新型藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明特別提供了用于吸入的干粉藥物制劑，其包含：(i)顆粒形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N,N-雙(2-甲氧乙基)己-5-炔酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及同位素衍生物和其溶劑化物，作為活性成分；(ii)顆粒乳糖作為載體；和(iii)選自硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂酰延胡索酸金屬鹽的顆粒穩(wěn)定劑。
【專利說明】新型藥物制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供用于吸入的抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶）的化合物的新型干粉藥 物制劑，及其在治療中特別是在炎性疾病例如coro和哮喘的治療中的用途。
[0002] 發(fā)明背景 脂質(zhì)激酶催化脂質(zhì)的磷酸化作用，產(chǎn)生涉及廣范圍生理過程包括細(xì)胞遷移和粘附的調(diào) 節(jié)的種類。PI3-激酶為膜相關(guān)蛋白，屬于催化本身與細(xì)胞膜結(jié)合的脂質(zhì)的磷酸化的酶種類。 PI3-激酶δ同工酶（PI3激酶δ)是負(fù)責(zé)產(chǎn)生各種3'-磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶 的四個(gè)亞型之一，所述3'-磷酸化磷酸肌醇介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)并且已經(jīng)牽涉到炎癥、生長(zhǎng) 因子信號(hào)傳導(dǎo)、惡性轉(zhuǎn)化和免疫[見Rameh，L. E.和Cantley，L. C.的綜述，J沿·ο7. Chem., 1999, ^:8347-8350]〇
[0003] ΡΙ3激酶涉及控制炎癥已經(jīng)在數(shù)個(gè)使用pan-PI3激酶抑制劑例如LY-294002和渥 曼青霉素的模型中得到證實(shí)[Ito, K.攀，2007, 321:1-8]。 最近已經(jīng)使用選擇性PI3激酶抑制劑或在缺乏特定酶亞型的基因敲除小鼠中進(jìn)行研究。這 些研究已經(jīng)證明了 PI3激酶控制的途徑在炎癥中的作用。發(fā)現(xiàn)PI3激酶δ選擇性抑制劑 IC-87114抑制氣道高反應(yīng)性、IgE釋放、促炎細(xì)胞因子表達(dá)、炎癥細(xì)胞累積在肺部和在卵白 蛋白-致敏、卵白蛋白-攻擊的小鼠中的血管通透性[Lee, Κ. S.攀，J J遞《//?0乂，2006，118:403-409 和 Lee, K. S.攀，/·，2006，20:455-65]。此 夕卜，IC-87114降低經(jīng)TNFa刺激的嗜中性粒細(xì)胞在小鼠肺部的累積和嗜中性粒細(xì)胞功能 [Sadhu，C.攀，Tfes. Cb遞--/?·，2003，308:764-9]。PI3 激酶 δ 亞 型被胰島素和其它生長(zhǎng)因子以及G-蛋白偶聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)和炎性細(xì)胞因子活化。最近報(bào) 道當(dāng)通過霧化給予時(shí)，ΡΙ3激酶δ/ γ雙抑制劑TG100-115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒細(xì)胞 增多和白細(xì)胞介素-13以及粘蛋白累積和氣道高反應(yīng)性。同一作者還報(bào)道該化合物能夠抑 制由LPS或吸煙引發(fā)的肺嗜中性粒細(xì)胞增多[Doukas, J.攀，/--.極從.， 2009,328/758-765]〇
[0004] 由于PI3激酶δ亞型也可由氧化應(yīng)激活化，其作為用于牽涉高水平氧化應(yīng)激的那 些疾病的治療性干預(yù)的靶點(diǎn)而可能相關(guān)。ΡΙ3激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游介質(zhì)包括Akt (絲 氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）和雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)，酶mTOR。最近的工作已經(jīng)顯示ΡΙ3 激酶S的活化（導(dǎo)致Akt的磷酸化）能夠在其它皮質(zhì)類固醇敏感細(xì)胞中誘發(fā)皮質(zhì)類固醇抵 抗?fàn)顟B(tài)[To, Y.攀,Aa 7； Tfespir. frit CareifeiZ，2010，182:897-904]。這些觀察 已經(jīng)導(dǎo)致以下假設(shè)：該信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)可為造成患有COPD的病人以及吸煙的哮喘患者肺部 所觀察到的皮質(zhì)類固醇-不敏感炎癥的機(jī)制，并借此使其肺部經(jīng)受增加的氧化應(yīng)激。實(shí)際 上，茶堿，一種在COB)和哮喘二者的治療中使用的化合物，已經(jīng)顯示通過涉及與PI3激酶δ 所控制的途徑的相互作用的機(jī)制逆轉(zhuǎn)類固醇不敏感性[To, Υ.攀7； Tfespir. Crii. Care ifei/·，2010，182:897-904]。
[0005] 國(guó)際專利申請(qǐng)W02011/048111公開了其是PI3激酶特別是PI3激酶δ的抑制劑 的許多化合物，包括在其中作為實(shí)施例83公開的游離堿形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥 苯基）-LY吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基）-3-(2-氯芐基）-4-氧代-3, 4-二氫喹唑 啉-5-基）-#，#-雙（2-甲氧乙基）己-5-炔酰胺。該化合物也公開于W02012/052753中。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于吸入的干粉藥物制劑，包含： (i) 式⑴化合物
其為顆粒形式的6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基）-LY-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）-3-(2-氯芐基）-4-氧代-3, 4-二氫喹唑啉-5-基）-N，N-雙（2-甲氧乙基）己-5-炔 酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及同位素衍生物和其 溶劑化物，作為活性成分； (ii) 顆粒乳糖作為載體；和 (iii) 選自硬脂酸金屬鹽和硬脂酸延胡索酸金屬鹽的顆粒穩(wěn)定劑。
2. 權(quán)利要求1的藥物制劑，其中式（I)化合物為其游離堿形式。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的藥物制劑，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式。
4. 權(quán)利要求3的藥物制劑，其中式（I)化合物為無水形式。
5. 權(quán)利要求4的藥物制劑，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有大體上如圖1 所示的X-射線粉末衍射圖。
6. 權(quán)利要求4的藥物制劑，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有包含選自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-0的1、2、3或4個(gè)峰的X-射線粉末衍射圖。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述活性成分已經(jīng)被微粉化。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸金屬鹽。
9. 權(quán)利要求8的藥物制劑，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸鎂。
10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述乳糖為a -乳糖一水合物。
11. 一種吸入裝置，包含一個(gè)或多個(gè)劑量的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物制劑。
12. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物制劑或權(quán)利要求11的吸入裝置，用于治療或預(yù)防 選自以下的病況：COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫）、哮喘包括小兒哮喘、囊性纖維化、 結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、惡病質(zhì)和生長(zhǎng)抑制以及肺腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移。
13. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物制劑在制備用于治療或預(yù)防選自以下的病況的藥 物中的用途： COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫）、哮喘包括小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性 肺纖維化、惡病質(zhì)和生長(zhǎng)抑制以及肺腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移。
14. 治療選自以下的病況的方法： COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫）、哮喘包括小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性 肺纖維化、惡病質(zhì)和生長(zhǎng)抑制以及肺腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移，所述方法包括給予受 試者有效量的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的藥物制劑。
15. 選自硬脂酸金屬鹽和硬脂酰延胡索酸金屬鹽的穩(wěn)定劑在包含式（I)化合物和乳 糖的藥物制劑中增加式（I)化合物對(duì)化學(xué)降解的穩(wěn)定性的用途。
16. 權(quán)利要求15的用途，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體無水形式。
17. 權(quán)利要求16的用途，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有大體上如圖1所 示的X-射線粉末衍射圖。
18. 權(quán)利要求16的用途，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有包含選自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-0的1、2、3或4個(gè)峰的X-射線粉末衍射圖。
19. 權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)的用途，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸金屬鹽。
20. 權(quán)利要求19的用途，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸鎂。
21. 增加包含式（I)化合物和乳糖的藥物制劑對(duì)化學(xué)降解的穩(wěn)定性的方法，所述方法 包括在所述制劑中包含穩(wěn)定量的選自硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂酰延胡索酸金屬 鹽的穩(wěn)定劑。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體無水形式。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有大體上如圖1所 示的X-射線粉末衍射圖。
24. 權(quán)利要求22的方法，其中式（I)化合物為固態(tài)晶體形式，其具有包含選自（土 0. 2) 17. 6、18. 4、22. 5和24. 2度2-0的1、2、3或4個(gè)峰的X-射線粉末衍射圖。
25. 權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸金屬鹽。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述穩(wěn)定劑為硬脂酸鎂。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK104284679SQ201380013848
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月13日
【發(fā)明者】R.L.M.布勒克斯, W.F.M.菲利爾斯, P.H.J.尼斯特, A.H.科普曼斯, F.M.C.范侯特, C.利斯 申請(qǐng)人:瑞斯比維特有限公司