Raf抑制劑和mek抑制劑在黑素瘤治療中的投與的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示用于治療需要所述治療的患者的非BRAFV600E突變體黑素瘤的方法。所述方法包含向所述患者投與MEK抑制劑，例如(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)；和RAF抑制劑，其選自N-{7-氰基-6-[4-氟-3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺(TAK-632)和(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(MLN2480)。本發(fā)明還揭示了用于治療所述黑素瘤的藥物。
【專利說明】RAF抑制劑和MEK抑制劑在黑素瘤治療中的投與

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及腫瘤學(xué)領(lǐng)域并且提供用于治療黑素瘤的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 存在對發(fā)現(xiàn)用于治療人類疾病的新型治療劑的持續(xù)需要。MAPK/ERK激酶（例 如MEKl和MEK2)由于其在過度增生性病癥、與血小管生成或血管生成相關(guān)的疾病、免疫抑 制將具有價(jià)值的T細(xì)胞介導(dǎo)疾病以及其它疾病中的重要作用，是用于發(fā)現(xiàn)新型治療劑的 尤其具有吸引力的目標(biāo)。參見例如Q.董（Q. Dong)等人，生物有機(jī)化學(xué)與藥物化學(xué)快報(bào) (Bioorg. & Med. Chem. Lett. )，2011，21，1315-1319 ;和美國專利申請第 11/958, 999 號（專 利第8, 030, 317號）。抑制RAF激酶的化合物具有抵抗由生長因子受體突變或配體刺激過度 活化所引起的癌癥或由Ras的活化型突變所引起的癌癥的效用。參見例如美國專利申請第 12/628, 697號（專利第8, 143, 258號）。各種RAF抑制劑已經(jīng)顯示出抵抗具有BRAFV600E 突變的黑素瘤的活性。參見例如P.I.普利卡口（P.I. Poulikakos)和N.羅森（N. Rosen)， 癌細(xì)胞（Cancer Cell), 2011，19, 11-15。然而，預(yù)計(jì)即使是MEK和RAF抑制劑的組合仍然不 能展現(xiàn)抵抗除了 BRAFV600E突變體腫瘤之外的黑素瘤的有意義的活性。參見例如普利卡口 和羅森。
[0003] 通常尋求用于治療癌癥的藥劑的最1?可能劑量（MTD :最大耐受:劑量），因?yàn)橹委?益處被認(rèn)為隨著劑量增加。參見例如Y.林（Y.Lin)和W.J.施（W.J. Shih)，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)（ Biostatistics), 2001，2(2)，203-215。藥劑的協(xié)同組合（S卩，預(yù)計(jì)比組合成分的有效性有效 的藥劑組合）提供了在MTD下傳遞甚至更大功效或通過傳遞與較低劑量相當(dāng)?shù)墓π頊p輕 劑量相關(guān)毒性的機(jī)會。因此，需要探索抗癌劑的協(xié)同組合以便最有效地治療癌癥患者。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，投與MEK抑制劑和特定RAF抑制劑提供了抗非BRAFV600E突變體 黑素瘤的協(xié)同效應(yīng)。
[0005] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療非BRAFV600E突變體黑素瘤的方法，所述方法包含 向需要所述治療的個(gè)體投與MEK抑制劑和選自TAK-632和MLN2480的RAF抑制劑。
[0006] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種試劑盒，其包含適用于治療需要所述治療的個(gè)體的 非BRAFV600E突變體黑素瘤的藥物。所述試劑盒包含含有MEK抑制劑的藥物，和用于投與 MEK抑制劑和RAF抑制劑TAK-632或MLN2480的說明書；或所述試劑盒包含含有RAF抑制 劑TAK-632或MLN2480的藥物，和用于投與RAF抑制劑和MEK抑制劑的說明書。所述試劑 盒可以含有包含MEK抑制劑的藥物和包含RAF抑制劑TAK-632或MLN2480的藥物兩者，以 及用于投與MEK抑制劑和RAF抑制劑的說明書。
[0007] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種藥物，其適用于治療需要所述治療的個(gè)體的非 BRAFV600E突變體黑素瘤。所述藥物包含MEK抑制劑和選自TAK-632和MLN2480的RAF抑 制劑。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0008] 圖1示出了與TAK-733組合的TAK-632(T-3109632)在SK-Mel-30細(xì)胞系中的擬 合等效線圖。
[0009] 圖2示出了與TAK-733組合的TAK-632(T-3109632)在SK-Mel-2細(xì)胞系中的擬合 等效線圖。
[0010] 圖3示出了與TAK-733組合的TAK-632(T-3109632)在IPC-298細(xì)胞系中的擬合 等效線圖。
[0011] 圖4示出了與TAK-733組合的TAK-632(T-3109632)在MEL-JUSO細(xì)胞系中的擬合 等效線圖。
[0012] 圖5示出了與TAK-733組合的MLN2480在SK-Mel-30細(xì)胞系中的擬合等效線圖。
[0013] 圖6示出了與TAK-733組合的MLN2480在SK-Mel-2細(xì)胞系中的擬合等效線圖。
[0014] 圖7示出了與TAK-733組合的MLN2480在IPC-298細(xì)胞系中的擬合等效線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0015] 定義和縮寫.
[0016] 如本文中所用，"治療有效量"意指在適當(dāng)投與患者后足以產(chǎn)生以下作用的治療性 物質(zhì)的量：(a)使所治療的病癥或疾病病況的嚴(yán)重性可檢測的降低；(b)改善或緩解患者的 疾病或病癥的癥狀；或（c)減緩或預(yù)防所治療的病癥或疾病病況的進(jìn)展，或以其它方式使 所治療的病癥或疾病病況穩(wěn)定或延長其穩(wěn)定（例如防止癌癥的額外腫瘤生長）。
[0017] 當(dāng)要投與一種以上治療性物質(zhì)時(shí)，"治療有效總量"意指每一種治療性物質(zhì)的單獨(dú) 量的總和滿足"治療有效量"的定義，即使任何數(shù)量的單獨(dú)治療性物質(zhì)的單獨(dú)量不滿足。舉 例來說，如果IOmg A不是治療有效量，并且20mg B不是治療有效量，但是投與IOmg A+20mg B產(chǎn)生針對定義"治療有效量"所列舉的結(jié)果中的至少一者，那么IOmg A+20mg B的總和將 被視為"治療有效總量"。
[0018] 如本文中所用，"患者"意指經(jīng)診斷患有疾病、病癥或病狀；展現(xiàn)疾病、病癥或病狀 的癥狀或以其它方式認(rèn)為罹患疾病、病癥或病狀的人類。
[0019] 除非另外說明，否則如本文中所用的說明性術(shù)語"包括（include) "、"例如 (such as)"、"例如（for example)"等（和其變化形式，例如"包括（includes)"和"包括 (including)"，實(shí)例（examples)"）打算是非限制性的。也就是說，除非另外明確規(guī)定，否 則這類術(shù)語打算暗示"但不限于"，例如"包括"意指包括（但不限于）。
[0020] 治療性物質(zhì)-RAF抑制劑?
[0021] 化合物N-{7-氰基-6-[4-氟-3-({[3-(三氟甲基）-苯基]-乙?；鶀-氨基）-苯 氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺：

【權(quán)利要求】
1. 一種治療有效總量的MEK抑制劑和RAF抑制劑的用途，所述抑制劑用于治療需要所 述治療的患者的黑素瘤，其中所述RAF抑制劑選自N- {7-氰基-6- [4-氟-3- ({[3-(三氟甲 基）苯基]乙?；鶀氨基）-苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺（TAK-632)和 (R) -2- (1- (6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基）乙基）-N- (5-氯-4-(三氟甲基）批啶-2-基） 噻唑-5-甲酰胺（MLN2480)，并且其中所述黑素瘤是非BRAFV600E突變體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述黑素瘤是NRAS突變體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型和NRAS突變體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述MEK抑制劑是 (R)-3-(2, 3-二輕基丙基）_6_氟-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）_8_甲基批陡并[2, 3_d] 嘧啶-4, 7 (3H, 8H)-二酮（TAK-733)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述RAF抑制劑是TAK-632。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述RAF抑制劑是MLN2480。
8. -種RAF抑制劑的用途，所述抑制劑用于制造用于治療需要所述治療的患者的黑素 瘤的藥物，其中所述藥物與MEK抑制劑組合使用，所述患者根據(jù)此接受治療有效總量的所述 MEK抑制劑和所述RAF抑制劑，其中所述RAF抑制劑選自N- {7-氰基-6-[4-氟-3- ({[3-(三 氟甲基）苯基]乙?；鶀氨基）-苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺（TAK-632) 和（R)-2-(l-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基）乙基）-N-(5-氯-4-(三氟甲基）吡 啶-2-基）噻唑-5-甲酰胺（MLN2480)，并且其中所述黑素瘤是非BRAFV600E突變體。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述黑素瘤是NRAS突變體。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型和NRAS突變體。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8到11中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述MEK抑制劑是 (R)-3-(2, 3-二輕基丙基）_6_氟-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）_8_甲基批陡并[2, 3_d] 嘧啶-4, 7 (3H, 8H)-二酮（TAK-733)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8到12中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述RAF抑制劑是 TAK-632。
14. 根據(jù)權(quán)利要求8到12中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述RAF抑制劑是 MLN2480。
【文檔編號】A61K35/00GK104428001SQ201380018595
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】有田健雄, 土屋俊太郎 申請人:武田藥品工業(yè)有限公司