環(huán)烷烴衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供疼痛治療和/或預防藥物或者鈉通道相關疾病治療和/或預防藥物。本發(fā)明提供下式(I)表示的化合物或其可藥用鹽:Ar1和Ar2:雜芳基或芳基；R1、R2和R3:氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或者C3-C7環(huán)烷基或者氰基；R4和R5:氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或者C1-C6烷氧基；n:1-3的整數；和所述雜芳基或者所述芳基任選具有一個或者兩個獨立選自如下的基團：鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、羧基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基和二-C1-C3烷基氨基，并且當所述雜芳基或者所述芳基具有兩個這樣的基團時，這兩個基團彼此或者不同。[式1]
【專利說明】環(huán)烷烴衍生物
[0001]發(fā)明背景。
發(fā)明領域
[0002]本發(fā)明涉及用作藥物，特別是具有止痛作用的新的環(huán)烷烴衍生物，其可藥用鹽或其水合物。本發(fā)明進一步涉及一種用于通過施用本發(fā)明新的環(huán)烷烴衍生物治療和/或預防疼痛的方法。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預防鈉通道相關疾病危象的所述化合物、其可藥用鹽或其水合物。此外，本發(fā)明涉及一種用于通過施用本發(fā)明新的環(huán)烷烴衍生物治療和/或預防鈉通道相關疾病的方法。
[0003]相關領域的描述
各種疼痛，包括急性疼痛，例如炎性疼痛和傷害性疼痛；慢性頑固性疼痛例如神經性疼痛，肌原性疼痛和纖維肌痛；和可能源于心理性因素的幻肢痛已稱為病理性疼痛。由于在許多病例中疼痛顯著地降低了病患的生活質量，因此由疼痛造成的社會損失是不可估量的。
[0004]當前，非留體鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，麻醉性鎮(zhèn)痛藥，抗癲癇藥物和抗抑郁藥物被用作疼痛的治療藥物。雖然已經建立了治療大多數炎性疼痛和傷害性疼痛的方法，但是治療非留體抗炎藥無效并且對麻醉性鎮(zhèn)痛藥具有抗性的慢性疼痛例如神經性疼痛只有有限的有效治療藥。
[0005]普瑞巴林(Pregabalin)等目前常用作神經性疼痛的治療藥，但是據報道根據疼痛糖尿病性神經病患者的自評，普瑞巴林治療有效率大約50%(非專利文獻I)，因此，不能說總是達到患者對治療滿意。
[0006]電壓門控型鈉通道(Navs)是離子通道，每一種離子通道均包含具有四個結構域的α亞單位和輔助性β亞單位，目前已經報道了至少九個亞型，這些亞型分別具有不同的表達分布和生理作用從而調節(jié)生物學功能。
[0007]鈉通道是神經系統(tǒng)活動的關鍵，藥物例如局麻藥利多卡因、抗心律失常的美西律和抗癲癇的carmazepine為已知的鈉通道抑制劑。然而,這些藥物對Nav各亞型具有低的選擇性。如表1所示，由于這些不同亞型的鈉通道在肌肉、心肌細胞、和中樞神經系統(tǒng)表達，因此當這些藥物全身給藥時產生副作用問題。
[0008][表 I]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽: [式I]
其中 Ar1和Ar2各自獨立表示雜芳基或芳基、 R1 > R2和R3各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或氰基， R4和R5各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C1-C6烷氧基，和η代表1到3的整數，和 其中所述雜芳基或者所述芳基任選具有一個或兩個獨立選自如下的取代基:鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、羧基、氰基、氨基、C1-C3烷基氨基和二 -C1-C3烷基氨基，并且當所述雜芳基或者所述芳基具有兩個這樣的基團時，這兩個基團彼此相同或者不同并且本發(fā)明進一步涉及下述。
2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中在式(I)中， Ar1和Ar2各自獨立表示雜芳基， R\R2和R3各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基或者C3-C7環(huán)烷基， R4和R5各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基， 并且所述雜芳基上的取代基是一個或者兩個選自如下的基團:鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、羥基C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、氨基、C1-C3烷基氨基和二 -C1-C3烷基氣基。
3.根據權利要求1或者2的化合物或其可藥用鹽，其中所述雜芳基是5-或者6-元含氮芳族雜環(huán)基。
4.根據權利要求1-3任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Ar1是任選具有取代基的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基或者咪唑基。
5.根據權利要求1-4任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Ar1是吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基或者咪唑基，任選具有一個或者兩個選自如下的基團作為取代基:氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
6.根據權利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Ar2是任選具有取代基的噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基或者異噻唑基。
7.根據權利要求1-6任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Ar2是任選具有氯原子、氟原子或者甲基作為取代基的噻二唑基、噻唑基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基或者異噻唑基。
8.根據權利要求1-7任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1、!?2和R3各自獨立表示氫原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基或者氰基。
9.根據權利要求1-8任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5各自獨立表示氫原子、氟原子或者甲基。
10.根據權利要求1化合物或其可藥用鹽，其中所述式(I)化合物是 .. 2，5-二氟-4-{[(IS'210-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，5-二氟-4_{[(1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-Ν_(1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺； 3-氯-4_{[(1S*，2R*)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； .2，5-二氟-4-{[(IS'210-2-(1-甲基-1H-批唑 _5_ 基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
2-氟-4_{[(1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，5_ 二氟-4-{[(lS，2R)-2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，5-二氟-4_{[(1S*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*,2R*)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}_2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，3-二氟-4-{[(IS'2R*)-2-(1-甲基-1H-批唑 _5_ 基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(IS'2R*)-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-批唑_5_ 基)環(huán)己基]氧基}_2，5_ 二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(1S*，210-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)庚基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-3-甲基-4-{[(IS' 2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)環(huán)己基]氧基}_N_ (嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，210-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}_2_氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*, 2R*)-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-5-氯-2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，210-2-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}_2_氟-3-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 2，6-二氟-4-{[(15*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(IS, 2R)-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)己基]氧基}_2，5_ 二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} _2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(15，21?)-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S，2R) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4- {[ (1S*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑 _4_ 基)環(huán)己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[ (1S*，2R*) -4，4- 二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[ (1S*，2R*) -5 ，5- 二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4- {[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -5, 5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}_2_ 氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4_{[(1S，2R)-2_(1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[ (IS, 2R) -2- (1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-4- {[ (IS*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基} -2-氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或 2，6-二氟-4-{[(15，2R)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
11.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述式(I)化合物是 2-氟-4- {[ (1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2，5-二氟-4_{[(1S*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，2R*)-2-(l-乙基-1H-吡唑 _5_ 基)環(huán)戊基]氧基}_2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(15*，2辟)-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)己基]氧基}-2，5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4_{[(1S*，2R*)-2-(l-甲基-1H-吡唑_5_基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2，6-二氟-4-{[(15*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(15，2幻-5，5-二氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)己基]氧基} _2，5-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} _2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(15，21?)-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S，2R) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[ (1S*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑 _4_ 基)環(huán)己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4- {[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[ (1S*，2R*) -2- (1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；
4-{[(lS, 2R) -5, 5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}_2_ 氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-5-甲基-4_{[(1S，2R)-2_(1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或 2，6-二氟-4-{[(15，2R)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
12.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述式(I)化合物是 2-氟-4- {[ (1S*，2R*) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} -N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS*，2R*)-2-(l-乙基-1H-吡唑_5_ 基)環(huán)戊基]氧基}_2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4_{[(1S*，2R*)-2-(l-甲基-1H-吡唑_5_基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2，6-二氟-4-{[(15*，2R*)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 4-{[(lS,2R) -2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基} _2，3-二氟-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 5-氯-2-氟-4-{[(15，21?)-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)環(huán)己基]氧基}_N_(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； 2-氟-4_{[(1S，2R) -2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)環(huán)戊基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；4-{[ (1S*，2R*) -5，5- 二氟-2- (1H-吡唑 _4_ 基)環(huán)己基]氧基} -2-氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺； . 4-{[(lS, 2R) -5, 5-二氟-2-(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}_2_ 氟-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺；或 .2，6-二氟-4-{[(15，2R)-2_(1H-吡唑-4-基)環(huán)己基]氧基}-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
13.藥物組合物，包含權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
14.根據權利要求13的藥物組合物，用于治療和/或預防疼痛。
15.根據權利要求13藥物組合物，用于治療和/或預防選自如下的疾病或者癥狀:急性疼痛；慢性疼痛；由于軟組織或者外周組織受傷引起的疼痛；皰疹后神經痛；中樞性疼痛；神經性疼痛；偏頭痛；與骨關節(jié)炎或風濕性關節(jié)炎有關的疼痛；擦傷；與扭傷或創(chuàng)傷有關的疼痛；脊椎痛；脊髓或腦干受傷引起的疼痛；下腰痛；坐骨神經痛；牙痛；肌筋膜痛綜合征；外陰切開術疼痛；痛風性疼痛；心臟疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛經；產前陣痛或者與子宮內膜異位有關的疼痛；驅體痛；與神經或神經根損傷相關的疼痛；與截肢相關的疼痛；三叉神經痛；與神經瘤或脈管炎相關的疼痛；由糖尿病性神經病引起的疼痛或者糖尿病外周神經性疼痛；化療引起的神經性疼痛；非典型三叉神經痛；神經性下腰痛；三叉神經痛；枕神經痛；髓節(jié)或肋間神經痛；與111￥相關的神經痛；與八105相關的神經痛；痛覺過敏；熱灼傷疼痛；原發(fā)性疼痛；由化療引起的疼痛；枕神經痛；心因性疼痛；與膽石相關的疼痛；與癌癥相關的神經痛或非神經痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；頭痛；急性或慢性緊張性頭痛；竇性頭痛；叢集性頭痛；顳下頌關節(jié)痛；上頌骨竇性疼痛；由僵直性脊椎關節(jié)炎引起的疼痛；手術后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神經性疼痛；纖維肌痛；肌萎縮性側索硬化；癲癇(尤其是部分癲癇、成人癲癇部分發(fā)作和癲癇患者的部分發(fā)作)；和廣泛性焦慮癥和不寧腿綜合征。
16.根據權利要求13的藥物組合物，用于治療和/或預防由糖尿病性神經病引起的疼痛。
17.根據權利要求13的藥物組合物，用于治療和/或預防鈉通道相關疾病。
18.權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽用于制備藥物組合物的用途。
19.根據權利要求18的用途，其中的藥物組合物是用于治療和/或預防疼痛的藥物組合物。
20.根據權利要求18的用途，其中的藥物組合物是用于治療和/或預防由糖尿病性神經病引起的疼痛的藥物組合物。
21.根據權利要求18的用途，其中的藥物組合物是用于治療和/或預防鈉通道相關疾病的藥物組合物。
22.施用于哺乳動物用于治療和/或預防疼痛的制劑，包含藥理學有效劑量的根據權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽。
23.根據權利要求22的制劑，其中所述疼痛是由糖尿病性神經病引起的疼痛。
24.根據權利要求23的制劑，其中所述哺乳動物是人類。
25.鈉通道抑制劑，包含藥理學有效劑量的根據權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽。
26.根據權利要求25的鈉通道抑制劑，其中所述鈉通道抑制劑用于施用于哺乳動物。
27.根據權利要求26的鈉通道抑制劑，其中所述哺乳動物是人類。
28.一種用于治療和/或預防疼痛的方法，包含施用根據權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽。
29.一種用于治療和/或預防選自下述疾病或者癥狀的方法，包含施用根據權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽: 急性疼痛；慢性疼痛；由于軟組織或者外周組織受傷引起的疼痛；皰疹后神經痛；中樞性疼痛；神經性疼痛；偏頭痛；與骨關節(jié)炎或風濕性關節(jié)炎有關的疼痛；擦傷；與扭傷或創(chuàng)傷有關的疼痛；脊椎痛；脊髓或腦干受傷引起的疼痛；下腰痛；坐骨神經痛；牙痛；肌筋膜痛綜合征；外陰切開術疼痛；痛風性疼痛；心臟疼痛；肌肉疼痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛；腹痛；痛經；產前陣痛或者與子宮內膜異位有關的疼痛；驅體痛；與神經或神經根損傷相關的疼痛；與截肢相關的疼痛；三叉神經痛；與神經瘤或脈管炎相關的疼痛；由糖尿病性神經病引起的疼痛或者糖尿病外周神經性疼痛；化療引起的神經性疼痛；非典型三叉神經痛；神經性下腰痛；三叉神經痛；枕神經痛；髓節(jié)或肋間神經痛；與HIV相關的神經痛；與AIDS相關的神經痛；痛覺過敏；熱灼傷疼痛；原發(fā)性疼痛；由化療引起的疼痛；枕神經痛；心因性疼痛；與膽石相關的疼痛；與癌癥相關的神經痛或非神經痛；幻肢痛；功能性腹部疼痛；頭痛；急性或慢性緊張性頭痛；竇性頭痛；叢集性頭痛；顳下頌關節(jié)痛；上頌骨竇性疼痛；由僵直性脊椎關節(jié)炎引起的疼痛；手術后疼痛；疤痕疼痛；慢性非神經性疼痛；纖維肌痛；肌萎縮性側索硬化；癲癇(尤其是部分癲癇、成人癲癇部分發(fā)作和癲癇患者的部分發(fā)作)；和廣泛性焦慮癥和不寧腿綜合征。
30.一種用于治 療和/或預防由糖尿病性神經病引起的疼痛的方法，包括施用根據權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽。
31.一種用于治療和/或預防鈉通道相關疾病的方法，包括施用根據權利要求1-12任一項的化合物或其可藥用鹽。
【文檔編號】A61P25/06GK104185629SQ201380017715
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年2月8日 優(yōu)先權日:2012年2月9日
【發(fā)明者】筱塚剛, 小林宏行, 鈴木沙也加, 田中教介, 木本裕子, 土門友紀 申請人:第一三共株式會社