制備cgrp受體拮抗劑的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明包括利用高效的螺酸合成來(lái)制備用于治療偏頭痛的CGRP受體拮抗劑哌啶酮甲酰胺茚滿和氮雜茚滿衍生物的新方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備CGRP受體拮抗劑的方法
[0001]參照序列表
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[0002]發(fā)明背景
本發(fā)明涉及制備用于治療偏頭痛的CGRP受體拮抗劑的哌啶酮甲酰胺茚滿和氮雜茚滿(azainane)衍生物的方法。這類(lèi)化合物描述在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?011年11月10日提交的13/293，166,2011年11月10日提交的13/293，177、和2011年11月10日提交的13/293，186、以及PCT國(guó)際申請(qǐng)?zhí)柹暾?qǐng)?zhí)?011年11月10日提交的PCT/US11/60081、2011年11月10日提交的PCT/US 11/60083中。
[0003]CGRP (降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37個(gè)氨基酸的肽，其通過(guò)降鈣素信使RNA的組織特異性交替加工而產(chǎn)生，且廣泛分布于中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)。CGRP主要位于感覺(jué)傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，并介導(dǎo)幾種包括血管舒張的生物作用。CGRP以α-形式和β-形式表達(dá)，其在大鼠和人中分別有一個(gè)和三個(gè)氨基酸改變。CGRP-α和CGRP-β顯示類(lèi)似的生物學(xué)特性。當(dāng)從細(xì)胞中釋放時(shí)，CGRP通過(guò)與主要關(guān)聯(lián)于胸苷酸環(huán)化酶激活的特異性細(xì)胞表面受體結(jié)合而啟動(dòng)其生物反應(yīng)。CGRP受體已經(jīng)在一些組織和細(xì)胞包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌組織中，得到了鑒定和藥理學(xué)評(píng)價(jià)。
[0004]基于藥理學(xué)性質(zhì)，這些受體被分為至少兩種表示為CGRPl和CGRP2的亞型。人a -CGRP-(8-37)，其為缺少七個(gè)N-末端氨基酸殘基的CGRP片斷，為CGRPl的選擇性拮抗劑；而CGRP的線性類(lèi)似物，二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP ([Cys (ACM) 2，7]CGRP)，為CGRP2的選擇性激動(dòng)劑。CGRP是一種有效的與腦血管病癥例如偏頭痛和叢集性頭痛的病理學(xué)有關(guān)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期間出現(xiàn)頸靜脈中CGRP水平升高(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)，在偏頭痛患者發(fā)作時(shí)CGRP的唾液水平升高(Bellamy 等人,Headache, 2006, 46, 24-33),且 CGRP 本身顯示出激發(fā)偏頭痛(Lassen 等人，Cephalalgia, 2002, 22，54-61)。在臨床試驗(yàn)中，CGRP拮抗劑BIBN4096BS已顯示在治療偏頭痛的急性發(fā)作中有效(Olesen等人，New Engl.J.Med., 2004, 350, 1104-1110)，并在對(duì)照組中其能夠預(yù)防由CGRP注入所誘導(dǎo)的頭痛(Petersen等人，Clin.Pharmacol.Ther.， 2005， 77， 202—213)。
[0005]CGRP-介導(dǎo)的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活在偏頭痛發(fā)病機(jī)理中可發(fā)揮關(guān)鍵作用。此夕卜，CGRP激活顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，導(dǎo)致增加血管舒張，這被認(rèn)為是促成偏頭痛發(fā)作期間頭痛的因素(Lance, Headache Pathogenesis:Monoamines, Neuropeptides, Purinesand Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9)。腦膜中動(dòng)脈是硬腦膜的主要?jiǎng)用}，其受三叉神經(jīng)結(jié)感覺(jué)纖維(其含有若干神經(jīng)肽，包括CGRP)的神經(jīng)支配。在貓中，三叉神經(jīng)節(jié)的刺激導(dǎo)致CGRP水平升高，在人中，三叉神經(jīng)系統(tǒng)的刺激引起面部潮紅和頸外動(dòng)脈中CGRP水平升高(Goadsby等人，Ann.Neurol., 1988，23，193-196)。電刺激大鼠硬腦膜可增加腦膜中動(dòng)脈的直徑，該作用被事先給予GCRP (8-37)(—種肽CGRP拮抗劑)所阻止(Williamson等人，Cephalalgia, 1997，17，525-531)。三叉神經(jīng)節(jié)刺激可增加大鼠面部血流量，這被 CGRP (8-37)抑制(Escott 等人，fcain Res.1995，669，93-99)。電刺激狨猴三叉神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生面部血流量的增加，這可被非肽類(lèi)CGRP拮抗劑BIBN4096BS所阻滯(Doods 等人，Br.J.Pharmacol., 2000, 129，420-423)。因此，CGRP 對(duì)血管的作用可被CGRP拮抗劑所減弱、預(yù)防或反轉(zhuǎn)。
[0006]CGRP-介導(dǎo)的大鼠腦膜中動(dòng)脈的血管舒張已顯示使三叉神經(jīng)核尾的神經(jīng)元敏化(Williamson 等人，The CGRP Family:Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP),Amyl in, and Adrenomedul I in, Landes B1science, 2000, 245-247)。類(lèi)似地，偏頭痛期間硬腦膜血管的膨脹可以使三叉神經(jīng)的神經(jīng)元敏化。一些偏頭痛相關(guān)的癥狀，包括顱外疼痛和面部異常性頭痛，可能為三叉神經(jīng)神經(jīng)元敏化的結(jié)果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑在減輕、預(yù)防或反轉(zhuǎn)神經(jīng)元敏化的作用中是有益的。
[0007]化合物充當(dāng)CGRP拮抗劑的能力使得其為用于人和動(dòng)物特別是人涉及CGRP病癥的藥理學(xué)試劑。這些病癥包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001,
2(9)，1261-1268 ;Edvinsson 等人，Cephalalgia, 1994，14，320-327);慢性緊張型頭痛(Ashina 等人，Neurology, 2000, 14, 1335-1340);疼痛(Yu 等人，Eur.J.Pharm.,1998，347，275-282);慢性疼痛(Hulsebosch 等人，Pain, 2000, 86，163-175);神經(jīng)原性炎癥和炎癥性疼痛(Holzer，Neurosc1., 1988，24，739-768 ;Delay_Goyet 等人，Acta Phys1l.Scanda.1992, 146, 537-538 ；Salmon 等人，Nature Neurosc1., 2001,4(4)，357-358);眼痛(May 等人.Cephalalgia, 2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J., 2002, 35, 30-36),非胰島素依賴型糖尿病(Molina等人，Diabetes, 1990, 39，260-265);血管病癥；炎癥(Zhang 等人，Pain, 2001, 89，265)，關(guān)節(jié)炎，支氣管高反應(yīng)性，哮喘，(Foster等人，Ann.NY Acad.Sc1., 1992，657，397-404 ；Schini 等人，Am.J.Phys1l.，1994，267，H2483-H2490 ；Zheng 等人，J.Virol., 1993，67，5786-5791);休克，膿毒癥(Beer 等人，Crit.Care Med., 2002，30 (8)，1794-1798);阿片戒斷綜合征(Salmon 等人，Nature Neurosc1., 2001, 4(4)，357-358);嗎啡耐受(Menard 等人，J.Neurosc1., 1996，16 (J)，2342-2351);男人和女人的熱潮紅(Chen 等人，Lancet, 1993, 342, 49 ;Spetz 等人，J.Urology, 2001,166，1720-1723);特應(yīng)性皮炎(Wallengren, Contact Dermatitis, 2000，43 (3)，137-143);銀屑??；腦炎，腦外傷，局部缺血，中風(fēng)，癲癇，和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等人，Neurob1l.0f Disease 1999, 6, 15-34);皮膚病(Geppetti 和 Holzer,編著，Neurogenic Inflammat1n, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL),神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅，皮膚玫瑰紅(skin rosaceousness)和紅斑；耳鳴(Herzog 等人，J.Membrane B1logy,2002, 189(3)，225);炎性腸病，腸應(yīng)激綜合征，(Hoffman 等人.Scandinavian Journalof Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422)和膀胱炎。特別重要的是頭痛包括偏頭痛和叢集性頭痛的急性或預(yù)防性治療。
[0008]本發(fā)明描述了制備CGRP受體拮抗劑的哌啶酮甲酰胺茚滿和氮雜茚滿衍生物的新方法。
[0009]發(fā)明概述本發(fā)明包括利用高效的螺酸(spiroacid)合成來(lái)制備用于治療偏頭痛的CGRP受體拮抗劑哌啶酮甲酰胺茚滿和氮雜茚滿衍生物的新方法。
[0010]發(fā)明詳述
本發(fā)明包括制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
【權(quán)利要求】
1.制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
Q,I 其中: X選自-C (R3) =或-N=，其中R3是氫、F或CN; Y是CH或N; R1選自CV4烷基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基和[1_(三氟甲基)環(huán)丙基]甲基，其每個(gè)只要化合價(jià)允許任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自F和羥基的取代基取代；和R2是氫、甲基、F、Cl、或Br ； 所述方法包括:使式F的化合物OcVo

PG

f 其中 E1 選自鹵素、-C(0)-0_R〃、-CN、-C0NRR’、-NRR’、-CH2_0R、OR、甲基和乙烯基，其中每個(gè)R和R’獨(dú)立地選自氫、C^6烷基、芳基、雜芳基或芐基，和R"是氫或能被溶于羧酸的含碳取代基， E2是具有離去能力的官能團(tuán)，和 PG是氮保護(hù)基團(tuán)， 在有機(jī)相中，在單或雙-季的金雞納生物堿鹽和水相中的無(wú)機(jī)堿存在下，發(fā)生反應(yīng)以形成包含水相和有機(jī)相的兩相介質(zhì)，制備式G的化合物
當(dāng)E1不是-C(O)-O-H時(shí)，利用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)將E1替代或?qū)1轉(zhuǎn)化為羧酸，得到式H的化合物
將式H的化合物脫保護(hù)，得到式C的化合物
任選被分離出鹽，并將式C的化合物與式B的化合物
任選以鹽的形式，在酸和胺之間的酰胺鍵形成的條件下偶聯(lián)，得到式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中金雞納生物堿鹽是雙-季鹽，且具有式II的化學(xué)結(jié)構(gòu):
Rb選自氫和甲氧基， Rc和Rd各自獨(dú)立地選自Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CV4烷基-芳基和-Cy烷基-雜芳基，其中Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳基以及-Cy烷基-芳基和-CV4烷基-雜芳基的芳基和雜芳基部分任選被一至五個(gè)獨(dú)立選自Rf的取代基取代， 礦選自氫、以0)1?、(:(0)(?、0)殿1?’、和CV6烷基， Rf 選自 CV4 烷基、芳基、C1^ 烷氧基、羥基、CN、C02R、C0NRR’、SR、so2r、so3r、pr3、PO(OR)2'PO (OR) (NRR，)、PO (NRR，)2、P (OR)2, P (OR) (NRR，)、P (NRR，)2、SiRR’ R"、B (OR)2, C (0) R、NRR’、NO2、鹵素和CF3, 每個(gè)R、R’和R〃獨(dú)立地選自氫、Cm烷基、羥基、C^6烷氧基、芳基、雜芳基、-CH2-芳基、-CH2-雜芳基，和 每個(gè)X1和X2是獨(dú)立地選自鹵化物、OH、HSO4, SO4, BF4, SbF6、羧酸根、碳酸根、碳酸氫根、N03、磺酸根、六氟磷酸根、磷酸根、磷酸氫根和高氯酸根的陰離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中E1是鹵素和式G化合物的羰基化是經(jīng)由鈀催化的與一氧化碳的反應(yīng)，由此式G的化合物在鈀催化劑、第一種堿和配體存在下與一氧化碳反應(yīng)，以產(chǎn)生式H的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中配體是膦配體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中E1是鹵素和式G化合物的羰基化經(jīng)由格利雅試劑形成，由此式G的化合物與鎂或鋰反應(yīng)，隨后與CO2和酸反應(yīng)，以產(chǎn)生式H的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中PG選自C^6烷基、乙烯基、C(O)-O-UC(O)-L、芳基、雜芳基、芐基、二苯甲基、三苯甲基、蒽基和Ch6烷氧基甲基，其中所述芳基、雜芳基、芐基、二苯甲基和三苯甲基任選被I~3個(gè)獨(dú)立選自甲氧基和硝基的取代基取代；Ch6烷氧基甲基任選被三甲基甲硅烷基取代；和L是CV6烷基、芳基或芐基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中E2選自鹵素、OMs,OTs, OBs, OP(O) (ORi)4' OC(O)Ri'OC (O) ORi和OC (O) NRiRii，其中Ri和Rii獨(dú)立地選自H和C1^6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)相選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲基醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、甲基乙基甲酮、丁醇和戊醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鈉和磷酸鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)相是甲苯和無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式C的化合物是被分離出來(lái)的選自HCl、H2S04、Na、K、L1、H3PO4 和 HBF4 的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，在式II雙季的金雞納生物堿鹽中，Re和Rd獨(dú)立地選自C^6烷基和芐基，且其中CV6烷基或每個(gè)所述芐基的苯基部分任選被I至5個(gè)獨(dú)立選自Rf的取代基取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在式II雙季的金雞納生物堿鹽中，Rb是甲氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中在式II雙季的金雞納生物堿鹽中，Rf選自鹵素和甲氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雙季的金雞納生物堿鹽是下式的鹽

16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括制備式F的化合物，其通過(guò)將式J的化合物
其中E3和E4獨(dú)立為具有離去能力的官能團(tuán)， 與R4-Z1或其鹽和HC(O)-N(R5)2反應(yīng)，其中R4是Cu烷基，Z1是鹵化鎂或鋰，和每個(gè)R5獨(dú)立地是H或Cu烷基，得到式K的化合物
將式K的化合物與第一種還原劑反應(yīng)，得到式L的化合物
將醇保護(hù)基團(tuán)(APG)引入至式L的化合物，得到式M的化合物
(i)用一氧化碳和氫經(jīng)由鈀催化反應(yīng)將式M的化合物還原羰基化或(ii)將式M的化合物與R6-Z2或其鹽和HC(O)-N(R7)2反應(yīng)，其中R6是Cu烷基，Z2是鹵化鎂或鋰，和每個(gè)R7獨(dú)立地是H或Cu烷基，得到式N的化合物
合物 步驟(a)-將式N的化合物與式O的化合物
在第二種堿存在下偶聯(lián)，得到式P的化合物
和將式P的化合物與第二種還原劑反應(yīng)，隨后將醇去保護(hù)并將醇替換成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)Ε2，得到式F的化合物，或 步驟(b)-將式N化合物中的醛與還原成醇，得到式Q的化合物
將式Q的化合物與活化劑反應(yīng)，得到式R的化合物
其中E5獨(dú)立地為具有離去能力的官能團(tuán)，并將式R的化合物與式O的化合物在第二種堿存在下偶聯(lián)，得到式S的化合物
隨后將醇去保護(hù)并將醇替換成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)Ε2，得到式F的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中E3和E4獨(dú)立為鹵素。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中式N化合物得到制備，其通過(guò)將式M的化合物與R6-Z2或其鹽和HC(O)-N(R7)2反應(yīng)，其中R6是Cu烷基，Z2是鹵化鎂或鋰，和每個(gè)R7獨(dú)立地是H或Cu烷基，得到式N的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中R4和R6獨(dú)立地為異丙基或仲丁基，在每種情況下R4-Z1和R6-Z2任選的鹽是鋰鹽且每個(gè)R5和R7是甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中APG選自THP、四氫呋喃基、SEM、MOM、BOM、TMS、TES、TBDMS、TIPS和芐基，其任選被I~3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、甲基、甲氧基和硝基的取代基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述第一種還原劑和第二種還原劑獨(dú)立地選自H2、HCO2H, HCO2NH4、NaBH4、LiBH4 和 LiAIH4。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中第二種堿選自DBU4#-二異丙基乙胺、TEA、嗎啉和N-甲基嗎啉。
23.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中第二種堿是無(wú)機(jī)堿。
24.選自以下的化合物:

或前述任何一種的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK104168768SQ201380013890
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月14日
【發(fā)明者】K.M.貝利克, E.克利托爾, S-C.擴(kuò), P.E.馬利格雷斯, B.香, N.亞蘇達(dá), J.殷 申請(qǐng)人:默沙東公司