生物降解性材料以及生物降解性材料的制造方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明的目的在于，提供一種生物降解性得以改善、且材料變形后的形狀恢復(fù)率提高、柔軟性得以改善的生物降解性材料。本發(fā)明提供如下的生物降解性材料，其是具有3個(gè)以上羥基等官能團(tuán)X的多元化合物A與具有3個(gè)以上羧基等官能團(tuán)的多元化合物B與具有源自羥基羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)而成的，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-40℃以下。
【專(zhuān)利說(shuō)明】生物降解性材料以及生物降解性材料的制造方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物降解性材料以及生物降解性材料的制造方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 為了切開(kāi)患部時(shí)的止血、阻斷對(duì)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給、維持腫瘤內(nèi)的抗癌劑濃度等，作 為用于栓塞血管等的聚合物顆粒而使用聚(乳酸/乙醇酸）共聚物(專(zhuān)利文獻(xiàn)1);聚乙二醇 與聚乳酸等的嵌段共聚物(專(zhuān)利文獻(xiàn)2?5);或者將乳酸、聚乙二醇以及多元羧酸等共聚而 得到的多嵌段共聚物(專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。
[0003] 這樣的用于栓塞血管等的聚合物顆粒具有無(wú)法在結(jié)束其任務(wù)后實(shí)現(xiàn)迅速的生物 降解這一問(wèn)題。另外，為了無(wú)間隙且確實(shí)地栓塞血管等而使用了球狀顆粒，但由于其穿過(guò)口 徑小的微導(dǎo)管等而被輸送至血管等目標(biāo)部位，因此存在如下問(wèn)題：由于聚合物顆粒的柔軟 性不足或顆粒彼此的聚集而在導(dǎo)管內(nèi)堵塞；或者顆粒在到達(dá)目標(biāo)部位之前變形，無(wú)法恢復(fù) 至原本的形狀等。
[0004] 為了解決這些問(wèn)題而進(jìn)行了如下嘗試：通過(guò)開(kāi)發(fā)將多種聚合物共混而成的聚合物 顆粒(專(zhuān)利文獻(xiàn)7)或者開(kāi)發(fā)進(jìn)行了化學(xué)交聯(lián)的聚合物顆粒(專(zhuān)利文獻(xiàn)8)，從而控制聚合物 顆粒的柔軟性。另外，還報(bào)告了通過(guò)用聚乙二醇覆蓋聚合物顆粒的表面來(lái)防止顆粒彼此的 聚集、提高導(dǎo)管穿過(guò)性的嘗試(專(zhuān)利文獻(xiàn)9)等。
[0005] 另外，為了防止可能因手術(shù)而產(chǎn)生的臟器表面的損傷以及臟器與其周邊組織之間 的粘連等，例如，作為抗粘連材料、創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或者抗尿失禁材料等生物降解 性材料而使用聚（乙二醇/聚乳酸）等共聚物與聚乙醇酸等的凝膠(專(zhuān)利文獻(xiàn)10);葡聚糖與 聚N-異丙基丙烯酰胺的凝膠(專(zhuān)利文獻(xiàn)11)所代表的原位（in situ)系凝膠；聚乙二醇等 與聚羧基多糖類(lèi)的凝膠(專(zhuān)利文獻(xiàn)12);由兩種聚乙二醇等形成的凝膠(專(zhuān)利文獻(xiàn)13)或者 羧甲基殼聚糖等離子交聯(lián)凝膠(專(zhuān)利文獻(xiàn)14)所代表的2成分系凝膠。
[0006] 由聚（乙二醇/丙二醇）共聚物(專(zhuān)利文獻(xiàn)15)、聚（乳酸/二氧環(huán)己酮）共聚物(專(zhuān) 利文獻(xiàn)16)、聚（乙二醇/修飾氨基酸/未修飾氨基酸）共聚物(專(zhuān)利文獻(xiàn)17)、聚(乳酸/縮 肽/乙二醇）共聚物(專(zhuān)利文獻(xiàn)18)或者聚(乳酸/乙二醇）共聚物形成的多孔質(zhì)片(專(zhuān)利文 獻(xiàn)19)等也被用作抗粘連材料、創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或者抗尿失禁材料等生物降解性材 料，嘗試了控制生物降解性和柔軟性。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn) 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :日本特開(kāi)平5-969號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :日本特公平5-17245號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)3 :日本特開(kāi)2004-167229號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)4 :日本特開(kāi)2005-312623號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)5 :日本特開(kāi)2007-291323號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)6 :美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2009/0117033號(hào)說(shuō)明書(shū) 專(zhuān)利文獻(xiàn)7 :日本特開(kāi)2007-146146號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)8 :日本特許4655505號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)9 :日本特開(kāi)2007-145826號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)10 :日本特許第3107514號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)11 :日本特開(kāi)2003-252936號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)12 :日本特表2003-531682號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)13 :日本特表2002-541923號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)14 :日本特公平7-90041號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)15 :W096/21056號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)16 :日本特許3483753號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)17 :日本特許4735260號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)18 :日本特許4734772號(hào)公報(bào) 專(zhuān)利文獻(xiàn)19 :日本特開(kāi)2008-36134號(hào)公報(bào)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明要解決的問(wèn)題 然而，對(duì)于多種聚合物的共混(專(zhuān)利文獻(xiàn)7)和進(jìn)行了化學(xué)交聯(lián)的聚合物顆粒的使用（專(zhuān) 利文獻(xiàn)8)以及聚合物顆粒的表面覆蓋(專(zhuān)利文獻(xiàn)9)之類(lèi)的改良技術(shù)而言，在控制聚合物顆 粒的柔軟性、提高導(dǎo)管穿過(guò)性方面確認(rèn)到了改善，但針對(duì)聚合物顆粒變形而不會(huì)恢復(fù)至原 本的形狀這一問(wèn)題，尚未確認(rèn)到充分的改善，為了獲得適合的血管等的栓塞作用而需要進(jìn) 一步的改良。即，尋求開(kāi)發(fā)出聚合物顆粒穿過(guò)導(dǎo)管后意圖恢復(fù)至原本的顆粒形狀的能力（以 下稱(chēng)為"顆粒形狀的恢復(fù)率"）高的血管等栓塞用的材料。
[0009] 另外，關(guān)于抗粘連材料、創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或者抗尿失禁材料等，在生物降 解性、柔軟性的提高方面確認(rèn)到了改善，但是，例如2成分系凝膠的生物降解性材料存在如 下問(wèn)題：物性會(huì)因目標(biāo)部位的環(huán)境要素(溫度、濕度或pH等）或在目標(biāo)部位中的混合比率而 發(fā)生變化。進(jìn)而，因手術(shù)而損傷的臟器、組織表面會(huì)不斷地重復(fù)進(jìn)行伸縮運(yùn)動(dòng)等，因此還具 有其表面存在的生物降解性材料變形、不會(huì)恢復(fù)至原本的形狀這一問(wèn)題。以往的生物降解 性材料針對(duì)這些問(wèn)題尚未得到充分的改善，尋求開(kāi)發(fā)出物性穩(wěn)定且形狀的恢復(fù)率高的抗粘 連材料、創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或者抗尿失禁材料等。
[0010] 因而，本發(fā)明的目的在于，提供材料在變形后的形狀的恢復(fù)率的提高、且柔軟性得 到改善的生物降解性材料。
[0011] 用于解決問(wèn)題的手段 艮P，本發(fā)明提供以下的（1)?（15)中記載的生物降解性材料及其制造方法。
[0012] (1)生物降解性材料，其是具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨基中的官能團(tuán)X的 多元化合物A與具有3個(gè)以上選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯基中的官能團(tuán)Y的 多元化合物B與具有源自羥基羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)而成的，所述羥基羧酸 均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
[0013] (2)根據(jù)上述（1)所述的生物降解性材料，其中，源自上述化合物C的結(jié)構(gòu)的重量 比率為18?70重量％。
[0014] (3)根據(jù)上述（1)或（2)所述的生物降解性材料，其中，上述多元化合物A為以下 的a)?e)中的任一項(xiàng)： a) 由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙 二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥 甲基纖維素以及羥乙基纖維素； b) 上述水溶性聚合物的單體與選自醋酸乙烯酯和乙烯基己內(nèi)酰胺中的疏水性聚合物 的單體的共聚物； c) 上述水溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上； d) 在多元醇的全部羥基上鍵合由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成的 支鏈聚合物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙二醇和聚丙二醇； e) 上述支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度為-39°C以上。
[0015] (4)根據(jù)上述（1)?（3)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述多元化合物 B為以下的f)?i)中的任一項(xiàng)： f) 在由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化 合物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚 甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、以及羥乙基纖維素； g) 在上述水溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化 合物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-39°C以上； h) 在支鏈聚合物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化合物，所述支鏈聚合物是在多元醇的 全部羥基上鍵合由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成的，所述水溶性聚合物 的單體選自聚乙二醇和聚丙二醇； i) 在上述支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化合物，所述 羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上。
[0016] (5)根據(jù)上述（1)?（4)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述化合物C是水 溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙二醇、聚丙二 醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、 以及羥乙基纖維素，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
[0017] (6)根據(jù)上述（1)?（5)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述化合物C為 6_羥基己酸。
[0018] (7)根據(jù)上述（3)?（6)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述支鏈聚合物 的支化度為3?16。
[0019] (8)根據(jù)上述（3)?（7)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述多元醇選自 甘油、聚甘油以及季戊四醇。
[0020] (9)根據(jù)上述（3)?（8)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述均聚而成的 均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上的羥基羧酸選自乙醇酸、乳酸、甘油酸、羥基丁酸、蘋(píng) 果酸、酒石酸、羥基戊酸、以及3-羥基己酸。
[0021] (10)根據(jù)上述（4)?（9)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，上述多元羧酸選 自草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、 以及富馬酸。
[0022] (11)血管栓塞材料，其由上述（1)?（10)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
[0023] (12)抗粘連材料，其由上述（1)?（10)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
[0024] (13)創(chuàng)傷覆蓋材料，其由上述（1)?（10)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
[0025] (14)止血材料，其由上述（1)?（10)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
[0026] (15)抗尿失禁材料，其由上述（1)?（10)中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
[0027] (16)生物降解性材料的制造方法，其具備如下的化學(xué)交聯(lián)工序： 使具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨基中的官能團(tuán)X的多元化合物A與具有3個(gè)以 上選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯基中的官能團(tuán)Y的多元化合物B與具有源自羥 基羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C溶于溶劑中并進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，所述羥基羧酸均聚而成的均聚 物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下，從而得到生物降解性材料。
[0028] 發(fā)明的效果 本發(fā)明的生物降解性材料的生物降解性得以改善，且材料在變形后的形狀的恢復(fù)率得 以提高，例如能夠容易地到達(dá)血管等目標(biāo)部位而不會(huì)堵塞導(dǎo)管等的內(nèi)部，且能夠在有效地 栓塞目標(biāo)部位后迅速地生物降解而消失，可適合地用作血管栓塞材料。進(jìn)而，本發(fā)明的生物 降解性材料的拉伸強(qiáng)度、剪切強(qiáng)度得以提高，且拉伸變形、剪切變形后形狀會(huì)恢復(fù)，因此例 如可適合地用作在不斷地持續(xù)進(jìn)行伸縮運(yùn)動(dòng)等的臟器、周邊組織上貼附并使用的抗粘連材 料、創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或者抗尿失禁材料等。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 本說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)在沒(méi)有特別記載的情況下如下述示出的定義所示。
[0030] 本發(fā)明的生物降解性材料的特征在于，其是具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨 基中的官能團(tuán)X的多元化合物A與具有3個(gè)以上選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯 基中的官能團(tuán)Y的多元化合物B與具有源自羥基羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)而成 的，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
[0031] "生物降解性"是指生物降解性材料在生物體內(nèi)被分解或溶解、吸收、代謝的性質(zhì)、 或者、從生物體內(nèi)被排出至生物體外的性質(zhì)。作為分解的反應(yīng)，可列舉出例如水解或酶分 解，由于不依賴酶，因此優(yōu)選為水解。
[0032] "化學(xué)交聯(lián)"是指使多元化合物A、多元化合物B以及化合物C使用交聯(lián)劑進(jìn)行鍵 合。作為鍵，可列舉出例如酯鍵、硫酯鍵、酰胺鍵等，由于生物降解性提高，因此優(yōu)選為酯鍵。 需要說(shuō)明的是，作為交聯(lián)劑，優(yōu)選為脫水縮合劑。"進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)而成"的狀態(tài)是即使將生物 降解性材料在25°C的水中浸漬1小時(shí)，也能夠確認(rèn)其外觀未產(chǎn)生變化。
[0033] 本發(fā)明的生物降解性材料中的源自上述化合物C的結(jié)構(gòu)的重量比率優(yōu)選為18? 70重量％，為了提高所得生物降解性材料的柔軟性和生物降解性，更優(yōu)選為20?65重量％。
[0034] 作為"多元化合物A"，可列舉出： (i)由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物，所述水溶性聚合物的單體選自聚 乙二醇（以下，"PEG")、聚丙二醇（以下，"PPG")、聚乙烯醇（以下，"PVA")、聚丙烯酸羥基乙 酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素以及羥乙基纖維素； (ii) 上述水溶性聚合物的單體與選自醋酸乙烯酯和乙烯基己內(nèi)酰胺中的疏水性聚合 物的單體的共聚物； (iii) 上述水溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚 物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-39°C以上； (iv) 在多元醇的全部羥基上鍵合由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成 的支鏈聚合物，所述水溶性聚合物的單體選自PEG和PPG ; (v) 上述支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度為-39°C以上。
[0035] 多元化合物A具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨基中的官能團(tuán)X，與多元化合物 A對(duì)應(yīng)的酰鹵化物、酯化物、酸酐以及鹽酸鹽等衍生物也包括在多元化合物A中。
[0036] 為了使其與多元化合物B以及化合物C的化學(xué)交聯(lián)穩(wěn)定地進(jìn)行、且提高生物降解 性材料的生物相容性，上述"水溶性聚合物"優(yōu)選為PEG或PPG等聚亞烷基二醇系聚合物； PVA、聚甲基丙烯酸羥基乙酯或聚丙烯酸羥基乙酯等聚羥基烷基（甲基）丙烯酸酯系聚合物； 或者羧甲基纖維素、羥甲基纖維素或羥乙基纖維素等纖維素系聚合物，更優(yōu)選為聚亞烷基 二醇系聚合物。
[0037] 為了提高生物降解性材料的化學(xué)交聯(lián)密度，多元化合物A優(yōu)選為在多元醇的全部 羥基上鍵合由選自PEG和PPG中的水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成的支鏈 聚合物(支鏈聚合物al)之類(lèi)的支鏈化合物，更優(yōu)選為上述支鏈聚合物與羥基羧酸(羥基羧 酸a2)的共聚物，進(jìn)一步優(yōu)選為羥基羧酸鍵合于上述支鏈聚合物末端的嵌段共聚物。作為 上述多元醇，優(yōu)選為甘油、聚甘油或季戊四醇等單糖類(lèi)。
[0038] 作為"多元化合物B"，可列舉出例如： (i) 在由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化 合物，所述水溶性聚合物的單體選自PEG、PPG、PVA、聚丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基 乙酯、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、以及羥乙基纖維素； (ii) 在上述水溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的 化合物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上； (iii) 在支鏈聚合物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化合物，所述支鏈聚合物是在多元 醇的全部羥基上鍵合由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成的，所述水溶性聚 合物的單體選自PEG和PPG ; (iv) 在上述支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化合物，所 述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上。
[0039] 多元化合物B具有3個(gè)以上選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯基中的官能 團(tuán)Y，與多元化合物B對(duì)應(yīng)的酰鹵化物、酯化物以及酸酐等衍生物也包括在多元化合物B中。
[0040] 作為多元化合物B的構(gòu)成要素之一的多元羧酸，由于容易獲取，因此優(yōu)選為草酸、 丙二酸、丁二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸 或十二烷二酸等二羧酸或者檸檬酸，更優(yōu)選為在生物體內(nèi)存在的安全性高的丁二酸。
[0041] 多元化合物B優(yōu)選為在支鏈聚合物(支鏈聚合物bl)的羥基上鍵合多元羧酸(多元 羧酸b2)而成的化合物之類(lèi)的支鏈化合物，所述支鏈聚合物是在多元醇的全部羥基上鍵合 由選自PEG和PPG中的水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物。作為上述多元醇，優(yōu) 選為甘油、聚甘油或季戊四醇等單糖類(lèi)。
[0042] 作為多元化合物A、多元化合物B以及化合物C的構(gòu)成要素之一的"羥基羧酸"中 還包括環(huán)狀二聚物等環(huán)狀化合物。另外，與羥基羧酸對(duì)應(yīng)的酰齒化物、酯化物以及酸酐等衍 生物也包括在羥基羧酸中。關(guān)于蘋(píng)果酸、酒石酸那樣地具有光學(xué)異構(gòu)體的羥基羧酸，包括 D體、L體或它們的混合物中的全部。進(jìn)而，還包括這些羥基羧酸彼此共聚而成的共聚物。 作為羥基羧酸，可列舉出例如乙醇酸、乳酸、甘油酸、羥基丁酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、羥基戊酸、 3_羥基己酸或6-羥基己酸。另外，作為由羥基羧酸形成的環(huán)狀化合物，可列舉出例如乙醇 酸的環(huán)狀二聚物即乙交酯、乳酸的環(huán)狀二聚物即丙交酯或者與6-羥基己酸對(duì)應(yīng)的ε -己內(nèi) 酯。作為羥基羧酸彼此共聚而成的共聚物，可列舉出例如乳酸與乙醇酸的共聚物、乳酸與對(duì) 苯二甲酸的共聚物、乳酸與間苯二甲酸的共聚物、6-羥基己酸與乙醇酸的共聚物或者6-羥 基己酸與聚丁二酸丁二醇酯（1，4- 丁二醇與丁二酸的共聚物)的共聚物。需要說(shuō)明的是，作 為均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上的羥基羧酸，優(yōu)選為乳酸。
[0043] 作為"化合物C"的構(gòu)成要素即"均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以 下的羥基羧酸"，可列舉出例如6-羥基己酸、6-羥基己酸與乙醇酸的共聚物、6-羥基己酸與 聚丁二酸丁二醇酯（1，4- 丁二醇與丁二酸的共聚物）的共聚物，優(yōu)選為6-羥基己酸。需要 說(shuō)明的是，"均聚物"是指僅將乳酸聚合而成的聚乳酸那樣的、通過(guò)1種單體的聚合而成的聚 合物，但如乳酸與乙醇酸的共聚物那樣的、再聚合1種共聚物而成的聚合物也包括在本發(fā) 明所述的"均聚而成的均聚物"中。
[0044] 關(guān)于化合物C，為了進(jìn)一步提高其與多元化合物A和多元化合物B的化學(xué)交聯(lián)密 度，均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下的羥基羧酸優(yōu)選為水溶性聚合物的 單體與均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下的羥基羧酸的共聚物，所述水溶 性聚合物的單體選自PEG、PPG、PVA、聚丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖 維素、羥甲基纖維素以及羥乙基纖維素，更優(yōu)選為支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物，所述支 鏈聚合物是在多元醇的全部羥基上鍵合由選自PEG和PPG中的水溶性聚合物的單體形成的 均聚物和共聚物而成的，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
[0045] 多元化合物A、多元化合物B以及化合物C為支鏈化合物時(shí)，支化度優(yōu)選為3?16、 更優(yōu)選為4?12。支化度過(guò)低時(shí)，化學(xué)交聯(lián)密度不會(huì)提高、生物降解性材料的強(qiáng)度變得不充 分。另一方面，支化度過(guò)高時(shí)，化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)可能因空間位阻而難以進(jìn)行。
[0046] 多元化合物A、多元化合物B以及化合物C為共聚物時(shí)，是無(wú)規(guī)共聚物、嵌段共聚物 或交互共聚物中的任一種均可，由于可容易地控制生物降解性材料的機(jī)械物性等、能夠提 高柔軟性、生物降解性，因此優(yōu)選為嵌段共聚物。此處，共聚物是指將兩種以上單體共聚而 得到的高分子化合物。其中，嵌段共聚物是指重復(fù)單元不同的至少兩種以上聚合物介由共 價(jià)鍵連接，從而成為長(zhǎng)鏈之類(lèi)的分子結(jié)構(gòu)的共聚物，嵌段是指構(gòu)成嵌段共聚物的"重復(fù)單元 不同的至少兩種以上聚合物"。
[0047] 由均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上的羥基羧酸形成的結(jié)構(gòu)在上 述多元化合物A所占的重量比率優(yōu)選為10?300重量％，為了使所得生物降解性材料具備 適度的柔軟性和生物降解性，更優(yōu)選為30?250重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為40?200重量％。
[0048] 由均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下的羥基羧酸形成的結(jié)構(gòu)在上 述化合物C中所占的重量比率優(yōu)選為10?300重量％，為了使所得生物降解性材料具備適 度的柔軟性和生物降解性，更優(yōu)選為30?250重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為40?200重量％。
[0049] 多元化合物A、多元化合物B以及化合物C的重均分子量過(guò)小時(shí)，有可能生物降解 性材料的生物降解性變得過(guò)快，例如在血管栓塞用途中無(wú)法獲得適合的栓塞作用。另一方 面，多元化合物A、多元化合物B以及化合物C的重均分子量過(guò)大時(shí)，生物降解性材料的生物 降解性會(huì)降低。因此，上述多元化合物A、多元化合物B以及化合物C的重均分子量?jī)?yōu)選為 1000?50000、更優(yōu)選為3000?30000。上述多元化合物A、多元化合物B以及化合物C的 重均分子量可以利用以下條件通過(guò)凝膠滲透色譜法（以下，"GPC法"）來(lái)測(cè)定。
[0050] [測(cè)定條件] 裝置（柱）：TSKgel GMHhk-M (東曹株式會(huì)社制、內(nèi)徑7. 8mm、長(zhǎng)度30cm，兩根串聯(lián)） 洗脫液：氯仿 柱溫度：35°C 流速：1. OmL/min 檢測(cè)方法：折射率 標(biāo)準(zhǔn)曲線：使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)樣品來(lái)制作。
[0051] 將多元化合物A所具有的官能團(tuán)X的摩爾數(shù)記作NA，將多元化合物B所具有的官 能團(tuán)Y的摩爾數(shù)記作NB，將上述化合物C的選自羥基、巰基、氨基、羧基、異氰酸酯基以及硫 代異氰酸酯基中的官能團(tuán)的摩爾數(shù)記作NC， MA :多元化合物A的重均分子量 MB :多元化合物B的重均分子量 MC :多元化合物C的重均分子量 MAC :多元化合物A與化合物C的混合物的重均分子量時(shí)，優(yōu)選的是， MB 彡 MAC 時(shí)，NB/ (NA+NC)的值為 1. 2 ?4. 0、 MB < MAC 時(shí)，（NA+NC) /NB 的值為 1. 2 ?4. 0。
[0052] 它們的值更優(yōu)選為1. 3?3. 0,進(jìn)一步優(yōu)選為1. 4?2. 5。根據(jù)現(xiàn)有的技術(shù)常識(shí) (日本特開(kāi)2007-145826號(hào)公報(bào))，若使NB與（NA+NC)相等，則理論上不會(huì)存在未反應(yīng)的官能 團(tuán)，鍵合的量達(dá)到最大、即交聯(lián)密度達(dá)到最大。然而，本發(fā)明中，優(yōu)選的是，使NB或（NA+NC) 中的一者相對(duì)于另一者在適合范圍內(nèi)為過(guò)量。
[0053] 特定結(jié)構(gòu)在多元化合物A、多元化合物B以及化合物C中所占的重量比率等可以利 用以下條件由質(zhì)子核磁共振法（以下，" 1H-NMR")的測(cè)定結(jié)果來(lái)算出。例如，羥基羧酸為乳酸 時(shí)，作為次甲基的α位的氫原子(化學(xué)位移值：約5. 2ppm)具有特征性。另外，羥基羧酸為 6_羥基己酸時(shí)，作為亞甲基的α位的氫原子(化學(xué)位移值：約2. 3ppm)具有特征性。進(jìn)而， 羥基羧酸為乙醇酸時(shí)，作為亞甲基的α位的氫原子(化學(xué)位移值：約4. 8ppm)具有特征性。 另一方面，關(guān)于PEG，亞乙基的4個(gè)氫原子(化學(xué)位移值：約3. 5ppm)具有特征性?；谶@些 特征性氫原子的化學(xué)位移處出現(xiàn)的信號(hào)的積分值，可以算出各重量比率。
[0054] [測(cè)定條件] 裝置：JNM-EX270 (JEOL LTD.，制、270MHz) 溶劑：氘代氯仿 (含有內(nèi)標(biāo)TMS 0· 05體積％) 測(cè)定溫度：20°C。
[0055] 由本發(fā)明的生物降解性材料制得含乙腈膜時(shí)，其復(fù)合彈性模量（the complex elastic modulus)優(yōu)選為40?400kPa。復(fù)合彈性模量可以利用以下條件由粘彈性測(cè)定裝 置（以下，"流變儀"）的測(cè)定結(jié)果來(lái)算出。更具體而言，分別將特定量的多元化合物A、多元 化合物B和化合物C (均為0. 3g/mL乙腈溶液）以及催化劑（0. lg/mL乙腈溶液）和縮合劑 的原液迅速混合，將所得混合溶液在裝置臺(tái)上滴加500 μ L,將混合溶液夾持在夾具與裝置 臺(tái)之間，自混合起105s后進(jìn)行動(dòng)態(tài)粘彈性試驗(yàn)。
[0056] [測(cè)定條件] 試驗(yàn)名：動(dòng)態(tài)粘彈性試驗(yàn) 裝置：MCR301 (Anton Parr Ltd.制） 夾具：CP40-1 (直徑 39. 958mm、角度 Γ ) 間隙：〇. 081mm (用于夾持試樣的夾具與裝置板的距離） 應(yīng)變：0· 1% (恒定） 角頻率：10rad/s (恒定） 測(cè)定溫度：25°C 測(cè)定時(shí)間：18000s。
[0057] 含乙腈膜是指多元化合物A、多元化合物B以及化合物C在含有乙腈的情況下化學(xué) 交聯(lián)而成的膜，是進(jìn)行流變儀測(cè)定后得到的膜。
[0058] 復(fù)合彈性模量是表示生物降解性材料的柔軟性的指標(biāo)，是指利用下式1算出的、 包含粘彈性體即被測(cè)定試樣的彈性性質(zhì)和粘性性質(zhì)中的全部的彈性模量值、E ^kPa)。艮P， 在本發(fā)明被用于血管栓塞材料的情況下，復(fù)合彈性模量的值過(guò)小時(shí)，生物降解性材料的形 狀無(wú)法保持、無(wú)法獲得目標(biāo)栓塞效果，另一方面，復(fù)合彈性模量的值過(guò)大時(shí)，穿過(guò)導(dǎo)管等時(shí) 的阻抗會(huì)增加。另外，在本發(fā)明被用于抗粘連材料、創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或抗尿失禁材 料等的情況下，復(fù)合彈性模量的值過(guò)小時(shí)，生物降解性材料的形狀無(wú)法保持、無(wú)法獲得目標(biāo) 臟器、其周邊組織的抗粘連效果，另一方面，復(fù)合彈性模量的值過(guò)大時(shí)，會(huì)對(duì)臟器、其周邊組 織的振動(dòng)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生過(guò)度的負(fù)荷。即，本發(fā)明的生物降解性材料在恒應(yīng)變?yōu)椹? 1%、恒角頻率為 10rad/S下的含乙腈膜形式的復(fù)合彈性模量?jī)?yōu)選為40?400kPa，更優(yōu)選為100?300kPa。 E* = E，+iE" 式 1 E' ：儲(chǔ)能模量（kPa) E'' ：損耗模量（kPa) i :虛數(shù)單位。
[0059] 此處，儲(chǔ)能模量是指以恒應(yīng)變和恒角頻率對(duì)粘彈性體施加微小變形時(shí)測(cè)得的復(fù)合 彈性模量之中，位相與所施加的應(yīng)變相同的成分（復(fù)合彈性模量的實(shí)數(shù)部分)，是表示被測(cè) 定試樣的彈性性質(zhì)的指標(biāo)。本發(fā)明的生物降解性材料在恒應(yīng)變?yōu)椹? 1%、恒角頻率為l〇rad/ s下的含乙腈膜的儲(chǔ)能模量?jī)?yōu)選為40?400kPa，更優(yōu)選為100?300kPa。另一方面，損耗 模量是指位相與所施加的應(yīng)變僅差η /2的成分(復(fù)合彈性模量的虛數(shù)部分)，是表示被測(cè)定 試樣的粘性性質(zhì)的指標(biāo)。
[0060] 動(dòng)態(tài)粘彈性試驗(yàn)中，能夠相對(duì)地評(píng)價(jià)生物降解性材料進(jìn)行凝膠化所需的時(shí)間、即 凝膠化時(shí)間。凝膠化時(shí)間是指儲(chǔ)能模量與損耗模量達(dá)到相同值的時(shí)間（S)、即損耗角正切 tan δ =1的時(shí)間。恒應(yīng)變?yōu)椹? 1%、恒角頻率為l〇rad/S下的含乙腈膜形式的凝膠化時(shí)間優(yōu) 選為100?1000s，更優(yōu)選為200?800s。此處，損耗角正切是表示生物降解性材料的柔 軟性、且表示變形后的含乙腈膜意圖恢復(fù)至變形前的原本形狀的能力的指標(biāo)，是通過(guò)下式2 算出的值tanS。TanS表示吸收含乙腈膜變形時(shí)所施加的能量的能力、以及、將其轉(zhuǎn)換成 熱的能力，是無(wú)量綱的值。 tan δ = E，，/E， 式2。
[0061] 由本發(fā)明的生物降解性材料制得生物降解性膜時(shí)，其飽和含水狀態(tài)下的50%壓縮 載荷成為表示生物降解性材料的柔軟性的指標(biāo)。此處，生物降解性膜是將多元化合物A、多 元化合物B以及化合物C溶于溶劑，邊去除其溶劑邊進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)從而得到的膜。
[0062] 飽和含水狀態(tài)是指將約20mg的生物降解性膜浸漬(使用旋轉(zhuǎn)器使作為容器的試 驗(yàn)管以〇. 5次/秒的速度進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，振蕩內(nèi)容物)在37°C、10mL的磷酸緩沖生理鹽水中時(shí)，生 物降解性膜的含水率達(dá)到恒定的狀態(tài)。此處，含水率恒定是指每隔1分鐘測(cè)定1次在37°C 的磷酸緩沖生理鹽水中浸漬的生物降解性膜的重量，其經(jīng)時(shí)變化的比例達(dá)到10%以內(nèi)的狀 態(tài)。經(jīng)時(shí)變化的比例是通過(guò)下式3算出的值、Rw (%)。 Rw = {W (t) -W (t-l)}/W (t) X100 式 3 W (t):在水中浸漬的生物降解性膜的t分鐘后的重量（g) W (t-1):在水中浸漬的生物降解性膜的（t-1)分鐘后的重量（g)。
[0063] 含水率是指通過(guò)下式4算出的值、Wr (%)。此處，干燥狀態(tài)的生物降解性膜是指從 在25°C的脫離子水中浸漬3小時(shí)起以25°C真空干燥12小時(shí)后的生物降解性膜，飽和含水 狀態(tài)的生物降解性膜是指含水率達(dá)到恒定后進(jìn)行離心分離（25°C、lOOOgX 5分鐘)而去除磷 酸緩沖生理鹽水的生物降解性膜。通過(guò)水浸入生物降解性膜內(nèi)部而使含水率變高，生物降 解性材料的化學(xué)交聯(lián)密度越高，則水在生物降解性膜內(nèi)部的浸入越受到抑制。即，關(guān)于本發(fā) 明的生物降解性材料，由于含水率與化學(xué)交聯(lián)密度之間存在相關(guān)關(guān)系，因此可以將飽和含 水狀態(tài)下的含水率作為測(cè)定化學(xué)交聯(lián)程度的指標(biāo)。 Wr = (W-W0)/WX100 式4 W :飽和含水狀態(tài)的生物降解性膜的重量 W0 :干燥狀態(tài)的生物降解性膜的重量 (以約20mg作為大致基準(zhǔn))。
[0064] 50%壓縮載荷是表示生物降解性材料的柔軟性的指標(biāo)，是指將1張生物降解性膜 壓縮至膜的原厚度的50%為止所需的載荷。50%壓縮載荷過(guò)小時(shí)，生物降解性材料的形狀無(wú) 法保持，另一方面，50%壓縮載荷過(guò)大時(shí)，會(huì)產(chǎn)生穿過(guò)導(dǎo)管等時(shí)的阻抗會(huì)增加等問(wèn)題，因此， 本發(fā)明的生物降解性材料的生物降解性膜形式的飽和含水狀態(tài)下的50%壓縮載荷優(yōu)選為 10?100mN，更優(yōu)選為20?80mN。
[0065] 生物降解性膜的飽和含水狀態(tài)下的50%壓縮載荷可以使用微小強(qiáng)度評(píng)價(jià)試驗(yàn)機(jī) 利用以下條件來(lái)測(cè)定。具體而言，對(duì)上述各生物降解性膜施加載荷(位移)，測(cè)定壓縮至膜的 原厚度的50%為止所需的載荷。
[0066][測(cè)定條件] 試驗(yàn)名：壓縮試驗(yàn) 裝置：Micro Auto Model MST-I (株式會(huì)社島津制作所制） 測(cè)定方法：十字頭移動(dòng)法（crosshead movement method) 測(cè)定環(huán)境：室溫大氣中 試驗(yàn)片形狀：5mm X 5mm 試驗(yàn)片厚度：1mm 試驗(yàn)片前處理：使其浸漬在蒸餾水中，制成飽和含水狀態(tài) 試驗(yàn)速度：〇. lmm/min 上部加壓因子：直徑〇.7mm。
[0067] 恢復(fù)率是表示例如穿過(guò)內(nèi)徑小的導(dǎo)管后等，意圖由壓縮得以釋放的生物降解性材 料恢復(fù)至壓縮前的原本形狀的能力、即原本形狀的恢復(fù)率的指標(biāo)?；謴?fù)率過(guò)小時(shí)，例如生物 降解性材料會(huì)流向應(yīng)栓塞血管的目標(biāo)部位的更下游，生物降解性膜的飽和含水狀態(tài)下的壓 縮率為50%時(shí)的恢復(fù)率優(yōu)選為70%以上，更優(yōu)選為75%以上。
[0068] 生物降解性膜的飽和含水狀態(tài)下的壓縮率為50%時(shí)的恢復(fù)率是指與壓縮試驗(yàn)同 樣地使用微小強(qiáng)度評(píng)價(jià)試驗(yàn)機(jī)，利用以下條件進(jìn)行測(cè)定，并通過(guò)下式5?7算出的值RK%)。 具體而言，關(guān)于生物降解性膜，賦予載荷(位移)直至通過(guò)上述壓縮試驗(yàn)得到的50%壓縮載荷 (即最大試驗(yàn)力，壓縮率為50%)為止，其后卸載荷直至達(dá)到最小試驗(yàn)力。
[0069][測(cè)定條件] 試驗(yàn)名：載荷?卸載荷試驗(yàn) 裝置：Micro Auto Model MST-I (株式會(huì)社島津制作所制） 測(cè)定方法：十字頭移動(dòng)法 測(cè)定環(huán)境：室溫大氣中 試驗(yàn)片形狀：5mm X 5mm 試驗(yàn)片厚度：1mm 試驗(yàn)片前處理：使其浸漬在蒸餾水中，制成飽和含水狀態(tài) 試驗(yàn)速度：〇· lmm/min 上部加壓因子：直徑〇.7mm 最大試驗(yàn)力：壓縮試驗(yàn)中得到的各膜的50%壓縮載荷 最小試驗(yàn)力：〇· 0001N 卸載荷后的終點(diǎn)：〇.〇〇1Ν 載荷速度： 載荷保持時(shí)間： LI = Llb-Lla 式 5 Lla :負(fù)載最小試驗(yàn)力時(shí)的粒徑位移（μ m) Llb :負(fù)載最大試驗(yàn)力時(shí)的粒徑位移（μπι) L2 = L2b-Lla 式 6 L2b :負(fù)載最大試驗(yàn)力后卸載荷至最小試驗(yàn)力為止時(shí)的粒徑位移（μπι) Rr = {(Ll-L2)/Ll}X100 式7。
[0070] 壓縮率是指壓縮生物降解性膜時(shí)的膜厚度相對(duì)于膜的原厚度的比例，是通過(guò)下式 8算出的值、Cr (%)。本發(fā)明中，由于是施加載荷(位移）至50%壓縮載荷為止時(shí)的恢復(fù)率， 因此 Cr=50 (%)。 Cr = (Ll/d) X100 式 8 d :生物降解性膜的平均厚度（mm)。
[0071] 本發(fā)明的生物降解性材料適合用作血管栓塞材料。另外，還適合用作抗粘連材料、 創(chuàng)傷覆蓋材料、止血材料或抗尿失禁材料等。
[0072] 將本發(fā)明的生物降解性材料用作血管栓塞材料時(shí)，可以將生物降解性顆粒直接使 用，也可以使其分散于適當(dāng)?shù)脑煊皠┗蚍稚⒔橘|(zhì)來(lái)使用。此處，作為造影劑，可列舉出例如 碘帕醇注射液、碘克沙酸注射液或碘海醇注射液等水溶性造影劑或者碘化罌粟油等油性造 影劑，優(yōu)選為水溶性造影劑。另外，作為分散介質(zhì)，可列舉出例如包含聚氧山梨糖醇脂肪酸 酯等分散劑、對(duì)羥基苯甲酸甲酯等保持劑或者氯化鈉等等滲劑的注射用水溶液或者芝麻油 或玉米油等植物油。進(jìn)而，上述血管栓塞材料中也可以添加防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、賦形劑 或抗癌劑等藥效成分。
[0073] 通過(guò)下式9算出將本發(fā)明的生物降解性材料在37°C的磷酸緩沖生理鹽水中浸漬 一定時(shí)間后的殘留重量比率即Dr (%)。浸漬30天后的殘留重量比率優(yōu)選為5%以上、更優(yōu) 選為50%以上、進(jìn)一步優(yōu)選為60%以上。 Dr = Dt/D0X100 式 9 Dt :浸漬一定時(shí)間后的干燥狀態(tài)的生物降解性膜的重量 D0 :浸漬前的干燥狀態(tài)的生物降解性膜的重量。
[0074] 另外，本發(fā)明的生物降解性膜的制造方法的特征在于，其具備如下的化學(xué)交聯(lián)工 序：使具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨基中的官能團(tuán)X的多元化合物A與具有3個(gè)以上 選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯基中的官能團(tuán)Y的多元化合物B與具有源自羥基 羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C溶于溶劑中并進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下，從而得到生物降解性材料。
[0075] 作為多元化合物A，可列舉出例如在多元醇的全部羥基上鍵合PEG或PPG而成的 支鏈聚合物al與均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-39°C以上的羥基羧酸a2 (以下， "羥基羧酸a2"）的嵌段共聚物。作為支鏈聚合物al，可列舉出例如4支鏈型PEG (PTE系 列；日油株式會(huì)社制）或8支鏈型PEG (HGE0系列；日油株式會(huì)社制)。
[0076] 作為支鏈聚合物al與羥基羧酸a2的嵌段共聚物即多元化合物A的制造方法，羥 基羧酸a2為乳酸或乙醇酸等時(shí)，優(yōu)選為縮聚法。另一方面，羥基羧酸a2為丙交酯或乙交酯 等環(huán)狀化合物時(shí)，優(yōu)選為開(kāi)環(huán)聚合法。
[0077] 作為縮聚法的反應(yīng)溶劑，可以使用對(duì)于4支鏈型PEG、8支鏈型PEG等支鏈聚合物 al和羥基羧酸a2的良溶劑，可列舉出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氫呋喃或者它們的混 合溶劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選設(shè)定在所使用的良溶劑會(huì)回流的程度。反應(yīng)壓力即使是減壓狀態(tài)也 可，由于操作容易，因此優(yōu)選為常壓。為了適當(dāng)?shù)乜刂扑枚嘣衔顰的分子量，因此反 應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2?48小時(shí)，更優(yōu)選為4?24小時(shí)。
[0078] 縮聚法中的支鏈聚合物al和羥基羧酸a2的總濃度還會(huì)因要使用的al和a2的種 類(lèi)等而異，優(yōu)選為10?1〇〇重量％、更優(yōu)選為50?100重量％。另外，反應(yīng)溶劑中的催化劑濃 度過(guò)多時(shí)，在反應(yīng)后變得難以去除，另一方面，過(guò)少時(shí)，反應(yīng)難以進(jìn)行，因此優(yōu)選為0. 01? 0. 5重量％、更優(yōu)選為0. 1?0. 3重量％。
[0079] 作為開(kāi)環(huán)聚合法的反應(yīng)溶劑，也可以使用與縮聚法相同的良溶劑，為了提高反應(yīng) 性，優(yōu)選不使用反應(yīng)溶劑且將反應(yīng)溫度設(shè)定為90°C?150°C，更優(yōu)選設(shè)定為100°C?130°C。 反應(yīng)壓力即使是減壓狀態(tài)也可，由于操作容易，因此優(yōu)選為常壓。為了適當(dāng)?shù)乜刂扑枚嘣?化合物A的分子量，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2?48小時(shí)、更優(yōu)選為4?24小時(shí)。
[0080] 作為上述催化劑，可列舉出金屬催化劑。作為金屬催化劑，可列舉出例如錫、 鈦、鉛、鋅、鈷、鐵、鋰或稀土類(lèi)等金屬的金屬醇鹽、金屬齒化物、有機(jī)羧酸鹽、碳酸鹽、硫酸 鹽或氧化物，從聚合反應(yīng)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為錫化合物。作為錫化合物，可列舉出例如 錫粉末、氯化錫（Π )、氯化錫（IV)、溴化錫（II)、溴化錫（IV)、乙氧基錫（II)、叔丁氧基錫 (IV)、異丙氧基錫（IV)、乙酸錫（II)、乙酸錫（IV)、辛酸錫（II)、月桂酸錫（II)、肉豆蘧酸錫 (II)、棕櫚酸錫（II)、硬脂酸錫（II)、油酸錫（II)、亞油酸錫（II)、乙酰丙酮錫（II)、草酸錫 (II)、乳酸錫（II)、酒石酸錫（II)、焦磷酸錫（II)、對(duì)苯酚磺酸錫（II)、雙（甲磺酸）錫（II)、 硫酸錫（II)、氧化錫（II)、氧化錫（IV)、硫化錫（II)、硫化錫（IV)、二甲基氧化錫（IV)、氧 化甲基苯基錫（IV)、二丁基氧化錫（IV)、二辛基氧化錫（IV)、二苯基氧化錫（IV)、三丁基 氧化錫、三乙基氫氧化錫（IV)、三苯基氫氧化錫（IV)、三丁基氫化錫、單丁基氧化錫（IV)、 四甲基錫（IV)、四乙基錫（IV)、四丁基錫（IV)、二丁基二苯基錫（IV)、四苯基錫（IV)、乙酸 三丁基錫（IV)、乙酸三異丁基錫（IV)、乙酸三苯基錫（IV)、二乙酸二丁基錫、二辛酸二丁基 錫、二月桂酸二丁基錫（IV)、馬來(lái)酸二丁基錫（IV)、二丁基錫雙（乙酰丙酮)、氯化三丁基錫 (IV)、二氯化二丁基錫、三氯化單丁基錫、二氯化二辛基錫、氯化三苯基錫（IV)、硫化三丁基 錫、硫酸三丁基錫、甲磺酸錫（II)、乙磺酸錫（II)、三氟甲磺酸錫（II)、六氯錫（IV)酸銨、二 丁基硫化錫、二苯基硫化錫、硫酸三乙基錫或酞菁錫（II)，作為縮聚法中的催化劑，優(yōu)選為 氧化錫（II)，作為開(kāi)環(huán)聚合法中的催化劑，優(yōu)選為辛酸錫（II)。
[0081] 作為多元化合物B，可列舉出例如支鏈聚合物bl與多元羧酸b2鍵合而得的支鏈化 合物，所述支鏈聚合物bl是在多元醇的全部羥基上鍵合PEG或PPG而成的。作為支鏈聚合 物bl，可列舉出例如4支鏈型PEG、8支鏈型PEG。
[0082] 作為支鏈聚合物bl與多元羧酸b2鍵合而成的多元化合物B的制造方法，優(yōu)選為 使用了脫水縮合劑的縮合反應(yīng)，也可以使亞硫酰氯、草酰氯等親電子性鹵化劑與多元羧酸 a2反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為酰鹵化物、酸酐或酯化物等衍生物后，供給于縮合反應(yīng)。
[0083] 作為上述脫水縮合劑，可列舉出例如Ν，Ν'-二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν'-二異丙基碳 二亞胺、1 _乙基_3_ (3_二甲基氛基丙基）碳二亞胺、1-乙基_3_ (3_二甲基氛基丙基）碳 二亞胺鹽酸鹽（以下，"EDC")、1，3-雙（2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基)碳二亞胺、 N- {3-(二甲基氨基）丙基-}-Ν'-乙基碳二亞胺、N- {3-(二甲基氨基）丙基-}-Ν' -乙 基碳二亞胺鵬化物、Ν-叔丁基-Ν' -乙基碳二亞胺、Ν-環(huán)己基-Ν' - (2_嗎琳基乙基）碳二 亞胺內(nèi)消旋對(duì)甲苯磺酸酯、Ν，Ν' -二叔丁基碳二亞胺或者Ν，Ν' -二對(duì)三碳二亞胺等碳二 亞胺系化合物，由于容易處理反應(yīng)副產(chǎn)物，因此優(yōu)選為EDC。
[0084] 上述脫水縮合劑可以與脫水縮合促進(jìn)劑一并使用。作為脫水縮合促進(jìn)劑，可列舉 出例如吡陡、4-二甲基氨基吡啶（以下，"DMAP")、三乙基胺、異丙基胺、1-羥基苯并三唑或 Ν-羥基丁二酸酰亞胺。
[0085] 作為支鏈聚合物bl與多元羧酸b2的縮合反應(yīng)的反應(yīng)溶劑，可以使用對(duì)于bl和b2 的良溶劑，可列舉出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氫呋喃或者它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度 優(yōu)選設(shè)定在所使用的良溶劑會(huì)回流的程度。反應(yīng)壓力即使是減壓狀態(tài)也可，由于操作容易， 因此優(yōu)選為常壓。為了適當(dāng)?shù)乜刂扑枚嘣衔顱的分子量，因此反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2? 48小時(shí)、更優(yōu)選為4?24小時(shí)。
[0086] 上述縮合反應(yīng)中的支鏈聚合物bl和多元羧酸b2的總濃度還會(huì)因要使用的bl和 b2的種類(lèi)等而異，優(yōu)選為10?100重量％、更優(yōu)選為20?80重量％。另外，反應(yīng)溶劑中的 催化劑濃度過(guò)多時(shí)，在反應(yīng)后變得難以去除，另一方面，過(guò)少時(shí)，反應(yīng)難以進(jìn)行，因此優(yōu)選為 0· 01?0· 5重量％、更優(yōu)選為0· 1?0· 3重量％。
[0087] 作為上述催化劑，可列舉出例如吡啶、DMAP、三乙基胺或異丙基胺，由于容易去除， 因此更優(yōu)選為吡啶。
[0088] 作為化合物C，例如進(jìn)一步優(yōu)選的是，在多元醇的全部羥基上鍵合PEG或PPG而成 的支鏈聚合物cl與均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-40°C以下的羥基羧酸c2 (以 下，"羥基羧酸c2"）共聚而得到的支鏈嵌段共聚物（以下，"嵌段共聚物C")。
[0089] 作為支鏈聚合物cl與羥基羧酸c2共聚而成的嵌段共聚物C的制造方法，羥基羧 酸c2為6-羥基己酸等時(shí)，優(yōu)選為縮聚法。另一方面，羥基羧酸c2為ε-己內(nèi)酯等環(huán)狀化 合物時(shí)，優(yōu)選為開(kāi)環(huán)聚合法。
[0090] 作為縮聚法的反應(yīng)溶劑，可以使用對(duì)于4支鏈型PEG、8支鏈型PEG等支鏈聚合物 cl和羥基羧酸c2的良溶劑，可列舉出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氫呋喃或者它們的混 合溶劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選設(shè)定在所使用的良溶劑會(huì)回流的程度。反應(yīng)壓力即使是減壓狀態(tài)也 可，由于操作容易，因此優(yōu)選為常壓。為了適當(dāng)?shù)乜刂扑没衔顲的分子量，因此反應(yīng)時(shí) 間優(yōu)選為2?48小時(shí)、更優(yōu)選為4?24小時(shí)。
[0091] 縮聚法中的支鏈聚合物cl和羥基羧酸c2的總濃度還會(huì)因所使用的cl和c2的種 類(lèi)等而異，優(yōu)選為10?100重量％、更優(yōu)選為50?100重量％。另外，反應(yīng)溶劑中的催化劑濃 度過(guò)多時(shí)，在反應(yīng)后變得難以去除，另一方面，過(guò)少時(shí)，反應(yīng)難以進(jìn)行，因此優(yōu)選為0. 01? 0. 5重量％、更優(yōu)選為0. 1?0. 3重量％。
[0092] 作為開(kāi)環(huán)聚合法的反應(yīng)溶劑，也可以使用與縮聚法相同的良溶劑，為了提高反應(yīng) 性，優(yōu)選不使用反應(yīng)溶劑且將反應(yīng)溫度設(shè)定為90°C?150°C，更優(yōu)選設(shè)定為100°C?130°C。 反應(yīng)壓力即使是減壓狀態(tài)也可，由于操作容易，因此優(yōu)選為常壓。為了適當(dāng)?shù)乜刂扑没?物C的分子量，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2?48小時(shí)、更優(yōu)選為4?24小時(shí)。
[0093] 作為上述催化劑，可列舉出與多元化合物A的制造中使用的相同的金屬催化劑。
[0094] 所得多元化合物A、多元化合物B以及化合物C可以在不對(duì)其進(jìn)行精制的條件下供 于化學(xué)交聯(lián)工序，也可以進(jìn)行用于去除未反應(yīng)物、溶劑以及催化劑的精制。作為這樣的精制 方法，可列舉出例如分別沉淀法。
[0095] 分別沉淀法是指如下方法：通過(guò)將所得多元化合物A、多元化合物B或化合物C溶 于良溶劑，將其溶液滴加至處于攪拌狀態(tài)的不良溶劑中，從而以沉淀物的形式得到經(jīng)精制 的上述多元化合物A、多元化合物B或化合物C。此處，良溶劑是指會(huì)溶解上述多元化合物 A、多元化合物B或化合物C的有機(jī)溶劑，不良溶劑是指不會(huì)溶解上述多元化合物A、多元化 合物B或化合物C的有機(jī)溶劑。
[0096] 作為上述分別沉淀法中使用的良溶劑，可列舉出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氫 呋喃或者它們的混合溶劑。要使用的良溶劑的量還會(huì)因所得多元化合物A、多元化合物B或 化合物C的組成等而異，已溶解的上述多元化合物A、多元化合物B或化合物C的濃度優(yōu)選 達(dá)到10?80重量％、更優(yōu)選達(dá)到20?70重量％。另外，作為上述分別沉淀法中使用的不 良溶劑，可列舉出例如甲醇或乙醇等醇系有機(jī)溶劑；二甲基醚、乙基甲基醚或二乙基醚等醚 系有機(jī)溶劑；戊烷、己烷、庚烷或辛烷等烴系有機(jī)溶劑或者它們的混合溶劑。要使用的不良 溶劑的量當(dāng)然也會(huì)因所得上述多元化合物A、多元化合物B或化合物C的組成等而異，相對(duì) 于良溶劑優(yōu)選為50?1000重量％、更優(yōu)選為100?500重量％。更具體而言，將多元化合 物A、多元化合物B或化合物C溶于二氯甲烷，并滴加至處于攪拌狀態(tài)的二乙基醚的方法從 管理分子量分布的方面出發(fā)也是優(yōu)選的。進(jìn)而，為了提高精制物的純度，優(yōu)選用不良溶劑洗 滌所得精制物，更優(yōu)選洗滌2?5次。
[0097] 使多元化合物A、多元化合物B以及化合物C溶于溶劑并進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，從而 得到生物降解性材料的化學(xué)交聯(lián)工序中使用了水、醇等質(zhì)子性溶劑時(shí)，其質(zhì)子性溶劑自身 有時(shí)會(huì)參與化學(xué)交聯(lián)工序，有時(shí)會(huì)大幅降低所得生物降解性材料的化學(xué)交聯(lián)密度，故不優(yōu) 選。作為化學(xué)交聯(lián)工序中使用的溶劑，優(yōu)選介電常數(shù)為35?50的非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑。
[0098] 作為介電常數(shù)為35?50的非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑，例如優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰 胺（以下，"〇1^")厲^二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亞砜（以下，"01^0")，由于容易通過(guò)減壓 來(lái)進(jìn)行蒸餾去除，因此更優(yōu)選為乙腈。
[0099] 化學(xué)交聯(lián)工序中，可以使用脫水縮合劑。作為化學(xué)交聯(lián)工序中使用的脫水縮合劑， 可列舉出例如Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺、EDC、N- {3-(二甲基 氨基）丙基_} _Ν'-乙基碳二亞胺、Ν- {3-(二甲基氨基）丙基-}-Ν' -乙基碳二亞胺碘化 物、Ν-叔丁基-Ν' -乙基碳二亞胺、Ν-環(huán)己基-Ν' - (2_嗎琳基乙基）碳二亞胺內(nèi)消旋對(duì) 甲苯磺酸酯、Ν，Ν' -二叔丁基碳二亞胺或者Ν，Ν' -二對(duì)三碳二亞胺等碳二亞胺系化合物， 由于容易處理反應(yīng)副產(chǎn)物，因此優(yōu)選為EDC。
[0100] 上述脫水縮合劑可以與脫水縮合促進(jìn)劑一并使用。作為脫水縮合促進(jìn)劑，可列舉 出例如吡啶、DMAP、三乙基胺、異丙基胺、1-羥基苯并三唑或Ν-羥基丁二酸酰亞胺，從反應(yīng) 性的高低和反應(yīng)后的去除容易度出發(fā)，優(yōu)選為DMAP。
[0101] 作為由本發(fā)明的生物降解性材料制得生物降解性膜的方法，可列舉出例如將溶于 介電常數(shù)為35?50的非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑而得的多元化合物Α、多元化合物Β以及化合 物C投入至不良溶劑中，邊去除非質(zhì)子性極性有機(jī)溶劑邊進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)的方法。
[0102] 作為用于獲得生物降解性膜的不良溶劑，優(yōu)選為合成油或天然油等油類(lèi)，更優(yōu)選 為天然油。
[0103] 作為合成油，可列舉出例如有機(jī)硅油。另外，作為天然油，可列舉出例如棉籽油、玉 米油、椰子油、橄欖油、棕櫚油、菜籽油、紅花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、松節(jié)油、杏仁油、 鱷梨油、佛手油（bergamot oil)、菌麻油、香柏油（cedar oil)、葉綠素油、丁香油、巴豆油、 桉樹(shù)油、茴香油、雜醇油、葡萄籽油、荷荷芭油、夏威夷果油、薰衣草精油、檸檬油、亞麻子油、 澳洲堅(jiān)果油、白芒花籽油、橙油、牛至油、桃仁油或玫瑰果油，由于生物學(xué)安全性高且能夠 穩(wěn)定地獲取，因此優(yōu)選為棉籽油、玉米油、橄欖油、菜籽油、紅花油、芝麻油、大豆油或葵花籽 油。 實(shí)施例
[0104] 以下，列舉出實(shí)施例和比較例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些。
[0105] (實(shí)施例1) 將支鏈聚合物al即10. 0g的8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE05000 ;日油株 式會(huì)社制）與羥基羧酸a2即22. 0g的丙交酯（PURASORB L ;PURAC BI0MATERIALS制）取至 茄型瓶中。將它們?cè)跉鍤鈿夥障乱?20°C進(jìn)行熔融混合，添加作為催化劑的0.94mL辛酸錫 (II)甲苯溶液(將辛酸錫（II) (Sigma-Aldrich Co.，制）溶解在甲苯(和光純藥工業(yè)株式 會(huì)社制）中，調(diào)整至0. 16g/mL的濃度)，在常壓中進(jìn)行20小時(shí)的共聚反應(yīng)，從而得到未精制 多元化合物A1。
[0106] 將所得未精制多元化合物A1滴加至100mL二乙基醚中，采取沉淀物和與二乙基醚 分離的液體成分后，將它們進(jìn)一步用50mL二乙基醚洗滌3次，得到精制多元化合物A1。通 過(guò)GPC法測(cè)得的精制多元化合物A1的重均分子量為15400。
[0107] 將支鏈聚合物bl即10. 0g的8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE05000 ;日 油株式會(huì)社制)與多元羧酸b2即3. 2g 丁二酸酐(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)取至茄型瓶中。 向其中添加作為催化劑的lmL脫水吡啶(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制）和作為溶劑的40mL脫 水氯仿溶液(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)，加熱至80°C，在常壓下反應(yīng)24小時(shí)，從而得到未 精制多元化合物B1。
[0108] 將所得多元化合物B1滴加至100mL二乙基醚中，采取沉淀物和與二乙基醚分離的 液體成分后，將它們用50mL二乙基醚洗滌3次，得到精制多元化合物B1。通過(guò)GPC法測(cè)得 的精制多元化合物B1的重均分子量為5800。
[0109] 將支鏈聚合物cl即10. 0g的8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE05000 ; 日油株式會(huì)社制）與輕基羧酸c2即20. 0g的ε -己內(nèi)酯(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制）取至 茄型瓶中。將它們?cè)跉鍤鈿夥障乱?20°C進(jìn)行熔融混合，添加作為催化劑的0.94mL辛酸錫 (II)甲苯溶液(將辛酸錫（II) (Sigma-Aldrich Co.，制）溶解在甲苯(和光純藥工業(yè)株式 會(huì)社制）中，調(diào)整至0. 16g/mL的濃度)，在常壓下進(jìn)行20小時(shí)的共聚反應(yīng)，從而得到未精制 化合物C3。通過(guò)GPC法測(cè)得的精制化合物C1的重均分子量為13600。
[0110] 將所得化合物C1滴加至100mL二乙基醚中，采取沉淀物和與二乙基醚分離的液體 成分后，將它們用50mL二乙基醚洗滌3次，得到精制化合物C3。通過(guò)GPC法測(cè)得的精制化 合物C3的重均分子量為13600。
[0111] 將所得精制多元化合物A1、精制多元化合物B1以及精制化合物C1進(jìn)行減壓干 燥，以它們的濃度分別達(dá)到〇. 3g/mL的方式溶于脫水乙腈(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)，從而 得到溶液1、2以及3。將0. 295mL溶液1、0. 444mL溶液2、0. 261mL溶液3、作為催化劑的 0. 022mL的DMAP/乙腈溶液（0. lg/mL)以及作為縮合劑的原液EDC0. 039mL流入至由厚度 1mm的玻璃板組成的鑄模中，在加熱至55°C的棉籽油中浸漬而去除乙腈，從而得到生物降 解性膜1。
[0112] 關(guān)于所得生物降解性膜1，進(jìn)行生物降解性試驗(yàn)，算出殘留重量比率。另外，測(cè)定壓 縮載荷和恢復(fù)率。將結(jié)果示于表1。
[0113] 另外，通過(guò)將濃度與上述生物降解性膜1相同的溶液1、2、3、DMAP/乙腈溶液以及 原液EDC以相同的容量比進(jìn)行混合，從而得到含乙腈膜1。
[0114] 針對(duì)所得含乙腈膜1進(jìn)行動(dòng)態(tài)粘彈性試驗(yàn)，測(cè)定復(fù)合彈性模量。將結(jié)果示于表1。
[0115] 如表1所示那樣，生物降解性膜1的殘留重量比率高、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜1的復(fù)合彈性模量大。
[0116] (實(shí)施例2) 分別將溶液1的用量變更為〇. 199mL、將溶液2的用量變更為0. 450mL、將溶液3的用 量變更為〇. 351mL、將DMAP溶液的用量變更為0. 023mL、將EDC的用量變更為0. 040mL，除此 以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜2和含乙腈膜2。
[0117] 針對(duì)這些生物降解性膜2和含乙腈膜2,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0118] 如表1所示那樣，生物降解性膜2的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜2的復(fù)合彈性模量大。
[0119] (實(shí)施例3) 除了將多元化合物A1變更為8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE05000 ;日油株 式會(huì)社制）之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液4。通過(guò)GPC法測(cè)得的8支鏈 型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE05000;日油株式會(huì)社制）的重均分子量為5000。
[0120] 將0. 295mL溶液1的用量變更為0. 120mL溶液4、將溶液2的用量變更為0. 555mL、 將溶液3的用量變更為0. 325mL、將DMAP溶液的用量變更為0. 028mL、將EDC的用量變更為 0. 049mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜3和含乙腈膜3。
[0121] 針對(duì)這些生物降解性膜3和含乙腈膜3,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0122] 如表1所示那樣，生物降解性膜3的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜3的復(fù)合彈性模量大。
[0123] (實(shí)施例4) 除了將10. 〇g支鏈聚合物al變更為8支鏈型PEG(SUNBRIGHT(注冊(cè)商標(biāo)）HGE010000 ; 日油株式會(huì)社制)之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到精制多元化合物A2。通過(guò)GPC 法測(cè)得的精制多元化合物A2的重均分子量為18600。除了將10. 0g支鏈聚合物bl變更為 8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE010000 ;日油株式會(huì)社制)之外，與實(shí)施例1進(jìn)行 同樣的操作，從而得到精制多元化合物B2。通過(guò)GPC法測(cè)得的精制多元化合物B2的重均分 子量為10800。除了將10. 0g支鏈聚合物cl變更為8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)） HGE010000 ;日油株式會(huì)社制）之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到精制化合物C2。 通過(guò)GPC法測(cè)得的精制化合物C2的重均分子量為21700。
[0124] 除了將精制多元化合物A1變更為精制多元化合物A2之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣 的操作，從而得到溶液5。除了將精制多元化合物B1變更為精制多元化合物B2之外，與實(shí) 施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液6。除了將精制化合物C1變更為精制化合物C2之 夕卜，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液7。
[0125] 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 418mL溶液5、將0. 444mL溶液2變更為0. 534mL 溶液6、將0. 261mL溶液3變更為0. 049mL溶液7、將DMAP溶液變更為0. 014mL、將EDC變更 為0. 025mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜4和含乙腈膜 4〇
[0126] 針對(duì)這些生物降解性膜4和含乙腈膜4,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0127] 如表1所示那樣，生物降解性膜4的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜4的復(fù)合彈性模量大。
[0128] (實(shí)施例5) 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 223mL溶液5、將0. 444mL溶液2變更為0. 517mL溶液 6、將0. 261mL溶液3變更為0. 260mL溶液7、將DMAP溶液的用量變更為0. 014mL、將EDC的 用量變更為〇. 〇24mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜5和含 乙腈膜5。
[0129] 針對(duì)這些生物降解性膜5和含乙腈膜5,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0130] 如表1所示那樣，生物降解性膜5的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜5的復(fù)合彈性模量大。
[0131] (實(shí)施例6) 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 147mL溶液5、將0. 444mL溶液2變更為0. 511mL溶液 6、將0. 261mL溶液3變更為0. 342mL溶液7、將DMAP溶液的用量變更為0. 014mL、將EDC的 用量變更為〇. 〇24mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜6和含 乙腈膜6。
[0132] 針對(duì)這些生物降解性膜6和含乙腈膜6,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0133] 如表1所示那樣，生物降解性膜6的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜6的復(fù)合彈性模量大。
[0134] (實(shí)施例7) 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 063mL溶液5、將0. 444mL溶液2變更為0. 201mL溶 液6、將0. 261mL溶液3變更為0. 736mL溶液7、將DMAP溶液變更為0. 005mL、將EDC變更為 0. OlOmL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜7和含乙腈膜7。
[0135] 針對(duì)這些生物降解性膜7和含乙腈膜7,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0136] 如表1所示那樣，生物降解性膜7的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜7的復(fù)合彈性模量大。
[0137] (實(shí)施例8) 除了將10. 〇g支鏈聚合物al變更為8支鏈型PEG(SUNBRIGHT(注冊(cè)商標(biāo)）HGE020000 ; 日油株式會(huì)社制)之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到精制多元化合物A3。通過(guò)GPC 法測(cè)得的精制多元化合物A3的重均分子量為32000。除了將10. 0g支鏈聚合物bl變更為 8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）HGE020000 ;日油株式會(huì)社制)之外，與實(shí)施例1進(jìn)行 同樣的操作，從而得到精制多元化合物B3。通過(guò)GPC法測(cè)得的精制多元化合物B3的重均分 子量為20800。除了將10. 0g支鏈聚合物cl變更為8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)） HGE020000 ;日油株式會(huì)社制）之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到精制化合物C3。 通過(guò)GPC法測(cè)得的精制化合物C3的重均分子量為33000。
[0138] 另外，除了將精制多元化合物A1變更為精制多元化合物A3之外，與實(shí)施例1進(jìn)行 同樣的操作，從而得到溶液8。除了將精制多元化合物B1變更為精制多元化合物B3之外， 與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液9。除了將精制化合物C1變更為精制化合物C3 之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液10。
[0139] 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 216mL溶液8、將0. 444mL溶液2變更為0. 561mL 溶液9、將0. 261mL溶液3變更為0. 223mL溶液10、將DMAP溶液的用量變更為0. 008mL、將 EDC的用量變更為0. 014mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜 8和含乙腈膜8。
[0140] 針對(duì)這些生物降解性膜8和含乙腈膜8,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1。
[0141] 如表1所示那樣，生物降解性膜8的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另 夕卜，含乙腈膜8的復(fù)合彈性模量大。
[0142] (實(shí)施例9) 除了將10. 〇g支鏈聚合物al變更為4支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）PTE20000 ; 日油株式會(huì)社制)之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到精制多元化合物A4。通過(guò)GPC 法測(cè)得的精制多元化合物A4的重均分子量為34200。除了將10. 0g支鏈聚合物bl變更為 4支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)）PTE20000 ;日油株式會(huì)社制）之外，與實(shí)施例1進(jìn)行 同樣的操作，從而得到精制多元化合物B4。通過(guò)GPC法測(cè)得的精制多元化合物Μ的重均分 子量為20400。除了將10. 0g支鏈聚合物cl變更為8支鏈型PEG (SUNBRIGHT (注冊(cè)商標(biāo)） HGE020000 ;日油株式會(huì)社制）之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到精制化合物C4。 通過(guò)GPC法測(cè)得的精制化合物C4的重均分子量為34700。
[0143] 除了將精制多元化合物A1變更為精制多元化合物A4之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣 的操作，從而得到溶液11。除了將精制多元化合物B1變更為精制多元化合物B4之外，與實(shí) 施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液12。除了將精制化合物C1變更為精制化合物C4之 夕卜，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到溶液13。
[0144] 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 227mL溶液11、將0. 444mL溶液2變更為0. 542mL 溶液12、將0. 261mL溶液3變更為0. 231mL溶液13、將DMAP溶液的用量變更為0. 008mL、將 EDC的用量變更為0. 014mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜 9和含乙腈膜9。
[0145] 針對(duì)這些生物降解性膜9和含乙腈膜9,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果示 于表1 如表1所示那樣，生物降解性膜9的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。另外， 含乙腈膜9的復(fù)合彈性模量大。
[0146] (實(shí)施例 10) 分別將22. 0g丙交酯變更為30. 0g乙交酯（TORASORB G;PURAC BI0MATERIALS制)，將辛 酸錫溶液變更為1. 28mL，除此以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到多元化合物A5。 通過(guò)GPC法測(cè)得的多元化合物A5的重均分子量為14100。
[0147] 除了將多元化合物A1變更為多元化合物A5之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從 而得到溶液14。
[0148] 分別將0. 295mL溶液1變更為0. 277mL溶液14、將溶液2的用量變更為0. 456mL、 將溶液3的用量變更為0. 267mL、將DMAP溶液的用量變更為0. 023mL、將EDC的用量變更為 0.040mL，除此以外與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜10和含乙腈膜10。
[0149] 針對(duì)這些生物降解性膜10和含乙腈膜10,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果 不于表1。
[0150] 如表1所示那樣，生物降解性膜10的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。 另外，含乙腈膜10的復(fù)合彈性模量大。
[0151] (實(shí)施例 11) 除了將多元羧酸b2變更為馬來(lái)酸酐(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)之外，與實(shí)施例1進(jìn)行 同樣的操作，從而得到精制多元化合物B5。通過(guò)GPC法測(cè)得的精制多元化合物B14的重均 分子量為5800。
[0152] 除了將精制多元化合物B2變更為精制多元化合物B5之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣 的操作，從而得到溶液15。
[0153] 除了將0. 444mL溶液2變更為0. 444mL溶液15之外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作， 從而得到生物降解性膜11和含乙腈膜11。
[0154] 針對(duì)這些生物降解性膜11和含乙腈膜11，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果 不于表1。
[0155] 如表1所示那樣，生物降解性膜11的殘留重量比率大、壓縮載荷大、恢復(fù)率也高。 另外，含乙腈膜11的復(fù)合彈性模量大。
[0156] (比較例1) 不使用溶液3,分別將0. 295mL溶液1變更為0. 463mL溶液5、將0. 444mL溶液2變更 為0. 537mL溶液6、將DMAP溶液的用量變更為0. 015mL、將EDC的用量變更為0. 025mL，除此 以外，與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜12和含乙腈膜12。
[0157] 針對(duì)這些生物降解性膜12和含乙腈膜12,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果 不于表1。
[0158] 如表1所示那樣，生物降解性膜12的壓縮載荷大、恢復(fù)率也高，但殘留重量比率 小。另外，含乙腈膜12的復(fù)合彈性模量大。
[0159] (比較例2) 不使用溶液3,分別將0. 295mL溶液1變更為0. 435mL溶液8、將0. 444mL溶液2變更 為0. 565mL溶液9、將DMAP溶液變更為0. 008mL、將EDC變更為0. 014mL，除此以外，與實(shí)施 例1進(jìn)行同樣的操作，從而得到生物降解性膜13和含乙腈膜13。
[0160] 針對(duì)這些生物降解性膜13和含乙腈膜13,與實(shí)施例1進(jìn)行同樣的評(píng)價(jià)，并將結(jié)果 不于表1。
[0161] 如表1所示那樣，生物降解性膜13的壓縮載荷大、恢復(fù)率也高，但殘留重量比率 小。另外，含乙腈膜13的復(fù)合彈性模量大。
[0162] [表 1]

【權(quán)利要求】
1. 生物降解性材料，其是具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨基中的官能團(tuán)X的多元化 合物A、與具有3個(gè)以上選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯基中的官能團(tuán)Y的多元化 合物B、與具有源自羥基羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)而成的，所述羥基羧酸均聚而 成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物降解性材料，其中，源自所述化合物C的結(jié)構(gòu)的重量比率 為18?70重量％。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的生物降解性材料，其中，所述多元化合物A為以下的a) ?e)中的任一種： a) 由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙 二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥 甲基纖維素、以及羥乙基纖維素； b) 所述水溶性聚合物的單體與選自醋酸乙烯酯和乙烯基己內(nèi)酰胺中的疏水性聚合物 的單體的共聚物； c) 所述水溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上； d) 在多元醇的全部羥基上鍵合由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成的 支鏈聚合物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙二醇和聚丙二醇； e) 所述支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度為-39°C以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，所述多元化合物B為以下 的f廣i)中的任一種： f) 在由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化 合物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚 甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、以及羥乙基纖維素； g) 在所述水溶性聚合物的單體與羥基羧酸的共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化 合物，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-39°C以上； h) 在支鏈聚合物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化合物，所述支鏈聚合物是在多元醇的 全部羥基上鍵合由水溶性聚合物的單體形成的均聚物或共聚物而成的，所述水溶性聚合物 的單體選自聚乙二醇和聚丙二醇； i) 在所述支鏈聚合物與羥基羧酸的共聚物的羥基上鍵合多元羧酸而成的化合物，所述 羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)39°C以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求Γ4中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，所述化合物C是水溶性聚 合物的單體與羥基羧酸的共聚物，所述水溶性聚合物的單體選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙 烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素以及羥乙 基纖維素，所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，所述化合物C為6-羥基 己酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3~6所述的生物降解性材料，其中，所述支鏈聚合物的支化度為:Γ16。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3~7中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，所述多元醇選自甘油、聚 甘油以及季戊四醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3~8中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，所述均聚而成的均聚物 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-39°C以上的羥基羧酸選自乙醇酸、乳酸、甘油酸、羥基丁酸、蘋(píng)果酸、 酒石酸、羥基戊酸、以及3-羥基己酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4、中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料，其中，所述多元羧酸選自草 酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、以及 富馬酸。
11. 血管栓塞材料，其由權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
12. 抗粘連材料，其由權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
13. 創(chuàng)傷覆蓋材料，其由權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
14. 止血材料，其由權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
15. 抗尿失禁材料，其由權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的生物降解性材料組成。
16. 生物降解性材料的制造方法，其具備如下化學(xué)交聯(lián)工序： 使具有3個(gè)以上選自羥基、巰基以及氨基中的官能團(tuán)X的多元化合物A、與具有3個(gè)以 上選自羧基、異氰酸酯基以及硫代異氰酸酯基中的官能團(tuán)Y的多元化合物B、與具有源自羥 基羧酸的結(jié)構(gòu)的化合物C溶解于溶劑中，并進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，從而得到生物降解性材料， 所述羥基羧酸均聚而成的均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為_(kāi)40°C以下。
【文檔編號(hào)】A61L31/00GK104203299SQ201380016783
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月28日
【發(fā)明者】藤田雅規(guī), 中西惠, 棚橋一裕 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社