羅米地新制劑及其用途
【專利摘要】本文提供羅米地新的制劑。還提供產(chǎn)生這些制劑的方法及其用途。在一個實施方案中，該制劑是羅米地新和甘露糖醇的組合。
【專利說明】羅米地新制劑及其用途發(fā)明領域
[0001]本文提供羅米地新(romicbpsin)制劑。還提供產(chǎn)生這些制劑的方法及其用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]癌癥是美國和世界上的一個重大的公共健康問題。目前，美國四分之一的人因癌癥死亡。每年，美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)根據(jù)來自美國國家癌癥研究所(Nat1nal Cancer Institute)、疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control andPrevent1n)和北美中央癌癥登記協(xié)會(North American Associat1n of Central CancerRegistries)的發(fā)病率數(shù)據(jù)和來自國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心(Nat1nal Center for HealthStatistics)的死亡率數(shù)據(jù)，估計美國當年度的預期新發(fā)癌癥病例和死亡的數(shù)目，并且匯集有關癌癥發(fā)生率、死亡率和生存率的最新數(shù)據(jù)。估計2011年美國共發(fā)生1，596，670例新發(fā)癌癥病例和571，950例癌癥死亡。自1990年代后期以來，癌癥的總發(fā)生率是穩(wěn)定的。1990年以來在男性中和1991年以來在女性中，總體癌癥死亡率的降低被解釋為避免了約898，000例癌癥死亡。盡管發(fā)展明顯，但是在2006年僅美國就有大約560，000人死于癌癥?？傮w人口老化和新癌癥形式的發(fā)生成為此問題的原因之一。
[0004]已表明羅米地新具有抗癌活性。該藥物在美國已獲準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，目前正在試驗用于例如治療患有其它血液惡性腫瘤(例如多發(fā)性骨髓瘤等)和實體瘤(例如前列腺癌、胰腺癌等)的患者。羅米地新被認為是通過選擇性抑制脫乙酰酶(例如組蛋白脫乙酰酶、微管蛋白脫乙酰酶)起作用，有望成為開發(fā)新的一類抗癌療法的新祀標(Nakajima等，Experimental Cell Res 241:126-133,1998)。一種作用方式涉及抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的一個或多個類別。
[0005]因為癌癥仍然是一個主要的世界范圍內(nèi)的公共健康問題，所以存在對治療癌癥的有效療法的持續(xù)需要。
[0006]發(fā)明概述
[0007]在一個實施方案中，提供羅米地新制劑。在一個實施方案中，制劑包含賦形劑。適于本文提供的制劑的賦形劑包括但不限于抗粘劑、粘合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑和稀釋齊U、矯味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、防腐劑、吸著劑和甜味劑。在一個實施方案中，賦形劑是稀釋劑。在一個實施方案中，稀釋劑是甘露糖醇。
[0008]在一個實施方案中，本文提供使用本文提供的羅米地新制劑治療增殖性疾病的方法。在一些實施方案中，本文提供治療癌癥的方法。在一些實施方案中，癌癥包括但不限于癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。在某些實施方案中，癌癥是血液惡性腫瘤。在某些實施方案中，癌癥是實體瘤。
[0009]在一個實施方案中，提供制備羅米地新制劑的方法。
[0010]附圖描述
[0011]圖1表示3組分溶劑系統(tǒng)中羅米地新甘露糖醇制劑的稀釋劑相圖。紅色圓點表示其中制劑在3分鐘內(nèi)不溶于2mL溶劑混合物中的溶劑系統(tǒng)。黑色圓點表示其中制劑在30秒鐘內(nèi)不溶于2mL溶劑混合物中的溶劑系統(tǒng)。藍色正方形表示不同的溶劑系統(tǒng):稀釋劑A:30% EtOH,45% PG 和 25%水；稀釋劑 B:40% EtOH,30% PG 和 30%水和稀釋劑 C:13.1%EtOH、53.3 % PG 和 33.3 % 水。
[0012]圖2A和2B表示羅米地新甘露糖醇制劑在2mL的PG/Et0H/H20溶液中的溶出度。X軸表示1mL溶液中PG和EtOH的比率(2是指2mL的PG和8mL的PG ；4是指4mL的PG和6ml的EtOH ；6是指6mL的PG和4ml的EtOH ;而8是指8mL的PG和2ml的EtOH)。藍色條形柱表示加至1mL的PG/Et0H/H20溶液中的水的體積(例如:如果x = 4且藍色條形柱=5，則PG/Et0H/H20的溶劑組成為4:6:5)。
[0013]發(fā)明詳述
[0014]定義
[0015]如說明書和隨附權(quán)利要求書所用，不定冠詞“a”和“an” ( “一個”和“一種”)和定冠詞“the” ( “所述”)包括復數(shù)以及單數(shù)所指物，除非文中另有明確說明。
[0016]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“約”或“大約”意指由本領域普通技術(shù)人員測定的某個特定數(shù)值的可接受誤差，其部分取決于該值是如何測量或測定的。在某些實施方案中，術(shù)語“約”或“大約”意指在1、2、3或4標準差以內(nèi)。在某些實施方案中，術(shù)語“約”或“大約”意指在給定值或范圍的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或 0.05% 以內(nèi)。
[0017]如本文所用且除非另有說明，否則術(shù)語“治療”是指根除或改善疾病或病癥或者與該疾病或病癥有關的一個或多個癥狀。在某些實施方案中，該術(shù)語是指因?qū)⒁环N或多種預防劑或治療劑給予患有這類疾病或病癥的對象所致使疾病或病癥的傳播或惡化降至最低。在一些實施方案中，該術(shù)語是指在診斷或出現(xiàn)特定疾病的癥狀后，在有或沒有一種或多種其它活性劑的情況下給予本文提供的化合物或劑型。
[0018]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“預防”是指預防疾病或病癥或其一個或多個癥狀的發(fā)作、復發(fā)或傳播。在某些實施方案中，該術(shù)語是指在出現(xiàn)癥狀之前，在有或沒有一種或多種其它額外活性劑的情況下，用本文提供的化合物或劑型治療或給予特別是有本文提供的疾病或病癥風險的對象。該術(shù)語包括抑制或減輕特定疾病的癥狀。在某些實施方案中，有疾病家族史的對象是預防方案的潛在候選人。另外，具有復發(fā)性癥狀史的對象也是預防的潛在候選人。在這一方面，術(shù)語“預防”可與術(shù)語“預防性治療”互換使用。
[0019]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“管理”是指防止或減慢疾病或病癥或其一個或多個癥狀的進展、傳播或惡化。對象獲自預防劑和/或治療劑的有益效果通常不會導致疾病或病癥的治愈。在這一方面，術(shù)語“管理”包括治療患有特定疾病的對象，以試圖防止疾病的復發(fā)或使疾病的復發(fā)降到最低。
[0020]如本文所用，且除非另有說明，否則通過給予特定的藥物組合物對特定病癥的癥狀的“改善”是指可歸因于給予該組合物或與給予該組合物有關的任何減輕，不論是永久的還是臨時的、持久的還是短暫的。
[0021 ] 如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語化合物的“治療有效量”和“有效量”意指在疾病或病癥治療或管理中足以提供治療益處，或足以延遲與該疾病或病癥有關的一個或多個癥狀或使之降到最低的量。化合物的“治療有效量”和“有效量”意指單獨或與一種或多種其它藥劑組合的治療劑在疾病或病癥的治療或管理中提供治療益處的量。術(shù)語“治療有效量”和“有效量”可包括改善整體療法、降低、延遲或避免疾病或病癥的癥狀或病因、或提聞另一種治療劑的治療功效的量。
[0022]如本文所用，且除非另有說明，否則化合物的“預防有效量”是足以預防疾病或病癥，或防止其復發(fā)的量?；衔锏念A防有效量意指單獨或與一種或多種其它藥劑組合的治療劑在疾病的預防中提供預防益處的量。術(shù)語“預防有效量”可包括改善整體預防或提高另一種預防劑的預防功效的量。
[0023]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“對象”在本文定義為包括動物例如哺乳動物，包括但不限于靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在具體的實施方案中，對象是人。在提及例如哺乳動物對象(例如人)時，術(shù)語“對象”和“患者”在本文中互換使用。在具體實施方案中，患有癌癥的對象是之前診斷為患有癌癥的對象。
[0024]如本文所用，且除非另有說明，否則“贅生物”是一種因瘤形成引起的不正常的組織團塊。瘤性細胞的生長超過它周圍的正常組織的生長并且與它周圍正常組織的生長不協(xié)調(diào)。甚至在刺激停止后仍以相同的過度方式持續(xù)生長。它通常引起腫塊或腫瘤。腫瘤可能是良性的、惡變前的(原位癌)或惡性的(癌癥)。
[0025]如本文所用，且除非另有說明，否則本文所用“腫瘤”是指所有瘤性細胞生長和增殖，不論是惡性的還是良性的，以及所有癌前和癌性細胞和組織。如本文所用，且除非另有說明，否則“瘤性”是指導致組織生長異常的任何形式的失調(diào)或不受調(diào)節(jié)的細胞生長，不論是惡性的還是良性的。因此，“瘤性細胞”包括細胞生長失調(diào)或不受調(diào)節(jié)的惡性和良性細胞。
[0026]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“癌癥”和“癌”是指或描述通常特征在于細胞生長不受調(diào)節(jié)的哺乳動物的生理病況。癌癥的實例包括但不限于淋巴瘤、白血病和實體瘤，例如肺癌。在一個實施方案中，本文所用術(shù)語“癌癥”包括但不限于實體瘤和血源性腫瘤。術(shù)語“癌癥”是指皮膚組織、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌或血癌、腦癌、乳腺癌、Hj頸癌、胸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、眼癌、頭癌、腎癌、肝癌、淋巴結(jié)癌、肺癌、口腔癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睪丸癌、咽喉癌和子宮癌。具體癌癥包括但不限于晚期惡性腫瘤、淀粉樣變、成神經(jīng)細胞瘤、腦膜瘤、非典型腦膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、預后不良惡性腦腫瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、復發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性星形細胞瘤、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C期和D期結(jié)腸直腸癌、不可切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、核型急性成髓細胞性白血病、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’ s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼黑素瘤)、惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發(fā)育不良、激素難治性前列腺癌、切除性高危軟組織肉瘤、不可切除的肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom’ s macroglobulinemia)、郁積性骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化療不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和平滑肌瘤。在一個具體的實施方案中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性的。在另一實施方案中，所述癌癥是化療或放射難治的或?qū)ζ溆锌剐缘陌┌Y。
[0027]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“增殖性”病癥或疾病是指多細胞生物中一種或多種細胞亞型的有害細胞增殖，其對多細胞生物造成損害(即不適或預期壽命縮短)。例如如本文所用，增殖性病癥或疾病包括瘤性病癥和其它增殖性病癥。
[0028]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“復發(fā)性”是指在治療后癌癥緩解的對象具有癌細胞復發(fā)的情況。
[0029]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“難治性”或“抵抗的”是指對象甚至在強化治療后體內(nèi)還留有殘余癌細胞的情況。
[0030]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“耐藥性”是指疾病對一種或多種藥物治療不起反應的情況。耐藥性可以是固有的，這是指疾病從不對一種或多種藥物起反應，或者耐藥性可以是獲得性的，這是指疾病停止對該疾病之前起反應的一種或多種藥物起反應。在某些實施方案中，耐藥性是固有的。在某些實施方案中，耐藥性是獲得性的。
[0031]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“抗癌劑”、“抗癌藥”或“癌癥治療劑”意在包括組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，包括但不限于羅米地新；抗增殖劑和化療劑，包括但不限于抗代謝藥(例如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟達拉濱、阿糖胞苷(亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)和高劑量阿糖胞苷)、抗微管劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿和長春堿；和紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽)、烷化劑(例如氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、美法侖、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、阿扎胞苷、地西他濱、白消安、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺和亞硝基脲類，例如卡莫司汀、洛莫司汀、氯乙亞硝脲和羥基脲)、鉬劑(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬(JM-216)和C1-973)、蒽環(huán)類(例如多柔比星和柔紅霉素)、抗腫瘤抗生素(例如絲裂霉素、博來霉素、伊達比星、阿霉素、道諾霉素(亦稱為柔紅霉素、紅比霉素或cerubidine)和米托蒽醌)、拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如依托泊苷和喜樹堿)、嘌呤拮抗劑或嘧啶拮抗劑(例如6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氯法拉濱和吉西他濱)、細胞陳化劑(例如三氧化二砷和維A酸)、DNA修復酶抑制劑(例如鬼白毒素、依托泊苷、伊立替康、托泊替康和替尼泊苷)、阻止細胞存活的酶(例如天冬酰胺酶和培門冬酶)、組蛋白脫乙酰酶抑制劑(例如伏林司他)、任何其它細胞毒性劑(例如磷酸雌莫司汀、地塞米松、潑尼莫司汀和丙卡巴肼)、激素(例如地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍、他莫昔芬、亮丙立德、氟他胺和甲地孕酮)、單克隆抗體(例如吉妥珠單抗奧佐米星、阿侖珠單抗、利妥昔單抗和釔-90-替伊莫單抗)、免疫調(diào)節(jié)劑(例如沙利度胺和來那度胺)、Bcr-Abl激酶抑制劑(例如AP23464、AZD0530、CGP76030、PD180970、SK1-606、伊馬替尼、BMS354825 (達沙替尼)、AMN107 (尼洛替尼)和VX-680)、激素激動劑或拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑、手術(shù)、放射療法(例如Y-輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近程治療和全身放射性同位素)、內(nèi)分泌療法、生物反應調(diào)節(jié)劑(例如干擾素、白介素和腫瘤壞死因子)、高熱和冷凍療法和降低任何有害作用的作用劑(例如止吐藥)。
[0032]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“共同給予”和“與……組合”包括在沒有具體時限的情況下同時或序貫給予兩種或更多種治療劑，除非另有說明。在一個實施方案中，藥劑在同一時間存在于細胞或?qū)ο篌w內(nèi)或在同一時間發(fā)揮其生物作用或治療作用。在一個實施方案中，治療劑在同一組合物或單位劑型中。在其它實施方案中，治療劑在各自的組合物或單位劑型中。在某些實施方案中，第一藥劑可在給予第二治療劑之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、I小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、I周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、基本與第二治療劑同時或在給予第二治療劑之后(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、I小時、2小時、4小時、6小時、
12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、I周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)
給予第一藥劑。
[0033]本文所用術(shù)語“組合物”、“制劑”和“劑型”意在包括包含規(guī)定成分(按規(guī)定的量，如果指明的話)的產(chǎn)品，以及直接或間接產(chǎn)生于規(guī)定量的規(guī)定成分的組合的任何產(chǎn)品。
[0034]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“賦形劑”是指藥理學上無活性的物質(zhì)，其用作藥物的活性成分的載體或用作便于活性成分的合適和精確劑量的填充劑。
[0035]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“藥學上可接受的載體”、“藥學上可接受的賦形劑”、“生理上可接受的載體”或“生理上可接受的賦形劑”是指藥學上可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在一個實施方案中，從與藥物制劑的其它成分相容并適用于與人和動物的組織或器官接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應、免疫原性或其它問題或困難、與合理的利益/風險比相稱的意義上來講，各個成分是“藥學上可接受的”。在一個實施方案中，所謂“藥用”或“藥學上可接受的”意味著組合物、制劑或劑型中的任何稀釋劑、賦形劑或載體與其它成分相容并且對其接受者無害。參見例如 Remington, The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版；Lippincott ffilliams&ffilkins:Philadelphia, PA, 2005 ；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第 5 版；Rowe 等編輯，The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Associat1n:2005 ;及Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和 Ash編輯，Gower Publishing Company: 2007 !Pharmaceutical Preformulat1n andFormulat1n, Gibson 編輯，CRC Press LLC:Boca Raton, FL, 2004。
[0036]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括用相對無毒的酸制備的活性化合物的鹽?？赏ㄟ^使這類化合物的中性形式與足量的所需酸(或純的或在合適的惰性溶劑中)接觸獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括從鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等無機酸衍生的那些鹽，以及從乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等相對無毒的有機酸衍生的鹽。還包括氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等和葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機酸鹽的鹽(參見例如 Berge 等(1977) J.Pharm.Sc1.66:1-19)。
[0037]可在化合物的最終分離和純化期間，或分別通過使游離堿官能團與合適的有機酸或無機酸反應，原位制備化合物的藥學上可接受的鹽形式。典型的藥學上可接受的無毒酸加成鹽的實例為與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等無機酸或與乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等有機酸或通過采用本領域使用的其它方法(例如離子交換)形成的氨基的鹽。藥學上可接受的其它鹽可包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽(hernisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。適合時，藥學可接受的鹽還包括無毒銨鹽、季銨鹽和使用反荷離子形成的胺陽離子，所述反荷離子如鹵素離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。
[0038]可通過使鹽與堿或酸接觸，并以常規(guī)方式分離母體化合物，重新生成化合物的中性形式。化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)方面(例如極性溶劑中的溶解度)不同于鹽形式，但除此之外，對于本發(fā)明的目的，所述鹽等同于化合物的母體形式。
[0039]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“多晶型物”和“多晶型形式”和相關術(shù)語是指具體化合物可呈現(xiàn)的各種不同的晶體結(jié)構(gòu)之一。在一些實施方案中，多晶型物發(fā)生在當特定化合物可以一種以上結(jié)構(gòu)排列進行結(jié)晶時。由于晶格中分子的排列或構(gòu)象所致，不同的多晶型物可具有不同的物理性質(zhì)，例如熔解溫度、熔化熱、溶解度、溶解速率和/或振動光譜。多晶型物所顯示的物理性質(zhì)的差異影響藥物參數(shù)，例如儲存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)中重要)和溶解速率(決定生物利用度的重要因素)。穩(wěn)定性差異可以由化學反應性的變化(例如差異氧化，從而當由一種多晶型物組成時比由另一種多晶型物組成時劑型更快地褪色)或機械變化(例如當動力學上有優(yōu)勢的多晶型物轉(zhuǎn)化為熱力學更穩(wěn)定的多晶型物時，片劑在存儲時破碎)或兩者(例如一種多晶型物的片劑在高濕度下更易分解)所引起。由于溶解度/溶出度差異，在極端情況下，一些多晶型變換可能會導致缺乏效力，或另一種極端，導致毒性。另外，晶體的物理性質(zhì)在加工中可能是重要的，例如一種多晶型物更可能形成溶劑化物或可能難以過濾并清洗消除雜質(zhì)(即顆粒形狀和粒徑分布可能在多晶型物之間彼此不同)。
[0040]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“溶劑合物”是指含有溶劑的物質(zhì)的晶型。
[0041]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“水合物”是指其中化學計量或非化學計量的水摻入晶格中的特定化合物所呈現(xiàn)的晶型。
[0042]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“前藥”是指在生理條件下容易進行化學變化以提供化合物的所述化合物的結(jié)構(gòu)上的修飾形式。此外，在離體環(huán)境中，前藥可通過化學或生物化學方法轉(zhuǎn)化成化合物。在某些情況下，常常使用前藥，因為它們比化合物或母體藥物更易給予。例如，前藥通過口服給藥可以是生物可利用的，而母體藥物不是。前藥還可在藥物組合物中具有優(yōu)于母體藥物的改進的溶解度。各種前藥衍生物是本領域已知的，例如依賴于前藥的水解裂解或氧化活化的前藥。前藥的實例(而非限制)可為以酯(“前藥”)給藥，但之后代謝水解成羧酸活性實體的化合物。
[0043]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“無水”是指基本上不含水的化合物形式。本領域技術(shù)人員應了解，無水固體可含有不同量的殘余水，其中該水不摻入晶格中。殘余水的這種摻入可取決于化合物的吸濕性和儲存條件。
[0044]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“同構(gòu)的”或“同結(jié)構(gòu)”是指含有幾何學上類似的結(jié)構(gòu)單位的基本相同的三維排列的化合物的兩種或更多種固體形式。在一些實施方案中，“同構(gòu)”形式顯示對于常見原子具有相似或相同的晶胞大小、相同的空間群和相似或相同的原子坐標。在一些實施方案中，“同構(gòu)”形式具有相同的結(jié)構(gòu)，但不具有相同的晶胞大小，也無相同的化學組成，并且在其原子坐標中具有與晶胞大小和化學組成的變化性相當?shù)淖兓浴?br> [0045]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“凍干”或“冷凍干燥”是指通過使材料冰凍，然后降低周圍壓力以便材料中的凝結(jié)水或其它溶劑(例如tert-BuOH)從固相直接升華至氣相的脫水過程。
[0046]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。
[0047]如本文所用，且除非另有說明，否則術(shù)語“基本不含”意指只是含有微不足道的量。在一些實施方案中，如果以成分的重量計組合物或制劑含有小于5%、4%、3%、2%或1%的成分，則組合物或制劑“基本不含”所述成分。在一些實施方案中，組合物或制劑含有小于 0.9%,0.8%,0.7%,0.6%,0.5%,0.4%,0.3%,0.2%,0.1% 以下的所述成分。在一些實施方案中，組合物或制劑含有不可檢出量的所述成分。
[0048]如本文所用，且除非另有說明，否則表述“單位劑量”是指適用于待治療的對象的制劑的物理獨立單位(例如對于單劑量)；各單位含有預定量的經(jīng)選擇以產(chǎn)生所需治療作用的活性劑(要了解可能需要多劑量以達到所需要的或最佳的作用)以及任選藥學上可接受的載體(其可以預定量提供)。單位劑量可以是例如含有預定量的一種或多種治療劑的某一體積的液體(例如可接受的載體)、預定量的呈固體形式的一種或多種治療劑、含有預定量的一種或多種治療劑的緩釋制劑或藥物遞送裝置等。應了解，除治療劑以外，單位劑量還可含有各種組分。例如如下文所述，可包括可接受的載體(例如藥學上可接受的載體)、稀釋劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、防腐劑等。然而，應理解將由主治醫(yī)師在正確醫(yī)學判斷的情況下決定本公開內(nèi)容的制劑的每日總用法。對于任何特定的對象或生物，具體的有效劑量水平可取決于多種因素，包括待治療的病癥和病癥的嚴重程度；所采用的具體活性化合物的活性；所采用的具體組合物；對象的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間和所采用的具體活性化合物的排泄率；治療持續(xù)時間；藥物和/或與所采用的具體化合物組合或同時使用的其它療法等醫(yī)學領域眾所周知的因素。
[0049]如本文所用，且除非另有說明，否則本文所述化合物意在包括所有可能的立體異構(gòu)體，除非規(guī)定具體的立體化學。如果化合物的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體是通過低能障可互相轉(zhuǎn)化的，則化合物可作為單一互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在。這可呈化合物的質(zhì)子互變異構(gòu)形式，或所謂的化合價互變異構(gòu)。
[0050]羅米地新
[0051]羅米地新是一種由Fujisawa Pharmaceuticals 從紫色色桿菌(Chromobacteriumv1laceum)中分離的天然產(chǎn)物(日本專利申請公布號7 (1995)-64872和1990年12月11日授予專利權(quán)的美國專利4，977，138，其各通過引用結(jié)合到本文中)。羅米地新的各種制備法和純化法描述于PCT申請W002/20817，其通過引用結(jié)合到本文中。
[0052]羅米地新是一種二環(huán)肽，由4個氨基酸殘基(D-纈氨酸、D-半胱氨酸、脫氫α -氨基丁酸(dehydrobutyrine)和L-纟顏氨酸)和一種新的酸(3_輕基_7_巰基_4_庚烯酸)組成，其含有酰胺和酯鍵。可采用發(fā)酵從紫色色桿菌中獲得羅米地新。還可通過合成或半合成方法制備。Kahn等(J.Am.Chem.Soc.118:7237-7238, 1996)報告的羅米地新的全部合成包括14個步驟，并得到總收率為18%的羅米地新。羅米地新的結(jié)構(gòu)見下(式I):
[0053]
【權(quán)利要求】
1.一種包含羅米地新和甘露糖醇的制劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中基本上所有的羅米地新是無定形的。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其中羅米地新與甘露糖醇的比率約為1:3。
4.權(quán)利要求1或2的制劑，其中羅米地新與甘露糖醇的比率約為1:2。
5.權(quán)利要求1或2的制劑，其中羅米地新與甘露糖醇的比率約為2:1。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的制劑，其中所述制劑為單位劑型。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中所述羅米地新的量約為1mg/小瓶。
8.權(quán)利要求6或7的制劑，其中所述甘露糖醇的量約為20mg/小瓶。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的制劑，其中所述組合物溶于由丙二醇(PG)、乙醇(EtOH)和水組成的溶劑系統(tǒng)中。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述PG的量介于約10%與約70%之間。
11.權(quán)利要求9的制劑，其中所述EtOH的量介于約15%與約65%之間。
12.權(quán)利要求9的制劑，其中所述水的量介于約20%與約60%之間。
13.權(quán)利要求9的制劑，其中所述溶劑的比率為45%PG,30% EtOH和25%水。
14.權(quán)利要求9的制劑，其中所述溶劑的比率為30%PG,40% EtOH和30%水。
15.權(quán)利要求9的制劑，其中所述溶劑的比率為53.3% PG、13.4% EtOH和33.3%水。
16.權(quán)利要求13-15中任一項的制劑，其中所述組合物在30秒鐘內(nèi)溶于溶劑系統(tǒng)，其中所述溶劑系統(tǒng)的體積為2mL，且其中所述制劑的量高達30mg。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中羅米地新的量約為10mg，甘露糖醇的量約為20mg。
18.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予對象權(quán)利要求1-17中任一項的制劑。
【文檔編號】A61K38/15GK104168908SQ201380013811
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月12日
【發(fā)明者】聯(lián)豐·黃三世, 許浩華, 維克托·佩科夫, 威拉德·R·福斯, 維賈伊·納林格瑞卡, 梅·拉伊 申請人:細胞基因公司