面頰給藥的可溶微針陣列疫苗的制作方法
【專利摘要】一種面頰微針貼片被提供用于疫苗接種。所述面頰微針貼片可以包括至少一個微針。這種至少一個微針可以被設計為包括一種預定的疫苗、并穿透面頰粘膜外層來迅速輸送預定的疫苗。
【專利說明】面頰給藥的可溶微針陣列疫苗

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種溶解性微針陣列，尤其是涉及一種口腔給藥一如面頰接種疫苗的溶解微針陣列。

【背景技術】
[0002]接種疫苗是一種具有成本效益的預防傳染病的方式。許多新型疫苗，包括蛋白質、多糖、和脫氧核糖核酸(DNA)，為了更好和更有效的接種疫苗和治療目的，已發(fā)展起來。最常見的接種疫苗的給藥方法是胃腸外注射，但是針劑注射一般會引起恐針、疼痛不適、以及皮膚和肌肉的局部傷害。另外，注射器針頭注射可能導致B型和C型肝炎、人類免疫缺損病毒(HIV)和其它病毒感染的風險，除非是針頭單次使用后丟棄或者小心防止醫(yī)療服務人員被針頭意外穿刺。每年，預計在美國派發(fā)10億只注射劑給藥，這些注射中，高達30%被認為是不安全的。其他給藥途徑是鼻腔接種疫苗。但是，鼻腔接種疫苗是沒有效果的，生物利用度低且相對昂貴并且存在面癱(貝爾氏麻痹)的潛在風險。
[0003]一種可替代的、并且安全的接種疫苗的標靶是粘膜層。粘膜層攜帶有抗原提呈細胞，如朗格漢斯細胞(Langerhans cells, LCs)。在粘膜層中，LCs占總細胞群的1%,但它們有一個很大的空間范圍包括細胞表面面積的25%。除此之外，皮膚或面頰組織相對容易接觸，具有大的表面面積(大約18000cm2)，并且輕微受傷后容易恢復。因此，皮膚和面頰已經被認為是一種理想的可供選擇的疫苗接種點。
[0004]其中一種皮膚疫苗接種技術是經皮疫苗給藥或者非侵害性疫苗給藥，如凝膠或貼片。所述經皮疫苗給藥或非侵害性疫苗給藥通常依賴于藥物通過皮膚的擴散。用足夠數量的霍亂毒素和不耐熱大腸桿菌腸毒素穿透老鼠和人類的角質層誘導免疫應答。非侵害性免疫技術的主要缺點是抗原攝取率低，原因是由于角質層的抗?jié)B透性。到目前為止，在大量動物模型中，非侵害性疫苗給藥途徑的有效性數據還不夠充分。這種情形也同樣發(fā)生在面頰疫苗給藥，盡管口腔的通透性高于皮膚。
微創(chuàng)給藥方法是用微針陣列穿透皮膚角質層。建議用中空微針被以提供一種藥物運輸的途徑。然而，制作中空微針也是一個復雜并且昂貴的工藝。金屬微針陣列被提供以解決針斷裂的問題。但是，由于疫苗涂層涂覆在在金屬針上的容量，金屬微針只能輸送有限的劑量。此外，制造金屬微針陣列和將疫苗涂層涂覆于針上也是一個復雜的過程，也可能導致在制作過程中的成本增加。另外，金屬針陣列帶來廢品處理上的問題。于是提出了可生物降解的聚合物的微針陣列?？缮锝到饩酆衔镂⑨橁嚵械臐撛谌秉c是，可生物降解聚合物的降解速率慢，從而產生了更長的門脈期(portal per1d)。微針應用到皮膚表面，需要一致的穿透和獨立部件來修補粘附。


【發(fā)明內容】

[0005]摶術問是頁
因此，本發(fā)明是為了解決如上所述的現有技術的問題并應付所需。
[0006]相應的，本發(fā)明的一個目的是提供一種包括多個固體可生物降解的微針的口腔、尤其是面頰微針貼片，其被設計為，可插入面頰層并且溶解，以就近提供疫苗給樹突細胞。
[0007]本發(fā)明的另一個目的是提供一種面頰微針貼片包括多個固體可生物降解的微針，每個微針含有一種溶解基質材料和一種預定疫苗的混合物。
[0008]本發(fā)明的上述和其它目的、特征、方面和優(yōu)勢，通過以下對本發(fā)明的詳細描述，將能夠被理解和更加清楚。并且，能夠容易的理解的是，通過權利要求書中記載的單元及其組合，本發(fā)明的目的和優(yōu)勢能夠實現。
[0009]技術方案
按照本發(fā)明的一個實施例，一種微針貼片被提供以通過面頰給藥來接種疫苗。所述微針貼片包括至少一個微針。所述至少一個微針可以被設計為包含一種預定的疫苗并穿透面頰粘膜外層來迅速輸送所述預定的疫苗。
[0010]所述至少一個微針可以被設計為穿透一種面頰粘膜上皮細胞層并輸送所述預定的疫苗到一種固有層(lamina propria)。
[0011]所述至少一個微針是由可溶性、生物可溶性(b1soluble)、和/或可生物降解材料制成，并提供對頰粘膜表面的生物粘附。
[0012]所述至少一個微針是由一種纖維素、一種糊精、一種右旋糖苷、一種雙糖、一種殼聚糖、一種甲殼素及其混合中的至少一種制成。所述纖維素可以包括纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、支鏈淀粉，明膠和普魯蘭多糖。所述糊精可以包括:麥芽糊精、環(huán)糊精、淀粉糊精、艾考糊精、黃糊精、和白糊精。所述雙糖可以包括:蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、松二糖和纖維二塘。
[0013]所述至少一個微針是由一種蔗糖和羧甲基纖維素鈉的混合物，一種甘露糖和羧甲基纖維素鈉的混合物，一種糊精和海藻糖的混合物中的至少一種制成。
[0014]所述至少一個微針具有最寬直徑小于約900 μ m的錐形形狀。
[0015]所述微針貼片可以是具有約0.5-1.5cm之間直徑的圓形，并包含5_40個微針。
[0016]所述至少一個微針可以被設計為有長形結構，足夠長以穿透面頰粘膜外層，輸送所述預定的疫苗到固有層的樹突細胞，而不穿透或者超過粘膜下層。
[0017]所述至少一個微針的長度可以是在約200-500 μ m范圍。
[0018]所述至少一個微針的長度可以是在約20-900 μ m范圍。
[0019]所述至少一個微針的長度可以是在約250-750 μ m范圍。
[0020]所述其中，至少一個微針的長度可以是在少于約1000 μ m范圍。
[0021]所述至少一個微針可以包括腺病毒、炭疽桿菌、卡介苗活菌(BCG live)、白喉和破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、嗜血桿菌、A型和B型甲肝、人乳頭瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌菌苗、萊姆病、狂犬病、瘟疫(plague)、肺炎球菌、霍亂、牛痘、結核、風疹、麻疹、腮腺炎、輪狀病毒、破傷風、傷寒、黃熱、帶狀孢疹疫苗中的至少一種。
[0022]按照本發(fā)明的另一實施例，一種微針貼片可以被提供以用于通過面頰給藥進行接種疫苗。所述微針貼片可以包括多個部分，每部分可以包括至少一個微針，所述微針被設計為包含一種預定的疫苗、并穿透面頰粘膜外層來快速輸送所述預定的疫苗。
[0023]一個部分中的微針可以包含與另外一個部分中的微針包含的疫苗不同的疫苗。
[0024]一個部分中的微針形狀和長度與另外一個部分中的微針可以不同。
[0025]一個部分中的微針數量與另外一個部分中的微針數量可以不同。
[0026]有益效果
根據本發(fā)明的至少一個實施例，一種面頰微針貼片可以為先天的粘膜和/或體液接種提供有效的給藥。這種用面頰微針貼片進行面頰疫苗接種的優(yōu)勢在于，更優(yōu)選的粘膜免疫應答，以及體液免疫應答；易于給藥:不需經過特殊給藥培訓；沒有注射產生的生物垃圾:完全溶解并且可食用貼片，無生物垃圾殘留；制作簡單經濟:包括傳統制作工藝；低廉貯存:無需冷藏貯存；并且運輸便捷:低廉包裝和無需冷藏鏈。此外，使用面頰微針片貼片的面頰接種疫苗也可適用于癌癥疫苗接種和過敏治療，基于免疫原。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1為面頻粘I旲首I]視圖；
圖2A為根據本發(fā)明至少一個實施例中的面頰微針貼片的剖視圖；
圖2B為根據本發(fā)明至少一個實施例中的面頰微針貼片的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像；
圖3為根據本發(fā)明至少一個實施例中的面頰微針貼片透視圖；
圖4A、4B和4C顯示了根據本發(fā)明至少一個實施例中的面頰微針貼片應用于口腔粘膜100的不意圖；
圖5顯示了用于制作根據本發(fā)明至少一個實施例中的面頰微針貼片的模型示意圖；
圖6顯示了制作根據本發(fā)明至少一個實施例中的面頰微針貼片的方法示意圖。

【具體實施方式】
[0028]現在將參照本發(fā)明詳細描述的【具體實施方式】，以及附圖中闡述的實施例，其中所述附圖中，相同的附圖標記指代相同的元件。所述的具體實施在下面描述，通過結合附圖，來詳細解釋本發(fā)明。
[0029]除非另有說明，本發(fā)明的實施在本領域技術人員所熟知的范圍可采用常規(guī)工程學、化學、生物化學、藥理學、和藥物輸送的方法。這些技術在文獻中都有詳細解釋。所有在此引用的出版物、專利和專利申請，無論在上文或者下文，在此全文作為參考被并入。
[0030]任何一個部分與其他部分連接的例子，包括所述部分彼此直接連接的例子，所述部分彼此之間不直接連接——其它元件介于它們之間——的例子。另外，除非另有明確描述，“包括”任何組分將被理解為暗示包括其它組分而不是排除任何其它組分。
[0031]但必須注意的是，如在本說明書和所附的權利要求書中使用的，單數形式“一”，“一種”和“所述”包括復數對象，除非內容另有明確說明。
[0032]按照至少一個本發(fā)明的實施例，一種面頰微針貼片可以被提供，用于通過面頰組織進行有效的疫苗接種。這種面頰微針貼片可以包括固體的可生物降解微針。所述面頰微針貼片可以通過疫苗與至少一種固體賦形劑混合來制作。所述面頰微針貼片可以被設計為允許預定藥物的面頰給藥、口腔給藥、和/或經口給藥(trans-oral administrat1n)。相應的，面頰微針貼片可以有效的將預定的疫苗活性組分注射進免疫細胞中，像樹突細胞、巨噬細胞。例如，根據本發(fā)明的至少一個實施例，面頰微針貼片可以允許通過面頰給藥和口腔給方式中的口腔粘膜注射疫苗。透過面頰組織后，所述包括固體生物降解微針的面頰微針貼片在原位溶解并釋放疫苗到免疫系統中。所述疫苗可以是任何抗原或病原體，可以誘導免疫保護或耐受性。所述面頰微針貼片可以被稱為一種微針、一種微針陣列、一種微針系統、一種微針固溶體微針(SSP)貼片、和/或一種微針SSP系統。
[0033]以下，按照至少一個本發(fā)明的實施例，一種面頰微針貼片和使用所述面頰微針貼片接種疫苗的方法，將參考圖1到圖4進行描述。如上所述，根據至少一個本發(fā)明的實施例，所述面頰微針貼片可以被設計為一種預定疫苗的一種面頰給藥和/或口腔給藥。也就是說，所述面頰微針貼片可以用于口腔粘膜進行預定的疫苗的給藥。所述的面頰微針貼片的面頰給藥和/和或口腔給藥，將參考圖1進行描述。
[0034]圖1是一種面頰粘膜的剖視圖。
[0035]面頰粘膜是口內部內襯位置的粘膜。面頰粘膜可以被稱為一種口腔粘膜。如圖1所示，面頰粘膜100可以包括上皮細胞110，固有層130和粘膜下層150。面頰粘膜100進一步包括在上皮細胞120和固有層130之間的基底膜120。所述固有層可以包括抗原呈遞細胞(APC) 140。例如，APC140可以是樹突細胞。
[0036]上皮細胞110可以是一種復層鱗狀層。上皮細胞100可以包括一種在其最外部分的通透性屏障。這種通透性屏障的厚度約200 μ m。所述通透性屏障可以是從所謂的“膜包衣顆?！?MGG)衍生的細胞間物質。
[0037]除了諸如MCGs的滲透性屏障外，位于上皮細胞110和固有層130之間的基底膜可以是一種額外的滲透性屏障，其也起到阻擋滲透的作用。然而，外層上皮細胞仍然被認為是對粘膜通透的速率限制階段?；啄?20的結構明顯不夠稠密以阻止相對大的分子，并且比皮膚更能容忍微針插入。
[0038]按照至少一種本發(fā)明的實施例，所述面頰微針貼片的至少一個可生物降解微針可以穿過面頰粘膜100的透性屏障，并形成一種通道輸送其中所含有的預定的疫苗到固有層130中的樹突細胞140。因此，面頰微針貼片是一種有效的疫苗接種方法。上皮細胞110通常不包括血管和神經末端，因此，臨床上，病人可能感受不到疼痛或流血。一旦疫苗溶解，上皮通過向粘膜下層150擴散或從粘膜下層150擴散自由擴散交換代謝物，進行進一步的免疫應答。粘膜下層150就位于固有層130的下方。粘膜下層150可以被稱為一種真皮或一種真皮層。真皮的厚度約為l_3mm。下層粘膜150，諸如真皮，包含血管、淋巴管和神經。
[0039]如上所述，根據至少一個本發(fā)明的實施例，為了接種疫苗，所述面頰微針貼片應用于面頰粘膜預定區(qū)域。也就是說，包括固體可生物降解微針的所述面頰微針貼片，可以被用于被提供以通過面頰組織來給藥接種疫苗。所述面頰微針貼片可以穿透面頰粘膜100的上皮細胞110，形成一種連接固有層130的通道，并輸送預定的疫苗或藥物到固有層130中的樹突細胞140。
[0040]圖2A是按照至少一個本發(fā)明實施例的面頰微針貼片剖視圖。圖2B是按照至少一個本發(fā)明實施例的面頰微針切片的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。
[0041]參照圖2A，按照至少一個本發(fā)明實施例，面頰微針貼片200可以包括可選的背襯層210、基底層220和多個微針240。如圖所示，面頰微針貼片200可以包括至少一個固體可溶解或可生物降解微針240，所述微針可以稱為一種穿孔劑。每一個固體可生物降解微針240可以包括溶解基質材料和預定疫苗的混合物。這種面頰微針貼片200可以用于通過受試者口腔樣面頰傳遞一種疫苗或病原體給他們。基于此，面頰微針貼片200可以改善免疫應答。
[0042]面頰微針貼片200可具有約為2cm2的面積。例如，面頰微針貼片200可以大于約Icm2小于約2cm2。面頰微針貼片200的可以是如圖3所示的圓形形狀。在上述情況下。面頰微針貼片200可以具有在約0.5至約1.5cm之間的直徑。這種圓形面頰微針貼片200每大約Icm2可以包括約5-40個固體可生物降解微針240。但是本發(fā)明并不限于此。面頰微針貼片可以有各種形狀，例如一種三角形、一種矩形、一種多邊形，諸如此類。進一步的，每單位面積的微針數量根據各種因素而變化，例如目的物、疫苗的類型、單個面頰微針貼片200的疫苗數量和期望的疫苗釋放速率等等。例如，單個面頰微針貼片每約Icm2范圍可以包含約5-500個微針，更優(yōu)選地，可以包含約10-100個微針。進一步的，頰微針貼片200可以是上述的某個尺寸和組合物，但是本發(fā)明并不限于此。面頰微針貼片的這種形狀、尺寸、組合物和單位面積密度可能影響疫苗的釋放速率。因此，面頰微針貼片的所述形狀、尺寸、組合物和單位面積密度根據期望的疫苗釋放速率而變化。
[0043]按照至少一個本發(fā)明的實施例，固體可生物降解微針240可以包含預定的疫苗。例如，疫苗可以被包含在微針240中。微針240的主要的功能可以是穿透上皮細胞110的外層，提供促進啟動疫苗的輸送，并且附著在口腔粘膜組織中直到微針240和/或面頰微針貼片200完全溶解并且在微針240和/或面頰微針貼片200里的所有疫苗已被傳遞。微針240可以為隨后的疫苗傳遞幫助保持通道一直開放直到一種微通道關閉，門戶通道可能會收縮或擴張，這取決于固體可生物降解微針240和/或頰微針貼片200溶解或溶脹后微針240的材料特性。
[0044]固體可生物降解微針240可以作為一種固體基質而形成。固體可生物降解微針240堅硬且能夠不受損壞的穿透受試者的面頰組織，例如，穿透外層的鱗狀上皮細胞層。也就是說，固體可生物降解微針240有足夠的壓縮強度并能保持形狀以穿透人類面頰組織。這種固體可生物降解微針240可以由固體基質材料一如可溶的、生物可溶解的或者可生物降解的材料——制成。進一步的，微針240可以由提供對口腔組織即時生物粘性的固體基質制成。因此，微針240和/或面頰微針貼片200，在微針240已經穿進靶組織、諸如口腔組織的時候，開始溶解。所述微針240和/或面頰微針貼片200的基質材料可以代謝為無害的最終產物。微針240和/或面頰微針貼片200可能在應用頰微針貼片后立即開始溶解。例如，在應用頰微針貼片后1s內，微針240微針240和/或面頰微針貼片200可以立即開始溶解。微針240和/或面頰微針貼片200可以繼續(xù)溶解直到微針240和/或面頰微針貼片200完全溶解。例如，微針240和/或面頰微針貼片200在幾分鐘和幾小時內溶解，如最多I分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、I小時、5小時、10小時或24小時。
[0045]只要微針240和/或面頰微針貼片200溶解相當快速，并足夠堅硬以刺穿上皮，本質上來說任何生物相容性材料都可以用作微針240和/或面頰微針貼片200的材料。例如，適用于微針240和/或面頰微針貼片200的基質材料可以是可溶的，生物可溶的和可生物降解的聚合物。特別是，適用的基質材料可以包括一種纖維素、一種糊精、一種右旋糖酐、一種雙糖、一種殼聚糖、一種甲殼素及其混合。進一步的，一般被認為安全的材料(GRAS)也是可以使用的。
[0046]適用的纖維素可以包括、但并不限于:纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。適用的糊精可以包括、但并不限于:麥芽糊精、環(huán)糊精、淀粉糊精、艾考糊精、黃糊精、白糊精。適用的雙糖可以包括、但并不限于:蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、松二糖、纖維二糖。特別是，葡聚糖或衍生物等，像β-葡聚糖和甘露糖，其位于細菌細胞膜表面，可以作為免疫刺激劑加入，用于激活固有免疫系統。按照至少一個本發(fā)明的實施例，適用于形成固體可生物降解微針240和面頰微針貼片200的混合物可以包括一種蔗糖和羧甲基纖維素鈉的混合物、一種甘露糖和羧甲基纖維素鈉的混合物和一種糊精和海藻糖的混合物中的至少一種。所述羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)可以被優(yōu)選為用作形成固體克生物降解微針240的基質材料，因為Na-CMC是惰性并且提供粘附性能。
[0047]固體可生物降解微針240可以有一個鋒利的尾端用于在口腔粘膜組織、如面頰粘膜100上穿孔。微針240可以有直線軸、錐形軸、金字塔、楔形、針、圓錐、片形的形狀等中的至少一種。然而，本發(fā)明并不限于此。按照至少一個本發(fā)明的實施例，微針240逐漸變細形成棱錐或圓錐的形狀，具有朝向臉頰組織的點。這種錐形微針具有小于約900 μ m的最寬直徑。例如，包含在單個面頰微針貼片的微針數量是變化的。例如，所述單個微針貼片可以包括少于 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、750、1000 個微針或者更多的微針。所述微針可以布置成規(guī)則的重復圖案或者不規(guī)則排列。
[0048]按照本發(fā)明至少一個實施例，固體可生物降解微針240穿透面頰組織最外層。微針240可以有一個長形的結構，可以足夠長到穿透面頰組織上皮110，在上皮110下方傳遞預定的疫苗并進入固有層130。進一步的，微針240的長度可以是不穿入或者穿過粘膜下層150。一種面頰組織不是一種光滑和平坦表面并且在顯微鏡下深度不同。此外，上皮110的厚度和口腔粘膜組織的彈性是不同的。一種期望的穿透深度有一個范圍，而不是單獨一個數值，可以達到無痛不出血的穿透和有效的疫苗輸送。微針穿透深度影響疼痛感，以及疫苗輸送的有效性。根據至少一個本發(fā)明的實施例，微針240的穿透深度小于ΙΟΟΟμπι。因此，微針240可以不接觸神經和血管。例如，微針240的長度約在20-900 μ m范圍。尤其是，每個微針240的長度也可以在約250-750 μ m范圍。優(yōu)選的，每個微針240的長度范圍也可以在約200-500 μ m范圍。
[0049]如圖2A所示，根據至少一個本發(fā)明的實施例，面頰微針貼片200更進一步包括基底層220和背襯層210。
[0050]基底層220可以提供對口腔組織的即時的粘膜粘附性。進一步的，根據至少一個本發(fā)明的實施例，基底層220可以提供一種疫苗或者藥物的貯存庫。基底層220的功能是粘附到口腔粘膜組織并為持續(xù)的輸送提供額外的藥物?；讓?20的厚度可以變化。在需要額外和持續(xù)的疫苗釋放需要的情況下，基底層可以被制造成包含更多的疫苗或藥物。這種被包含的疫苗或藥物可以不同于包含在微針240的疫苗，但本發(fā)明不限于此。在一些實施例中，基底層220可以包含正如包含在微針240的相同的疫苗。
[0051]根據本發(fā)明的至少一個實施例，背襯層210可以形成于基底層220的上面。例如，背襯層210可以覆蓋基底層220的至少一個外側。背襯層210可以為微針240提供保護免受唾液和舌頭活動的影響。背襯層210可以包括矯味劑和著色劑組分掩蓋藥物氣味。背襯層可以由可溶的和可食用基質制備，但本發(fā)明并不限于此。在一些實施例中，背襯層210根據應用所需也可以是不溶的基質制成。
[0052]為了幫助微針240和/或基底層220完全溶解，制備背襯層210的材料可以不同于微針240和/或基底層220。例如，制備背襯層210的材料可以比微針240和基底層220的溶解速率慢。背襯層210可以通過直接壓片、干法制粒和濕法制粒中的至少一種制備。形成背襯層210后，背襯層210可以與基底層220和微針240復合。例如，背襯層210可以鍵合在微針240的基底層。此外，疫苗可能裝載于背襯層210來模擬舌頭上的Y和δΤ細胞受體。
[0053]如上所述，根據至少一個本發(fā)明的實施例，面頰微針貼片200在疫苗接種中的效果顯著。例如，其它傳統的針形式已經被發(fā)現與存在表面抗原的流感疫苗的高水平殘留洗滌劑(detergent)是不相容的。與傳統的針形式不相同的是，面頰微針貼片的固體可生物降解微針240在這種情況下也是有效的。
[0054]特別是，根據至少一個本發(fā)明實施例，面頰微針貼片200也可應用于由遺傳物質組成的病毒粒子(virus particle,即，病毒粒，vir1n),所述遺傳物質如脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，一種保護基因的蛋白質外殼和一種包圍蛋白質外殼——當它在細胞外時一的脂質包膜。相應的，這些病毒顆?？梢酝ㄟ^為了移除無病毒材料的純化含病毒材料的分裂過程、和一種為了大量病毒濃度的吸附方法來制備。作為所述的吸附方法，磷酸氫鈣吸附可以使用。
[0055]進一步的，面頰微針貼片200也可用于病毒體(virosome)。所述病毒體是無核酸的病毒樣脂質體顆粒。所述病毒體可以是通過將在去除核衣殼后的病毒用洗滌劑溶解、和包含病毒糖蛋白的重建膜來獲得。制備病毒體另一種可選方法涉及將病毒膜糖蛋白加入到過量的磷脂中，獲得病毒蛋白在其膜上的脂質體膜。減毒活病毒是得自于(在卵或者細胞培養(yǎng)物中生長的)病毒，但是這種病毒并沒有滅活。
[0056]根據至少一個本發(fā)明實施例，面頰微針貼片200可以應用于如下疫苗:腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、流感嗜血桿菌、A型肝炎、B型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌疫苗、萊姆病、狂犬病、瘟疫、肺炎球菌、霍亂、牛痘、結核、風疹、麻疹、腮腺炎、輪狀病毒、破傷風、傷寒、黃熱病、帶狀皰疹，其他的DNA疫苗和其它疫苗。例如，面頰微針貼片200的微針240也可以包括以下疫苗中的至少一種:腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、流感嗜血桿菌、A型肝炎、B型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌疫苗、萊姆病、狂犬病、鼠疫、肺炎球菌、霍亂、牛痘、結核、風疹、麻疹、腮腺炎、輪狀病毒、破傷風、傷寒、黃熱病、帶狀皰疹，其他的DNA疫苗和其它疫苗。
[0057]根據至少一個本發(fā)明的實施例，面頰微針貼片200可以是糖基固體形式。相應的，面頰微針貼片200可以是為了容易開發(fā)多種疫苗和更耐熱的設計。進一步的，通過面頰微針貼片200接種疫苗，與傳統注射劑量相比，可能需要更少劑量的預定疫苗，因為口腔免疫系統是廣大粘膜相關淋巴組織(MALT)的一部分。此外，細胞因子，趨化因子或者佐劑也可以添加到疫苗制劑中。
[0058]面頰微針貼片200被描述為一種疫苗。但是本發(fā)明并不局限于此。在一些實施例中，單個面頰微針貼片200可以包括多種疫苗。面頰微針貼片200的這種實施例將參照附圖3進行描述。
[0059]圖3是根據至少一個本發(fā)明實施例的面頰微針貼片的剖視圖。
[0060]如圖3所示，面頰微針貼片300具有一個圓形形狀，但本發(fā)明并不局限于此。進一步的，面頰微針貼片300可以有多個部分310-340，每一個部分都具有至少一個微針311、且含有與包含在其他部分中的微針的疫苗不同的疫苗。例如，第一部分310微針包含的疫苗與第二部分320微針包含的疫苗是不同的。
[0061]相應的，根據至少一個本發(fā)明實施例，單個面頰微針貼片300可以含有多種疫苗，并不是在單個微針里面將不同的疫苗混合在一起。也就是說，單個面頰微針貼片300可以用于多種不同的疫苗。
[0062]面頰微針貼片300的每一部分可以有不同數量的微針。進一步的，面頰微針貼片200的每一部分中的微針具有的形狀、尺寸和長度不同于其它面頰微針貼片300的每一個部分中的微針。所述數量、形狀、尺寸和長度可以根據多種影響因素而設定，影響因素包括疫苗類型、疫苗數量、期望的疫苗釋放率，諸如此類。
[0063]此外，在圖3中，其含有四個部分310-340的面頰微針貼片300被展示。但是本發(fā)明并不局限于此。單個面頰微針貼片中含有的部分的數量可以根據影響因素而變化。
[0064]圖4A、圖4B和4C顯示了根據至少一個本發(fā)明實施例的面頰微針貼片200應用在患者的口腔100上。
[0065]如圖4A、圖4B和4C所示，根據至少一個本發(fā)明實施例，面頰微針貼片200可以用在患者的口部并保持在口內，或者鄰接臉頰和/或位于上唇與牙齦之間。也就是說，面頰微針貼片200可以通過面頰給藥方式把包含在至少一個微針240的預定的疫苗進行輸送。由于口內濕度和唾液，面頰微針貼片200開始溶解或者崩解。這種通過口腔輸送疫苗，諸如臉頰和舌下的給藥，對于實現全身或接種疫苗是非常有效的。
[0066]面頰微針貼片200也可以被用于通過面頰100輸送疫苗到受試者。例如,面頰微針貼片200也適用于人類受試者接種疫苗給藥。面頰微針貼片200在受試者身上可以產生免疫應答。這種免疫應答包括一種抗體應答,優(yōu)選為一種保護型抗體應答。
[0067]圖5描述了一種用于制造根據至少一個本發(fā)明實施例的面頰微針貼片微針的模具，圖6描述了一種制造根據至少一個本發(fā)明實施例的面頰微針貼片的方法。
[0068]參照圖5和圖6所示，面頰微針片的一種模具或一種微模具可以在步驟S6010制備。例如，圖5的模具500可以通過精密加工制備，例如銑削、微機械加工(例如MEMS)、基于激光的加工和電火化加工。特別的，這種模具500周圍可以包括微針腔，每個微針腔都有一個如約500 μ m的特定長度。為了具有代表性的模具的描述，參考2012年2月12申請的US13/364438，，其全文通過引用并入本申請。
[0069]在步驟S6020，包括基質材料和預定的藥物的溶液，可以澆鑄在模具中，并干燥。該溶液可以是液體、凝膠溶液，和熔化的糖中的至少一種。預定的藥物可以是包括腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、流感嗜血桿菌、A型肝炎、B型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌疫苗、萊姆病、狂犬病、鼠疫、肺炎球菌、霍亂、牛痘、肺結核、風疹、麻疹、腮腺炎、輪狀病毒、破傷風、傷寒、黃熱病、帶狀皰疹，其他的DNA疫苗和其他疫苗中的至少一種。但是，本發(fā)明不局限于此。
[0070]基于溶液的粘度和其它物理和化學性質，附加的力，如離心力或壓縮力，可以用于填充模具。
[0071]例如，糊精和海藻糖的基質材料可以與一種預定的疫苗/佐劑組合。這種含水材料離心注入模具，形成固體可生物降解微針240。
[0072]在步驟S6030，生物粘合劑層和軟質水凝膠層可以填充后連續(xù)鑄造。例如，生物粘合劑層可以是基底層220而軟質水凝膠層可以是背襯層210。基于液體溶液的粘性和其它物理和化學性質，附加的力可使用，如離心機力或壓縮力。特別是，纖維素凝膠可以在基體/疫苗薄膜上部鑄造形成背襯層210。
[0073]在步驟S6040，所述模具干燥形成固體溶液。例如，為了干燥，可以使用空氣干燥，真空干燥和凍干中的至少一種。
[0074]在步驟S6050，一旦溶液徹底干燥，干燥的溶液可以從模具中分離出來并切割成適宜口腔給藥的形狀和尺寸。所述形狀和尺寸可以依據期望的藥物釋放率而改變。根據至少一個本發(fā)明的實施例，一種面頰微針貼片的尺寸為約l-2cm2。
[0075]單個或多個面頰微針貼片可以分別是單個或按組包裝為一袋。例如，單個或按組包裝的袋子可在氮氣下加熱密封。
[0076]一種粉末形式也可用于面頰微針片200的材料。在這種情況下，混合粉末可以分散在模具中。例如，所述混合粉末可以包括一種預定的藥物顆粒?；诨旌戏勰┑幕瘜W和物理性質，一種直接施壓工藝、一種濕法制粒工藝和一種加熱可以工藝被使用，以熔化所述混合粉末并將粘性材料注入到模具中?；蛘?，所述混合粉末可以借助壓力和/或采用粘結劑并加熱的方法注入到模具中。
[0077]面頰微針貼片200的固體可生物降解微針240可以通過直接施壓、干法制粒和濕法制粒中的一種方法制備。所述直接施壓、干法制粒和濕法制?？梢钥捎糜谠谑弘A段之前制備混合物。所述直接施壓可以用于由混合性好的粉末形式的組分制造微針，并且引入到微針負模具壓制之前，不需要進一步的造粒步驟。所述的干法造?？梢杂糜诨旌铣煞?，并接下來壓實混合物并減少混合物的尺寸，來生產一種顆粒，壓實過程中大小均勻的混合物自由流動。此外，通過微針均勻分布一種疫苗是非常重要的。如果這不能簡單通過適當的混合完成，所述成分可以在為確保在最終的片劑API均勻分布的壓力壓縮步驟之前，越過附加造粒步驟。濕法造粒涉及加入液體粘合劑到粉末混合物中來生產顆粒。連續(xù)的直接施壓(CDC)和用于干法造粒的聯系混合工藝，均涉及對個體裝載以及API和多種輔料精確給料到連續(xù)混合設備。此外，潤滑劑(如硬脂酸鎂)加入到所述混合物中，以改善粉末的流動性，以使壓片的模具填充準確。
[0078]如上所述，雖然本發(fā)明由有限的實施例和附圖描述，但本發(fā)明并不局限于以上所述。對于本領域技術人員而言，在不脫離本發(fā)明精神的情況下，各種形式的替換，修改和和變更是可行的。
[0079]相應的，本發(fā)明的范圍不應解釋為僅限于所描述的實施例，而是由所附的權利要求書以及其等效替代來限定。
[0080]工業(yè)實用件
根據至少一個本發(fā)明的實施例的面頰微針貼片可以用于有效的粘膜和/或體液疫苗接種。
【權利要求】
1.一種通過面頰給藥接種疫苗的面微針貼片，這種微針貼片包括: 至少一個微針被設計為包括一種預定的疫苗、并穿透面頰粘膜外層迅速輸送所述預定的疫苗。
2.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針被設計為穿透一種面頰粘膜上皮細胞層并輸送預定的疫苗到固有層。
3.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針是由一種可溶性材料、生物可溶性材料、和/或可生物降解材料制備，并提供對面頰粘膜表面的生物粘附性。
4.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針是由一種纖維素、一種糊精、一種右旋糖酐、一種雙糖、一種殼聚糖、一種甲殼素、一種明膠、一種支鏈淀粉、一種普魯蘭多糖及其混合中的至少一種制備； 所述纖維素包括纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、和羥丙基甲基纖維素； 所述糊精包括:麥芽糊精、環(huán)糊精、淀粉糊精、艾考糊精、黃糊精、和白糊精；以及 所述雙糖包括:蔗糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、松二糖、和纖維二糖。
5.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針是由蔗糖和羧甲基纖維素鈉的混合物、甘露糖和羧甲基纖維素鈉的混合物、糊精和海藻糖的混合物中的至少一種制備。
6.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針具有一直徑最寬處小于約900 μ m的錐形形狀。
7.如權利要求1所述的微針，其中，所述微針貼片具有一直徑在約0.5至約1.5cm之間的圓形形狀，并包含5-400個微針。
8.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針被設劑為有長形結構，其足夠長以穿透面頰粘膜外層，輸送所述預定的疫苗到固有層的樹突細胞，而不穿入或者穿過粘膜下層。
9.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針的長度在約200-500μπι范圍。
10.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針的長度在約20-900μπι范圍。
11.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針的長度在約250-750μ m范圍。
12.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針的長度在少于約1000μ m。
13.如權利要求1所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針包括腺病毒、炭疽、卡介苗活菌、白喉和破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、流感嗜血桿菌、A型肝炎、B型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌疫苗、萊姆病、狂犬病、鼠疫、肺炎球菌、霍亂、牛痘、肺結核、風疹、麻疹、腮腺炎、輪狀病毒、破傷風、傷寒、黃熱病、帶狀皰疹疫苗中的至少一種。
14.一種通過面頰給藥的疫苗微針貼片，所述微針貼片包括； 多個部分，每部分包括至少一個微針，所述至少一個微針被設計為包含一種預定的疫苗、并穿透面頰粘膜外層來迅速輸送預定的疫苗。
15.如權利要求14所述的微針貼片，其中，一個部分中的微針包含的疫苗與另外一個部分中的微針包含的疫苗不同。
16.如權利要求14所述的微針貼片，其中，一個部分中的微針形狀和長度與另外一個部分中的微針不同。
17.如權利要求14所述的微針貼片，其中，一個部分中的微針數量與另外一個部分中的微針數量是不同的。
18.如權利要求14所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針被設計為有長形的結構，其足夠長以穿透面頰粘膜的外層來輸送所述預定的疫苗到固有層的樹突細胞，而不穿如或者穿過粘膜下層。
19.如權利要求14所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針的長度在約200-500μ m范圍。
20.如權利要求14所述的微針貼片，其中，所述至少一個微針包括腺病毒、炭疽桿菌、卡介苗活菌、白喉破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、嗜血桿菌、A型甲肝、B型甲苗、人乳頭瘤病毒、流感、日本腦炎、腦膜炎球菌、萊姆病、狂犬、瘟疫、肺炎球菌、霍亂、牛痘、肺結核、風疹、麻疹、腮腺炎、輪狀病毒、破傷風、傷寒、黃熱、帶狀孢疹疫苗中的至少一種。
【文檔編號】A61M5/00GK104185475SQ201380013360
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年4月3日 優(yōu)先權日:2012年4月3日
【發(fā)明者】權圣潤 申請人:謝拉杰克特股份有限公司