方案是每天兩次時，那么每個單位 劑型將具有25mg的劑量）。
[0036] 根據(jù)治療方面，本公開內(nèi)容還提供了以單位劑型用于治療HCC的C1-IB-MECA，該 單位劑型用于向需要所述治療的受試者給藥所述C1-IB-MECA的每日治療劑量。
[0037] 進一步，根據(jù)治療方面，提供了一種包含C1-IB-MECA的單位劑型，該單位劑型用 于向患有HCC的患者給藥每日治療劑量的C1-IB-MECA。
[0038] 根據(jù)治療方面，進一步提供了一種包裝物，該包裝物包括包含C1-IB-MECA作為活 性成分的藥物組合物，和使用這種藥物組合物治療HCC的說明，所述說明包括向需要治療 的受試者給藥每日治療劑量的C1-IB-MECA。
[0039] 附圖簡述
[0040] 為了理解本發(fā)明并了解在實踐中如何實施本發(fā)明，現(xiàn)在將通過僅非限制性示例的 方式以及參考附圖描述實施方案，其中：
[0041] 圖1A-1B是顯示單次劑量后（η = 3/組，圖1A);和重復(fù)劑量后處于穩(wěn)定狀態(tài)（η = 3/組，圖IB)，CF102的藥代動力學行為的圖。
[0042] 圖2A-2G是顯示肝細胞癌（HCC)患者中的肝酶丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT (圖2Α)和天冬 氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST (圖2B)、白蛋白（圖2C)、膽紅素（圖2D)、凝血酶原時間（PT)(圖2E)、ALK 磷酸酶（圖2F)和α -甲胎蛋白（圖2G)的血清水平的圖。該數(shù)據(jù)表明不同參數(shù)保持穩(wěn)定， 表明C1-IB-MECA維持肝臟功能。
[0043] 詳述
[0044] 慢性肝臟疾病包括肝組織隨著時間推移逐漸破壞，并且可以被劃分為肝硬化和肝 纖維化。前者涉及正常功能的肝組織緩慢置換成瘢痕組織，逐漸減小通過肝臟的血流量，導 致減少或缺乏對營養(yǎng)物質(zhì)、激素、藥物和毒物（細菌和毒素）的處理。此外，生產(chǎn)蛋白質(zhì)、膽 汁和其他物質(zhì)被抑制。瘢痕化還損害肝臟控制感染的能力。
[0045] 由于慢性肝臟疾病，特別是肝硬化，對肝臟的損害有時是不可逆的，在疾病的表現(xiàn) 期間至少維持肝臟功能將是治療上有益的。
[0046] 本公開內(nèi)容涉及兩個方面，在HCC患者中維持肝臟功能（"維持方面"）和治療 HCC( "治療方面"）。在下面進一步詳細說明的這兩個方面使用C1-IB-MECA。
[0047] C1-IB-MECA是一種公認的A3腺苷受體激動劑，具有化學俗名1- [2-氯-6- [ [ (3-碘 苯基）甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-1-脫氧-N-甲基-β -D-核糖呋喃糖醛酰胺和具有 化學式C18H18C1IN60 4和化學結(jié)構(gòu)：
[0048]

【權(quán)利要求】
1. 2-氯-N6-(3-碘芐基）-腺苷-5' -N-甲基糖醛酰胺（Cl-IB-MECA)，以至少約10mg/ 天的劑量，用于在人類受試者中治療肝細胞癌（HCC)。
2. 如權(quán)利要求1所述的C1-IB-MECA，用于以10mg至50mg之間的每日劑量使用。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的C1-IB-MECA，用于以適合每天給藥1或2次的劑型使用。
4. 如權(quán)利要求3所述的C1-IB-MECA，用于以適合每天給藥2次的劑型使用。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的C1-IB-MECA，用于以適合口服給藥的劑型使用。
6. -種每日劑型，所述每日劑型包含至少10mg C1-IB-MECA的量，所述量有效治療 HCC。
7. 如權(quán)利要求6所述的每日劑型，所述每日劑型適于每日一次或兩次給藥至受試者。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的每日劑型，所述每日劑型包含10mg至50mg C1-IB-MECA之 間的量。
9. 一種治療被診斷患有肝細胞癌（HCC)的受試者的方法，所述方法包括向受試者給藥 每日治療劑量的C1-IB-MECA，所述每日治療劑量為至少10mg/天。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，所述方法包括向所述受試者每天給藥所述C1-IB-MECA 一次、兩次或三次。
11. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，所述方法包括向所述受試者口服給藥所述 CL-IB-MECA。
12. 如權(quán)利要求9至11中任一項所述的方法，所述方法包括以10mg至50mg的每日治 療劑量給藥所述C1-IB-MECA。
13. -種包裝物，所述包裝物包括包含C1-IB-MECA的劑型，以及使用所述劑型治療HCC 的說明，所述說明包括向需要HCC治療的受試者給藥接受至少10mg C1-IB-MECA的每日劑 量的C1-IB-MECA的劑型。 14. 2-氯-N6-(3-碘芐基）-腺苷-5' -N-甲基糖醛酰胺（C1-IB-MECA)，用于維持患有 慢性肝臟疾病的受試者的肝臟功能。
15. 如權(quán)利要求14所述的C1-IB-MECA，其中如果至少一個指示肝臟功能的生理參數(shù)的 水平在兩個或更多個時間點之間在醫(yī)學上可接受的容限內(nèi)本質(zhì)上恒定，所述肝臟功能被維 持。
16. 如權(quán)利要求14或15所述的C1-IB-MECA，其中所述慢性肝臟疾病是肝硬化。
17. 如權(quán)利要求14至16中任一項所述的C1-IB-MECA，其中所述慢性肝臟疾病與選自 以下組成的組的一種或更多種狀況相關(guān)或由選自以下組成的組的一種或更多種狀況引起： 長期飲酒、慢性肝臟感染、慢性肝臟炎癥、炎性紊亂、自身免疫性紊亂、藥物誘導的肝損傷、 非酒精性代謝紊亂、慢性肝損傷、肝細胞癌、使用膳食補充劑后肝臟的不良反應(yīng)。
18. 如權(quán)利要求17所述的C1-IB-MECA，其中所述慢性肝臟感染選自以下組成的組：乙 型肝炎、丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒（HIV)感染、巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒。
19. 如權(quán)利要求17所述的C1-IB-MECA，其中所述藥物誘導的肝損傷是長期藥物治療的 結(jié)果。
20. 如權(quán)利要求19所述的C1-IB-MECA，其中所述藥物誘導的肝損傷是用選自以下組成 的組的藥物治療的結(jié)果：胺碘酮、氨甲喋呤和硝基呋喃妥因。
21. 如權(quán)利要求17所述的C1-IB-MECA，其中所述炎性或自身免疫性紊亂選自以下組成 的組：慢性胰腺炎、炎性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性肝內(nèi)膽管 結(jié)石病和復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、雷諾氏現(xiàn)象、 干燥綜合征。
22. 如權(quán)利要求17所述的C1-IB-MECA，其中所述非酒精性代謝紊亂選自以下組成的 組：糖尿病、肥胖癥、脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎、血色病、囊性纖維化、α -1抗胰蛋白 酶缺乏癥、半乳糖血癥、糖原貯積病、威爾遜氏病、和肝內(nèi)膽汁淤積癥。
23. 如權(quán)利要求15所述的C1-IB-MECA，其中所述生理參數(shù)是以下一種或更多種的血清 水平：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST)、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間（ΡΤ)、 ALK磷酸酶和α -甲胎蛋白。
24. 如權(quán)利要求15至23中任一項所述的C1-IB-MECA，其中所述至少一個時間點是在 使用C1-IB-MECA治療受試者的過程中。
25. 如權(quán)利要求14至24中任一項所述的C1-IB-MECA，所述C1-IB-MECA用于以適合口 服給藥的形式使用。
26. 如權(quán)利要求14至25中任一項所述的C1-IB-MECA，所述C1-IB-MECA配制為用于每 天一次或兩次給藥。
27. 如權(quán)利要求26所述的C1-IB-MECA，所述C1-IB-MECA配制為用于每天兩次給藥。
28. 如權(quán)利要求14至26中任一項所述的C1-IB-MECA，所述C1-IB-MECA用于以1 μ g/ kg體重和lmg/kg體重之間的每日量使用。
29. 如權(quán)利要求28所述的C1-IB-MECA，所述C1-IB-MECA以10 μ g/kg體重和500 μ g/ kg體重之間的量。
30. -種用于維持患有慢性肝臟疾病的受試者的肝臟功能的方法，所述方法包括向所 述患有慢性肝臟疾病的受試者給藥有效量的C1-IB-MECA。
31. 如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述量有效維持至少一個指示肝臟功能的生理參 數(shù)在至少兩個時間點之間在醫(yī)學上可接受的容限內(nèi)本質(zhì)上恒定的水平。
32. 如權(quán)利要求30或31所述的方法，其中所述慢性肝臟疾病是肝硬化。
33. 如權(quán)利要求30至32中任一項所述的方法，其中所述肝臟疾病與選自以下組成的組 的一種或更多種狀況相關(guān)或由選自以下組成的組的一種或更多種狀況引起：長期飲酒、長 期肝臟感染、慢性肝臟炎癥、炎性紊亂、自身免疫性紊亂、藥物誘導的肝損傷、非酒精性代謝 紊亂、慢性肝損傷、肝細胞癌、使用膳食補充劑后肝臟的不良反應(yīng)。
34. 如權(quán)利要求30至33中任一項所述的方法，其中所述生理參數(shù)是肝酶、白蛋白和葡 萄糖的一種或更多種的血清水平。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述生理參數(shù)是以下一種或更多種的血清水平： 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST)、白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間（PT)、ALK磷 酸酶和α -甲胎蛋白。
36. 如權(quán)利要求30至35中任一項所述的方法，其中所述至少一個時間點是在向受試者 給藥 C1-IB-MECA 后。
37. 如權(quán)利要求30至36中任一項所述的方法，所述方法包括口服給藥C1-IB-MECA。
38. 如權(quán)利要求30至37中任一項所述的方法，所述方法包括每天一次或兩次給藥 C1-IB-MECA。
39. 如權(quán)利要求28所述的方法，所述方法包括每天兩次給藥Cl-IB-MECA。
40. 如權(quán)利要求30至39中任一項所述的方法，所述方法包括以1 μ g/kg體重和lmg/ kg體重之間的每日量給藥Cl-IB-MECA。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述每日量在10 μ g/kg體重和500 μ g/kg體重之 間。
42. -種包裝物，所述包裝物包括包含C1-IB-MECA作為活性成分的藥物組合物，以及 使用C1-IB-MECA維持肝臟功能的說明，所述說明包含向患有慢性肝臟疾病的受試者給藥 有效量的C1-IB-MECA。
43. 如權(quán)利要求42所述的包裝物，其中C1-IB-MECA的所述量有效維持至少一個指示肝 臟功能的生理參數(shù)在至少兩個時間點之間在醫(yī)學上可接受的容限內(nèi)本質(zhì)上恒定的水平。
44. 如權(quán)利要求42或43所述的包裝物，所述包裝物包含所述C1-IB-MECA如權(quán)利要求 14至41的任一項中所定義的用途的說明。
45. -種藥物組合物，所述藥物組合物用于維持患有慢性肝臟疾病的受試者的肝臟功 能，所述組合物含有有效量的C1-IB-MECA。
46. 如權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述量有效維持至少一個指示肝臟功能的 生理參數(shù)在至少兩個時間點之間在醫(yī)學上可接受的容限內(nèi)本質(zhì)上恒定的水平。 47. C1-IB-MECA用于制備維持肝臟功能的藥物組合物的用途。
【文檔編號】A61K31/7076GK104159589SQ201380012458
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月23日
【發(fā)明者】P·菲什曼, 希拉·柯亨, S·巴-耶胡達 申請人:坎-菲特生物藥物有限公司