雜環(huán)化合物和它們的使用方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適用于拮抗血管緊張素II 2型(AT2)受體的雜環(huán)化合物。更具體來說，本發(fā)明涉及吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷化合物、含有它們的組合物以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防與AT2受體功能相關(guān)的病癥或疾病的方法中的用途，所述病癥或疾病包括神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、與神經(jīng)元超敏性相關(guān)的病狀、神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損、細(xì)胞增殖病癥、與骨再吸收與骨形成之間的不平衡相關(guān)的病癥和與神經(jīng)再生異常相關(guān)的病癥。
【專利說明】雜環(huán)化合物和它們的使用方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明大體上涉及適用于拮抗血管緊張素 II 2型（AT2)受體的化合物。更具體 來說，本發(fā)明涉及式（I)雜環(huán)化合物和它們作為AT2受體拮抗劑的用途。描述包含所述化 合物的藥物組合物和它們?cè)谡{(diào)節(jié)AT 2受體方面及在需要調(diào)節(jié)AT2受體的療法中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 盡管自1980年代開始就已知AT2受體，但關(guān)于它的生物功能的了解卻比血管緊張 素 II 1型（AT1)受體要少得多，已研究所述血管緊張素 II 1型受體對(duì)血管收縮、醛固酮釋 放及心血管生長(zhǎng)的功能性影響[Wexler等，1996]。然而，更新近地，AT2受體已牽涉于神經(jīng) 元組織的分化和再生[Steckelings等，2005 ;Chakrabarty等，2008]、細(xì)胞增殖和血管生 成[Clere等，2010]以及骨質(zhì)的維持[Izu等，2009]中。
[0004] AT2受體拮抗劑新近也已與對(duì)疼痛，特別是炎癥性疼痛[W0 2007/106938]和神 經(jīng)病變性疼痛[W0 2006/066361]的治療相關(guān)聯(lián)，所述疼痛是難以治療或減輕的兩種類型 的疼痛。神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損也與神經(jīng)損傷相關(guān)且已牽涉于外周神經(jīng)病變、腕管綜合征、 尺骨神經(jīng)病變、吉蘭-巴雷綜合征（Guillian-Barr6 Syndrome)、面肩胛肱骨肌肉萎縮 (fascioscapulohumeral muscular dystrophy)和椎間盤突出中。神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損可導(dǎo) 致反射反應(yīng)削弱和外周感覺改變，如感覺異常以及在一些情況下疼痛，且AT 2受體拮抗劑已 顯示會(huì)恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[W0 2011/088504]。
[0005] 盡管存在有效治療傷害感受性疼痛的療法，但炎癥性疼痛和神經(jīng)病變性疼痛常對(duì) 這些療法具有抗性。此外，神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損和難以治療的 其它類型的疼痛的當(dāng)前療法具有嚴(yán)重副作用，例如認(rèn)知變化、鎮(zhèn)靜、惡心以及在麻醉藥物的 情況下耐受性和依賴性。對(duì)治療或預(yù)防神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損和 當(dāng)前難以治療的其它疼痛病狀的其它療法存在需要。
[0006] 細(xì)胞增殖和血管生成是正常組織中的重要生物功能。然而，細(xì)胞增殖和血管生成 不受控制可導(dǎo)致腫瘤和其它增生性病癥。盡管存在一些可用于腫瘤的有效化學(xué)療法，但 許多化學(xué)療法產(chǎn)生不合意的副作用及/或?qū)φ＜?xì)胞具有較高毒性。需要用于以受控方 式降低或防止異常細(xì)胞增殖的其它療法且AT 2受體拮抗劑已顯示具有抗增生活性[Clere 等，2010]。
[0007] 骨質(zhì)疏松是年長(zhǎng)群體中的一個(gè)顯著問題，尤其是在絕經(jīng)后女性中。用于骨質(zhì)疏松 的當(dāng)前療法依賴鈣補(bǔ)充。然而，對(duì)骨形成和骨再吸收的控制是復(fù)雜的且需要用于改善骨質(zhì) 的其它療法，且AT 2受體拮抗劑已顯示會(huì)增加骨質(zhì)[Izu等，2009]。
[0008] AT2受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)元外生長(zhǎng)方面的作用以及AT2受體拮抗劑對(duì)降低神經(jīng)元外 生長(zhǎng)的相關(guān)影響指示AT 2受體拮抗劑可為特征在于神經(jīng)再生異常的疾病中的適用治療劑 [Chakrabarty 等，2008]。
[0009] 本發(fā)明部分地基于發(fā)現(xiàn)具有AT2受體拮抗劑活性的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷化合 物。
[0010] 發(fā)明概述
[0013] 其中： toon] 在本發(fā)明的第一方面，提供一種式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
X 不存在且 Y 是-CHR3CH2-、-CH2CHR3-、-CHR 3CHR4CH2'-CH2CHR3CHR 4-、-CH2CH2CHR3-、-CR3 =CHCH2-、-CH = CHR3CH2-或-CH2CH = CR3-;或 X 是-CHR5 且 Y 是-CHR3-、-CHR3CHR4-、-CHR3CR 4 =、-CH2CHR3-、-CR3 = CH-或-CH = CR3-，其中當(dāng)Y是-CHR3CR4 =時(shí)，R2b不存在，或 X 是-CH2CHR5-或 C ( = 0) CHR5-且 Y 是-CHR3-; R1 是-C ( = 0) CHR6R7、-C ( = 0) NR6R7、-C ( = 0) CH2CHR6R' -C ( = 0) CH = CR6R7、-C (= S) CHR6R7^-C ( = S) NR6R7^-C ( = S) CH2CHR6R7^-C ( = S)CH = CR6R7^-C ( = NR8) CHR6R7^-C (= NR8) NR6R7、-C ( = NR8) CH2CHR6R7 或-C ( = NR8) CH-CR6R7 ; R2 是-CV6 烷基、_C2_6 烯基、-C2_6 炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C(= 0)N(R8)2、-N(R8)C( = 0)R8、-N(R8)C( = 0)N(R8)2、-N(R8)SO2R 8'-SO2N(R8)2' -N(R8) SO2N(R8) 2、-W-環(huán)烷基、-W-環(huán)烯基、-W-芳基、-W-雜環(huán)基、-W-雜芳基、-W-Z-W-環(huán)烷 基、-W-Z-W-環(huán)烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-雜環(huán)基或-W-Z-W-雜芳基、=CH-C( = 0)-J-R1C1、 =CHC ( = 0) NH-J-Rici、-OcH2CHRiqCH2R 1ci 或-OCH2C(Riq) = CHRici ; R2b是氫； R3 是羧酸、-CH2C02H、-C( = 0)C( = 0)0H、-CH20H、-C( = 0)NH2、-CN、-CH2C( = 0) NH2、-CH2CN、羧酸生物電子等排體或-CH2羧酸生物電子等排體； R4是氫或R3和R4 -起形成基團(tuán)：
其中1^是羧酸、-〇120)2!1、-(：( = 0)(：( = 0)0!1、-〇120!1、-(：( = 0)順2、-〇隊(duì)-〇12(：( = 0) NH2、-CH2CN、羧酸生物電子等排體或-CH2羧酸生物電子等排體； R5是氫或連同R2 -起形成任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的任選取代基取代的稠合芳 基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)I-Cp6燒基、-02_ 6稀基、-C2_6塊基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、-Cp 6 亞烷基 R1' -c2_6 亞烯基 Rltl、-c2_6 亞炔基 R1' -OCF3、-OCHF2、-OR9、-OCp6 亞烷基 R1。、-0C2_6 亞烯基 R1。、-0C2_6 亞炔基 R1。、-SO2NHR9、-NHSO2R 9、-NHC ( = 0) NHR9、-NHC ( = 0) OR9 或-CH (OH) CH (OH) R9 ; R6和R7獨(dú)立地是氫、-Cp6烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CH 2芳基、-CH2 環(huán)烷基、-CH2環(huán)烯基、-CH2雜環(huán)基或-CH2雜芳基；前提是R 6和R7不都是氫； R8是氫、-Cg烷基、-CV8氟烷基、芳基、-CV8亞烷基芳基、-C 2_8亞烯基芳基或-C2_8亞炔 基芳基； R9是-CV6烷基、-C2_6烯基、-C 2_6炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基環(huán)烷 基_、芳基環(huán)烯基_、芳基芳基_、芳基雜環(huán)基-或芳基雜芳基-; W 是共價(jià)鍵、-〇-、-s-、-so-、-so2--n(r8)-、-c( = 〇)-、-n(r8)c( = 〇)-、-c( = 0) N(R8) 亞燒基-、_C2_4亞稀基-、_C 2_4亞塊基亞燒基QC1^亞燒基-、-(Χ^_4亞燒 基-、-QC2_4亞稀基-、_QC2_4亞塊基亞燒基Q-、_C 2_4亞稀基Q-、_C2_4亞塊基Q-QCV4 亞燒基Q_、_QC2_4亞稀基Q-或 -0C2_4亞塊基Q-; Q 是 _0_、_S_、_S0 _、_S02-N (R8)_、_C ( = 0)_、_N (R8) C ( = 0)_、_C ( = 0) N (R8)_， Z是-環(huán)燒基-、-環(huán)烯基-、-芳基-、-雜環(huán)基-或-雜芳基-; J是共價(jià)鍵或-CV6亞烷基-、-c2_6亞烯基-或-C2_ 6亞炔基，其中所述亞烷基、亞烯基或 亞炔基中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可被-0-、-S-、-S(O)-、-S (O)2-N (R8)-、-C ( = 0)-、-C ( = 0) NH-或-NHC( = 0)-置換； Rltl是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；且 其中各環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基可任選被取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X不存在且Y是-CHR3CH2-或X是-CH2-且Y 是 _chr3_〇
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X不存在且Y是-chr3chr4ch2-、-ch 2chr3chr4-或-CH2CH2CHR 3-或 X 是-CHR5-且 Y 是-CHR3CHR4' -CH2CHR3-' -CHR3 = CH-或-CH = CHR3-或 X 是-CH2CHR5-且 Y 是-CHR3-。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是-C( = 0)CH(芳基）（芳 基）、-C( = 0)CH(芳基）（環(huán)烷基）、-C( = 0)CH(環(huán)烷基）（環(huán)烷基）、-C( = 0)N(芳基） (芳基）、_C( = 0)N(芳基）（環(huán)烷基）或-C( = 0)N(環(huán)烷基）（環(huán)烷基）。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是-C ( = 0) CH(苯基）（苯基）、-C ( = 0) CH(苯 基）（環(huán)己基）、-以=0)01(環(huán)己基）（環(huán)己基）、-(：(=0)叭苯基）（苯基）、-(：(=0)叭苯 基）（環(huán)己基）或_C( = 0)N(環(huán)己基）（環(huán)己基），其中各苯基或環(huán)己基任選被一個(gè)或多個(gè) 選自-Cp3烷基、-OCV3烷基和鹵基的取代基取代。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、-雜環(huán)基芳基、-雜環(huán)基CV 3亞烷基芳基、-CV4亞烷基環(huán)烷基、-Cg亞烷基環(huán)烯 基、-Cp4亞烷基芳基、-Q_ 4亞烷基雜環(huán)基、-Q_4亞烷基雜芳基、-C2_4亞烯基環(huán)烷基、-C 2_4亞 烯基環(huán)烯基、-C2_4亞烯基芳基、-C 2_4亞烯基雜環(huán)基、-C2_4亞烯基雜芳基、-C 2_4亞炔基環(huán)烷 基、-c2_4亞炔基環(huán)烯基、-c 2_4亞炔基芳基、-c2_4亞炔基雜環(huán)基、-c2_ 4亞炔基雜芳基、=CHC (= 0. NHCH2 環(huán)烷基、=CHC ( = 0) NHCH2 環(huán)烯基、=CHC ( = 0) NHCH2 芳基、=CHC ( = 0) NHCH2 雜環(huán) 基、=CHC ( = 0) NHCH2雜芳基、-0環(huán)烷基、-0環(huán)烯基、-0芳基、-0雜環(huán)基、-0雜芳基、-OCV3 亞烷基環(huán)烷基、-OC^亞烷基環(huán)烯基、-OC^亞烷基芳基、-OCp3亞烷基雜環(huán)基、-OC^亞烷 基雜芳基、_〇C 2_3亞烯基環(huán)烷基、_0C2_3亞烯基環(huán)烯基、-0C 2_3亞烯基芳基、-0C2_3亞烯基 雜環(huán)基、-oc 2_3亞烯基雜芳基、-oc2_3亞炔基環(huán)烷基、-oc 2_3亞炔基環(huán)烯基、-oc2_3亞炔基 芳基、-0C 2_3亞炔基雜環(huán)基、-0C2_3亞炔基雜芳基、-OCp 3亞烷基環(huán)烷基芳基、-〇芳基0芳 基、-〇芳基OCV3亞烷基芳基、-S環(huán)烷基、-S環(huán)烯基、-S芳基、-S雜環(huán)基、-S雜芳基、-SCV 3 亞烷基環(huán)烷基、-SCp3亞烷基環(huán)烯基、-SCp3亞烷基芳基、-SCp3亞烷基雜環(huán)基、-SCp 3亞烷 基雜芳基、-sc2_3亞烯基環(huán)烷基、-sc2_ 3亞烯基環(huán)烯基、-sc2_3亞烯基芳基、-sc2_ 3亞烯基雜 環(huán)基、-sc2_3亞烯基雜芳基、-sc2_ 3亞炔基環(huán)烷基、-sc2_3亞炔基環(huán)烯基、-sc2_ 3亞炔基芳 基、-SC2_3亞炔基雜環(huán)基、-sc2_ 3亞炔基雜芳基、-SC1I亞烷基環(huán)烷基芳基、-SO2環(huán)烷基、-SO2 環(huán)烯基、-SO2芳基、-SO2雜環(huán)基、-SO2雜芳基、-SO 2CV3亞烷基環(huán)烷基、-SO2CV3亞烷基環(huán)烯 基、-SO2CV3亞烷基芳基、-SO2C^亞烷基雜環(huán)基、-SO 2CV3亞烷基雜芳基、-so2c2_3亞烯基環(huán) 燒基、 _S02C2_3亞稀基環(huán)稀基、_S0 2C2_3亞稀基芳基、_S02C 2_3亞稀基雜環(huán)基、_S02C2_ 3亞稀基 雜芳基、-so2c2_3亞炔基環(huán)烷基、-so 2c2_3亞炔基環(huán)烯基、-so2c2_ 3亞炔基芳基、-so2c2_3亞 炔基雜環(huán)基、-S0 2c2_3亞炔基雜芳基、-SO2C^亞烷基環(huán)烷基芳基、-NHCp 8烷基、-NHCV8烯 基、-NHCV8炔基、-NH環(huán)烷基、-NH環(huán)烯基、-NH芳基、-NH雜環(huán)基、-NH雜芳基、-NHCp 3亞烷 基環(huán)烷基、-NHCV3亞烷基環(huán)烯基、-NHC^亞烷基芳基、-NHCV3亞烷基雜環(huán)基、-NHC^亞烷基 雜芳基、-NHC 2_3亞烯基環(huán)烷基、-NHC2_3亞烯基環(huán)烯基、-NHC 2_3亞烯基芳基、-NHC2_3亞烯基雜 環(huán)基、-nhc 2_3亞烯基雜芳基、-nhc2_3亞炔基環(huán)烷基、-nhc 2_3亞炔基環(huán)烯基、-nhc2_3亞炔基 芳基、-NHC 2_3亞炔基雜環(huán)基、-NHC2_3亞炔基雜芳基、-NHC( = 0)環(huán)烷基、-NHC( = 0)環(huán)烯 基、-NHC ( = 0)芳基、-NHC ( = 0)雜環(huán)基、-NHC ( = 0)雜芳基、-NHC ( = 0) Cp3亞烷基環(huán)烷 基、-NHC ( = 0) Cp3亞烷基環(huán)烯基、-NHC ( = 0) Cp3亞烷基芳基、-NHC ( = 0) Cp3亞烷基雜環(huán) 基、-NHC ( = 0) CV3亞烷基雜芳基、-NHC ( = 0) C2_3亞烯基環(huán)烷基、-NHC ( = 0) C2_3亞烯基環(huán)烯 基、-NHC ( = 0) C2_3亞烯基芳基、-NHC ( = 0) C2_3亞烯基雜環(huán)基、-NHC ( = 0) C2_3亞烯基雜芳 基、-NHC ( = 0) C2_3亞炔基環(huán)烷基、-NHC ( = 0) C2_3亞炔基環(huán)烯基、-NHC ( = 0) C2_3亞炔基芳 基、-NHC ( = 0) C2_3亞炔基雜環(huán)基、-NHC ( = 0) C2_3亞炔基雜芳基、-N (CH3) CV8烷基、-N (CH3) C2_8 烯基、-N(CH3)C2_8 炔基、-N(CH3)環(huán)烷基、-N(CH3)環(huán)烯基、-N(CH3)芳基、-N(CH 3)雜環(huán) 基、-N(CH3)雜芳基、-N(CH3)Cp3亞烷基環(huán)烷基、-N(CH 3)C1^亞烷基環(huán)烯基、-N(CH3)CV3亞 烷基芳基、-N(CH 3)Cp3亞烷基雜環(huán)基、-N(CH3)CV3亞烷基雜芳基、-N(CH 3) C2_3亞烯基環(huán)烷 基、-N(CH3) C2_3亞烯基環(huán)烯基、-N(CH3)CV3亞烯基芳基、-N(CH 3)CV3亞烯基雜環(huán)基、-N(CH3) C2_3亞烯基雜芳基、-N(CH3)CV3亞炔基環(huán)烷基、-N(CH 3) C2_3亞炔基環(huán)烯基、-N(CH3) C2_3亞 炔基芳基、-N(CH3)CV3亞炔基雜環(huán)基、-N(CH 3)C2_3亞炔基雜芳基、-N(CH3)C( = 0)環(huán)烷 基、-N(CH3)C( = 0)環(huán)烯基、-N(CH3)C( = 0)芳基、-N(CH3)C( = 0)雜環(huán)基、-N(CH3)C(= 〇)雜芳基、-N(CH3)C( = 0)CV3亞烷基環(huán)烷基、-N(CH3)C( = 0)CV3亞烷基環(huán)烯基、-N(CH3) C( = 0)Cp3亞烷基芳基、-N(CH3)C( = 0)CV3亞烷基雜環(huán)基、-N(CH3)C( = 0)Cp3亞烷基雜芳 基、-N (CH3) C ( = 0) C2_3 亞烯基環(huán)烷基、-N (CH3) C ( = 0) C2_3 亞烯基環(huán)烯基、-N (CH3) C ( = 0) C2_3 亞烯基芳基、4(013)(：( = 0)(：2_3亞烯基雜環(huán)基、4(013)(：( = 0)(：2_3亞烯基雜芳基、4(013) (：(=0)(： 2_3亞炔基環(huán)烷基、4(013)(：( = 0)(：2_3亞炔基環(huán)烯基、4(013)(：( = 0)(：2_3亞炔基芳 基、-N (CH3) C ( = 0) C2_3 亞炔基雜環(huán)基、-N (CH3) C ( = 0) C2_3 亞炔基雜芳基、-N (C ( = 0) CH3)環(huán) 烷基、一N(C( = 0)CH3)環(huán)烯基、-N(C( = 0)CH3)芳基、-N(C( = 0)CH3)雜環(huán)基、-N(C( = 0) CH3)雜芳基、-N (C( = 亞烷基環(huán)烷基、-N (C( = 0) CH3) Cp3亞烷基環(huán)烯基、-N (C(= 亞烷基芳基、-N(C( = 0) CH3) CV3亞烷基雜環(huán)基、-N(C( = 0) CH3) Cp3亞烷基雜芳 基、-N (C ( = 0) CH3) C2_3 亞烯基環(huán)烷基、-N (C ( = 0) CH3) C2_3 亞烯基環(huán)烯基、-N (C ( = 0) CH3) C2_3 亞烯基芳基、_N(C( = 0)CH3)C2_3亞烯基雜環(huán)基、-N(C( = 0)CH3)C2_3亞烯基雜芳基、-N(C(= 0)CH 3)C2_3亞炔基環(huán)烷基、-N(C( = 0)CH3)C2_3亞炔基環(huán)烯基、-N(C( = 0)CH3)C2_3亞炔基 芳基、-N(C (0) CH3) C2_3亞炔基雜環(huán)基、-N(C (0) CH3) C2_3亞炔基雜芳基、-N(SO2CH3)環(huán)烷 基、-N(SO 2CH3)環(huán)烯基、-N(SO2CH3)芳基、-N(SO 2CH3)雜環(huán)基、-N(SO2CH3)雜芳基、-N(SO 2CH3) C^3亞燒基環(huán)燒基、-N(SO2CH3)Cp3亞燒基環(huán)稀基、 _N(SO2CH3) C^3亞燒基芳基、_N(SO2CH3) CV3亞烷基雜環(huán)基、-N(SO2CH3)CV3亞烷基雜芳基、-N(SO 2CH3) C2_3亞烯基環(huán)烷基、-N(SO2CH3) C2_3亞烯基環(huán)烯基、-N (SO2CH3) C2_3亞烯基芳基、-N (SO2CH3) C2_3亞烯基雜環(huán)基、-N (SO2CH3) C2_3 亞烯基雜芳基、-N(SO2CH3) C2_3亞炔基環(huán)烷基、-N(SO2CH3) C2_3亞炔基環(huán)烯基、-N(SO2CH3)CV 3 亞炔基芳基、-N(SO2CH3)CV3亞炔基雜環(huán)基、-N(SO 2CH3)CV3亞炔基雜芳基、-N(CH2CF3)環(huán)烷 基、-N(CH 2CF3)環(huán)烯基、-N(CH2CF3)芳基、-N(CH 2CF3)雜環(huán)基、-N(CH2CF3)雜芳基、-N(CH 2CF3) CV3亞烷基環(huán)烷基、-N(CH2CF 3)C1^亞烷基環(huán)烯基、-N(CH2CF3)CV 3亞烷基芳基、-N(CH2CF3) CV3亞烷基雜環(huán)基、-N(CH 2CF3)CV3亞烷基雜芳基、-N(CH2CF3) C2_3亞烯基環(huán)烷基、-N(CH2CF3) C 2_3亞烯基環(huán)烯基、-N (CH2CF3) C2_3亞烯基芳基、-N (CH2CF3) C2_3亞烯基雜環(huán)基、-N (CH2CF3) C2_3 亞烯基雜芳基、-N(CH2CF3) C2_3亞炔基環(huán)烷基、-N(CH2CF3) C2_3亞炔基環(huán)烯基、-N(CH2CF3)CV 3 亞炔基芳基、-N(CH2CF3) C2_3亞炔基雜環(huán)基、-N(CH2CF3)CV 3亞炔基雜芳基、-OCH2CH(苯基） CH2 (苯基）、-OCH2C (苯基）=CH (苯基）、-CH2C ( = 0) NHCH2 環(huán)烷基、-CH2C ( = 0) NHCH2 環(huán) 烯基、-CH2C ( = 0) NHCH2 芳基、-CH2C ( = 0) NHCH2 雜環(huán)基、-CH2C ( = 0) NHCH2 雜芳基、-C (= 0) NHCV3亞烷基環(huán)烷基、-C ( = 0) NHCp3亞烷基環(huán)烯基、-C ( = 0) NHCp3亞烷基芳基、-C (= 0) NHCV3亞烷基雜環(huán)基、-C ( = 0) NHQ_3亞烷基雜芳基、-CH2SO2Cch3亞烷基環(huán)烷基、-CH 2SO2Cch3 亞烷基環(huán)烯基、-CH2SO2Cch3亞烷基芳基、-CH2SO 2Cch3亞烷基雜環(huán)基、-CH2SO2Cch3亞烷基雜芳 基、-CH 2OC^亞烷基環(huán)烷基、-CH2OC^亞烷基環(huán)烯基、-CH2OC^亞烷基芳基、-CH 2OC^亞烷基 雜環(huán)基、-CH2OC1^亞烷基雜芳基、-CH 2SC1^亞烷基環(huán)烷基、-CH2SCV3亞烷基環(huán)烯基、-CH 2SCV3 亞烷基芳基、-CH2SC^亞烷基雜環(huán)基、-CH2SC^亞烷基雜芳基、-CH2SCV 3亞烯基環(huán)烷 基、-CH2SC2_3亞稀基環(huán)稀基、 -CH2SC2_3亞稀基芳基、-CH 2SC2_3亞稀基雜環(huán)基、-CH2SC 2_3亞稀基 雜芳基、-CH2SC2_ 3亞塊基環(huán)燒基、-CH2SC2_3亞塊基環(huán)稀基、 -CH2SC2_3亞塊基芳基、-CH 2SC2_3亞 炔基雜環(huán)基、-CH2SC 2_3亞炔基雜芳基或-NHC ( = 0) N (芳基）2，其中各環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、 雜環(huán)基和雜芳基任選被取代。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是-C02H、-CH2C0 2H、-C ( = 0) C (= 0) OH、-C ( = 0) NHSO2CV6 烷基、-C ( = 0) NHSO2 苯基、-C ( = 0) NHSO2CF3-SO3H 或-PO3H2。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3是-C02H。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是Η。
10. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4 -起形成：
11. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物,其中R5是氫。
12. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R5 -起形成選自以下的芳 基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)：
其中*指示稠合鍵且R選自-Cu烷基、-OC1^烷基、-〇CF3、-〇CHF2、-〇CH 2苯基、-CH = CH 苯基、-CH2CH2 苯基、-CH (OH) CH (OH)苯基、-C ξ c 苯基、-SO2NH 苯基、-NHSO2 苯基、-NHC (0) NH 苯基、-NHC (0)0 苯基、-CH2 苯基、-0 苯基、-OCH2CH = CH 苯基、-OCH2CH2 苯基、-OCH2CH2CH2 苯基和-苯基。
13. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的式（I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
14. 一種治療或預(yù)防受試者的神經(jīng)病變性疼痛的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求 1至12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. -種治療或預(yù)防受試者的特征在于神經(jīng)元超敏性的病狀的方法，所述方法包括施 用如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16. -種治療或預(yù)防受試者的炎癥性疼痛的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求1至 12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. -種治療或預(yù)防受試者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要 求1至12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. -種在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng) 所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 一種治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞增生性病癥的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求 1至12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. -種治療或預(yù)防受試者的與骨再吸收與骨形成之間的不平衡相關(guān)的病癥的方法， 所述方法包括施用如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
21. -種治療受試者的與神經(jīng)再生異常相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括施用如權(quán)利 要求1至12中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK104271553SQ201380012954
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月6日
【發(fā)明者】T·D·姆卡蒂, A·奈勒 申請(qǐng)人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司