可吸入干粉劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有治療劑的干粉劑。所述干粉劑具有以下特征，例如它們是可加工的和/或具有稠密的治療劑，這為配制治療劑以及向患者遞送治療劑提供優(yōu)勢。
【專利說明】可吸入干粉劑
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2012年9月28日提交的美國專利申請No. 61/707, 07U2012年5 月17日提交的美國專利申請No. 61/648, 506、2012年5月11日提交的美國專利申請 No. 61/645, 927、2012年3月7日提交的美國專利申請No. 61/607, 928、以及2012年2月29 日提交的美國專利申請No. 61/605, 083的權(quán)益，這些美國專利申請中的每一件的內(nèi)容均以 引用的方式整體并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 存在若干種用于將治療劑遞送到呼吸道中的干粉劑技術(shù)，包括乳糖載體粒子共混 物、多孔粒子、以及主動式吸入器（例如用于遞送分散性不良的粉劑），但是每一種都具有 局限性。
[0004] 乳糖載體粒子共混物使用相對大的乳糖粒子（例如40微米至250微米）作為使 微粉化的治療劑解聚和氣溶膠化的手段。這會產(chǎn)生1)每單位粉劑體積具有少量治療劑的 干粉劑制劑，和2)如下的干粉劑制劑，其中所述制劑中相對高百分比的治療劑在乳糖載體 在吸入期間沖擊患者咽喉后部之前會粘附至所述乳糖載體并且不會與所述乳糖載體分離 并且被吞咽。這后一點(diǎn)會導(dǎo)致從未到達(dá)呼吸道的治療劑大量損失，從而需要施用比原本可 能所需的劑量顯著更高的標(biāo)稱劑量。在上部咽喉中的沖擊可能會導(dǎo)致聲音撕啞和口咽部念 珠菌病，特別是對于皮質(zhì)類固醇來說。另外，在胃腸道中消化或暴露于治療劑會使得不合需 要的副作用的可能性增大。乳糖共混物的第三個缺點(diǎn)在于與乳糖共混物相容的治療劑的種 類是有限的。眾所周知的是，一般來說，藥物在使用乳糖共混物配制時(shí)應(yīng)當(dāng)是結(jié)晶的。乳糖 共混技術(shù)的第四個缺點(diǎn)在于經(jīng)證明該技術(shù)難以對呼吸道的不同部位維持均勻的給藥，特別 是在干粉劑包括不止一種治療劑時(shí)，例如二合一組合，并且特別是三合一組合。這是由于以 下的事實(shí)：雖然僅將各種治療劑與乳糖共混，但這些治療劑還彼此粘合（例如同型粘合和 異型粘合），因此潛在地使得不同的治療劑在呼吸道中的不同部位沉積。
[0005] 多孔粒子傾向于產(chǎn)生相對均質(zhì)的干粉劑。然而，由于該粉劑的多孔性質(zhì)，例如小 于0.4g/cm3并且經(jīng)常是約0.lg/cm3的振實(shí)密度、質(zhì)量密度以及因此治療劑密度，粉劑的每 單位體積治療劑的量還是較低的。這意味著一般來說，需要相對大體積的多孔的干粒子來 遞送有效劑量的治療劑。多孔粒子的第二個缺點(diǎn)在于它們具有較差的可加工性。事實(shí)上， 加工多孔粒子是如此困難以使得在試圖使用于遞送治療藥物的多孔粒子平臺商業(yè)化的過 程中主要促進(jìn)了基于膠囊的技術(shù)。多孔粒子面臨的一些可加工性問題包括例如1)這些粒 子架橋，例如跨越容器的開口，這會限制使用干粉劑填充容器以進(jìn)行儲存、分配和/或給藥 的能力；跨越容器，以及2)多孔粒子在填充過程期間傾向于氣溶膠化并且不沉降到用于儲 存、分配以及隨后給藥的所需的容器中。
[0006] 主動式吸入器利用了除患者呼吸作用以外的能量來源以在施用期間分散干粉劑。 使用這種方法，分散性不良的粉劑，如微粉化的治療劑應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)?shù)胤稚⒁员闶┯玫椒沃小?雖然這些裝置基于它們的操作理論帶來了很多的期望，但是實(shí)際上，它們并沒有實(shí)現(xiàn)這一 期望。由于主動式吸入器的經(jīng)常包括電子電路在內(nèi)的高度技術(shù)設(shè)計(jì)，因此它們已在模擬平 常磨損的測試中顯示出較差的耐用性。一些主動式吸入器已經(jīng)使用大容積來分散干粉劑， 如Nektar的Exubera裝置。然而，這些裝置相對大的尺寸是患者所不期望的，并且潛在地 導(dǎo)致不良的患者順應(yīng)性。
[0007] 需要改進(jìn)的干粉劑技術(shù)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及含有治療劑的干粉劑。所述干粉劑的特征在于例如它們是可加工的和 /或具有稠密的治療劑，這些特征為配制治療劑以及向患者遞送治療劑提供了優(yōu)勢。
[0009]在一些方面，可吸入干粉劑包含可吸入干粒子，所述可吸入干粒子含有至少一種 治療劑和至少一種金屬陽離子鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，并且具有約10微米或更小 的體積中值幾何直徑（VMGD)。這些干粒子的特征可以進(jìn)一步在于至少約0.45g/cm3至約 1.28/〇113、至少約0.558/〇113至約1.]^/〇11 3或至少約0.658/〇113至約1.(^/〇113的振實(shí)密度； 以及至少25重量％、至少35重量％、至少50重量％、至少65重量％或至少80重量％ (即 相對于干粉劑的總干重的干重）的一種或多種治療劑的總含量。所述粉劑的特征可以進(jìn)一 步在于50°或更小、40°或更小、或30°或更小的休止角。所述粒子的特征可以進(jìn)一步在 于如通過激光衍射（R0D0S/HEL0S系統(tǒng)）所測量的小于約2、小于約1. 7、小于約1. 4或小于 約1. 2的分散性比率（1巴/4巴）。所述粒子的特征可以進(jìn)一步在于30%或更大、40%或 更大、50%或更大、或60%或更大的細(xì)粒分?jǐn)?shù)（例如FPF〈5. 6、〈5. 0、〈4. 4或〈3. 4)。
[0010] 在上述方面所述的包含可吸入干粒子的可吸入干粉劑優(yōu)選地是"可加工的"。舉例 來說，干粉劑可以被沉積或填充到具有以下容積的可密封的容器中，以優(yōu)選地基本上填滿 所述容器的容積：約12立方毫米（mm3)或更小的容積、約9mm3或更小的容積、約6mm3或更 小的容積、約3mm3或更小的容積、約Imm3或更小的容積、或約0? 5mm3或更小的容積。作為 另外一種選擇或除此之外，所述粉劑可以被沉積或填充到可密封的容器中以在所述容器中 提供約Img或更少、約0. 75mg或更少、約0. 5mg或更少、約0. 3mg或更少、約0.Img或更少、 或約0. 05mg或更少的質(zhì)量的粉劑。
[0011] 由可吸入干粒子組成的所述可吸入干粉劑可以被沉積到容器中以提供約5mg至 約15mg之間、約5mg與小于IOmg之間、約5mg與約9mg之間、約5mg與約8mg之間或約5mg 與約8mg之間的總干粉劑質(zhì)量。如果需要的話，可以將容納所述干粉劑質(zhì)量的容器密封。
[0012] 包含可吸入干粒子的干粉劑可以被沉積到容器中以提供約5mg或更少、約4mg或 更少、約3mg或更少或約2mg或更少的總干粉劑質(zhì)量，并且提供約Img或更多，其中所述總 干粉劑質(zhì)量含有I. 5mg或更多或者約2mg或更多的一種或多種治療劑。在這些實(shí)施方案中， 所述容器將容納I. 5mg至約5mg或更少、或約2mg至約5mg或更少的總干粉劑質(zhì)量。如果 需要的話，可以將容納所述干粉劑質(zhì)量的容器密封。
[0013]優(yōu)選地，所述可吸入干粉劑中一種或多種治療劑的總含量是至少20重量％、至少25重量％、至少35重量％、至少50重量％、至少65重量％或至少80重量％ (即相對于干 粉劑的總干重的干重）。一種或多種金屬陽離子鹽可以任何所需的量存在于所述可吸入干 粒子中，如所述可吸入粒子的約3重量％或更多、所述可吸入粒子的5重量％、所述可吸入 粒子的10重量％、所述可吸入粒子的15重量％、或所述可吸入粒子的20重量％。所述一 種或多種金屬陽離子鹽可以獨(dú)立地選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽以及鈣鹽。
[0014] 使用標(biāo)準(zhǔn)填充設(shè)備，如真空劑量填充器（vacuumdosator)，例如轉(zhuǎn)鼓式真空劑量 填充器，例如OmnidoseTT(HarroHofliger,Germany)將所述可吸入干粉劑填充或沉積到 容器中。其中填充有所述可吸入干粉劑的所述容器的容積可以是400微升或更少、330微 升或更少、250微升或更少、150微升或更少、70微升或更少、40微升或更少、或20微升或更 少。在一個方面，可以將所述可吸入干粉劑填充到兩個或更多個容器中，所述兩個或更多個 容器以物理方式彼此連接或處于一個陣列中，例如使用包括30個或更多個泡罩、60個或更 多個泡罩、90個或更多個泡罩、或120個或更多個泡罩的互連泡罩件。可以約每10秒或更 短時(shí)間、約每8秒或更短時(shí)間、約每6秒或更短時(shí)間、約每4秒或更短時(shí)間、約每2秒或更短 時(shí)間、或約每1秒或更短時(shí)間一個容器的速率填充每一個容器或容器的陣列（例如互連的 泡罩件）。優(yōu)選地，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD)是約3%或更小、約2. 5%或更小、約2%或更小、或 約1. 5%或更小。容納所述容器的干粉劑吸入器（DPI)可以是任何合適的DPI，如多次劑量 泡罩型DPI、單次劑量膠囊型DPI或其它DPI。被填充到所述容器中的所述可吸入干粉劑的 休止角可以是50°或更小、40°或更小、或30°或更小。所述可加工粉劑可以基本上不含 VMGD大于10微米、約20微米或更大、30微米或更大、或40微米或更大的不可吸入性載體 粒子，如乳糖。
[0015] 在其它實(shí)施例中，可以在多次劑量貯器型干粉劑吸入器（DPI)中對所述可加工粉 劑進(jìn)行計(jì)量，所述計(jì)量是通過給藥杯、給藥盤或本身用于在所述貯器型DPI中進(jìn)行給藥的 其它結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)的?？梢詫挝粍┝窟M(jìn)行計(jì)量，所述單位劑量是100立方毫米或更少、75立 方毫米或更少、50立方毫米或更少、35立方毫米或更少、20立方毫米或更少、10立方毫米或 更少、5立方毫米或更少、或2. 5立方毫米或更少。在一些方面，所述計(jì)量機(jī)構(gòu)可以具有一個 容器以對單位劑量進(jìn)行測量，并且在其它方面，所述計(jì)量機(jī)構(gòu)可以具有多個容器以對單位 劑量進(jìn)行測量。作為另外一種選擇或除此之外，所述可加工粉劑的特征可以進(jìn)一步在于可 經(jīng)過加工以使得由多次劑量貯器型DPI計(jì)量的劑量的質(zhì)量在85%或更多的時(shí)間處于目標(biāo) 質(zhì)量的80%至120%的范圍內(nèi)，或在90%的時(shí)間處于目標(biāo)質(zhì)量的85%至115%的范圍內(nèi)，或 在90%的時(shí)間處于目標(biāo)質(zhì)量的90%至110%的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，由多次劑量貯器型DPI計(jì) 量的劑量的質(zhì)量在90%或更多的時(shí)間處于目標(biāo)質(zhì)量的85%至115%的范圍內(nèi)，或在90%或 更多的時(shí)間處于目標(biāo)質(zhì)量的90%至110%的范圍內(nèi)。
[0016] 所述可加工干粉劑的特征可以進(jìn)一步在于50°或更小、40°或更小、30°或更小 的休止角。休止角是可以描述可吸入干粉劑以及粉劑的可加工性這兩者的特征。
[0017] 除任何前述可加工性特征之外或作為另外一種選擇，可以進(jìn)一步以約每10秒或 更短時(shí)間、約每8秒或更短時(shí)間、約每6秒或更短時(shí)間、約每4秒或更短時(shí)間、約每2秒或更 短時(shí)間、約每1秒或更短時(shí)間、或約每0.5秒或更短時(shí)間一個容器的速率將所述可加工粉劑 填充到用于DPI中的容器中；和/或以每小時(shí)300個容器、每小時(shí)500個容器、每小時(shí)750 個容器、每小時(shí)1100個容器、每小時(shí)1500個容器、每小時(shí)2000個容器、每小時(shí)2500個容器 或每小時(shí)3000個容器的速率將所述可加工粉劑填充到用于DPI中的容器中。填充所述容器 的速率還可以是每小時(shí)800個或更多個容器、每小時(shí)1600個或更多個容器或者每小時(shí)2400 個或更多個容器。優(yōu)選地，所述容器中至少70%被填充到目標(biāo)填充重量的80%至120%以 內(nèi)，所述容器中至少80%被填充到目標(biāo)填充重量的85%至115%以內(nèi)，或所述容器中85% 被填充到目標(biāo)填充重量的90%至110%以內(nèi)。更優(yōu)選地，所述容器中至少85%被填充到目 標(biāo)填充重量的90%至110%以內(nèi)。
[0018] 除任何前述可加工性特征之外或作為另外一種選擇，可以進(jìn)一步以每小時(shí)300個 或更多個容器、每小時(shí)500個或更多個容器、每小時(shí)750個或更多個容器、每小時(shí)1100個或 更多個容器、每小時(shí)1500個或更多個容器、每小時(shí)2000個或更多個容器、每小時(shí)2500個或 更多個容器、或每小時(shí)3000個或更多個容器的速率將所述可加工粉劑填充到用于DPI中的 容器中。優(yōu)選地，所述容器中至少70%被填充到目標(biāo)填充重量的80%至120%以內(nèi)，所述容 器中至少80%被填充到目標(biāo)填充重量的85%至115%以內(nèi)，或所述容器中至少85%被填充 到目標(biāo)填充重量的90%至110%以內(nèi)。除此之外或作為另外一種選擇，填充重量的相對標(biāo) 準(zhǔn)偏差是3%或更小、2. 5%或更小、2%或更小、或1. 5%或更小?？梢允褂玫奶畛湓O(shè)備包括 中試規(guī)模設(shè)備和商業(yè)規(guī)模設(shè)備。
[0019] 所述可吸入干粉劑是可加工的并且優(yōu)選地具有分散性。這些干粉劑可以含有按比 例大質(zhì)量的一種或多種治療劑（例如以干重計(jì)50%或更多（w/w))并且向受試者施用以向 呼吸道遞送有效量的治療劑。舉例來說，以其中放置有干粉劑的小容積容器（例如膠囊或 泡罩）或經(jīng)過計(jì)量以分配小體積的基于貯器的DPI的形式提供的所述干粉劑的單位劑型可 以被用于向有需要的受試者的呼吸道遞送有效量的治療劑。在一個方面，可以由小體積單 位劑型向呼吸道遞送至少20毫克的一種或多種治療劑。舉例來說，可以由單位劑型向呼吸 道遞送至少約25毫克、至少約30毫克、至少約45毫克、至少約60毫克、至少約80毫克、至 少約100毫克、至少約130毫克、至少約160毫克或至少約200毫克的一種或多種治療劑， 所述單位劑型是以其中放置有干粉劑的小容積容器（例如約400微升或更少、約370微升 或更少、少于370微升、約300微升或更少、少于約300微升，優(yōu)選地約370微升或約300微 升的容積）的形式提供的。優(yōu)選地，所述容器是2號或3號膠囊?？梢员慌渲瞥蛇@種類型 的干粉劑并且以這種方式向呼吸道施用的合適的治療劑包括但不限于抗生素（例如左氧 氟沙星（Ievofloxacin)、妥布霉素（tobramycin))、抗體（例如治療性抗體）、激素（例如胰 島素）、趨化因子、細(xì)胞因子、疫苗、生長因子以及其組合。最優(yōu)選的治療劑是抗生素，例如 左氧氟沙星、妥布霉素(Tobi'8)、氨曲南（aztreonam) (Cayston81)、慶大霉素（gentamicin)以 及甲橫酸粘菌素鈉（colistimethatesodium) (Colobrcalhek)、壞丙沙星（ciprofloxacin)、 磷霉素（fosfomycin)以及其組合，例如磷霉素和妥布霉素。其它合適的治療劑包括但不 限于長效￠2激動劑（LABA)，例如福莫特羅（formoterol)、沙美特羅（salmeterol);短效 3 2激動劑，例如沙丁胺醇（albuterol);皮質(zhì)類固醇，例如氟替卡松（fluticasone);長 效毒蕈堿拮抗劑（LAMA)，例如噻托溴銨（tiotropium)、格隆溴銨（glycopyrrolate)，以及 毒蕈堿拮抗劑P2 激動劑（MABA)，例如GSK961081、AZD2115、LAS190792、PF4348235 以及 PF3429281。優(yōu)選的治療劑包括但不限于LABA(例如福莫特羅、沙美特羅）、短效P激動劑 (例如沙丁胺醇）、皮質(zhì)類固醇（例如氟替卡松）、LAMA(例如噻托溴銨、格隆溴銨）、MABA(例 如GSK961081、AZD2115 以及LAS190792、PF4348235 以及PF3429281)、抗生素（例如左氧 氟沙星、妥布霉素）、抗體和抗體的抗原結(jié)合片段（例如治療性抗體和其抗原結(jié)合片段，如 Fab、F(ab) ' 2以及scFv片段）、激素（例如胰島素）、趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子以及 其組合。治療劑的優(yōu)選組合包括i)皮質(zhì)類固醇和LABA;ii)皮質(zhì)類固醇和LAM;iii)皮質(zhì) 類固醇、LABA以及LAM;以及iv)皮質(zhì)類固醇和MABA。
[0020] 可以對所述干粉劑、容器和/或吸入器的特征進(jìn)行調(diào)節(jié)以對有需要的受試者的呼 吸道實(shí)現(xiàn)有效量的治療劑的所需遞送。這些特征包括1)所述干粒子或干粉劑中治療劑的 負(fù)載量；2)所述干粉劑的堆積密度；3)容器中所述干粉劑的填充程度；以及4)所述干粉劑 的可加工性和分散性。所述干粉劑中治療劑的負(fù)載量一般是以干重計(jì)至少約25重量％、至 少約35重量％、至少約50重量％、至少約65重量％、至少約80重量％或至少約90重量％。 所述干粉劑的堆積密度一般大于〇.lg/cc、介于約0. 2g/cc與約0. 9g/cc之間，并且優(yōu)選地 是至少約0. 3g/ml、至少約0. 4g/ml或至少0. 5g/ml。堆積密度也被稱為表觀密度，是指示 在測定干粉劑的振實(shí)密度時(shí)在沒有經(jīng)受劇烈壓實(shí)的情況下可以被填充到固定容積中的干 粉劑的量的量度。一般用干粉劑將所述容器填充到至少滿50%，優(yōu)選地至少滿60%、至少 滿70%或至少滿90%?？梢愿鶕?jù)需要，通過將適量的一種或多種單價(jià)和/或二價(jià)金屬陽離 子鹽（例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或其組合，少于約75%、等于或少于約60%、約50%、約 40%、約30%、約20%、約10%、約5%的總金屬陽離子鹽）以及任選的一種或多種其它賦 形劑（例如碳水化合物、糖醇和/或氨基酸，等于或少于約70%、約55%、約40%、約30%、 約20%、約10%、約5%的總賦形劑）納入所述干粉劑或干粒子中來改變所述干粉劑的可加 工性和分散性。如果需要的話，治療劑的負(fù)載量可以是以干重計(jì)至少約20重量％。雖然優(yōu) 選的是，所述容器被填充至少50%，但是所述容器可以被填充到任何所需的程度，如填充了 至少10%、填充了至少20%、填充了至少30%或填充了至少40%。
[0021] 優(yōu)選的是，所述干粉劑是均質(zhì)的，即含有一種類型的干粒子。在一個優(yōu)選的實(shí)施方 案中，所述一種或多種金屬陽離子鹽由鈉鹽、鎂鹽以及其組合組成。在另一個實(shí)施方案中， 所述一種或多種治療劑不包括鈣鹽。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述一種或多種金屬陽 離子鹽由一種或多種鈉鹽組成。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述一種或多種金屬陽離子 鹽由一種或多種鎂鹽組成。
[0022] 可以被調(diào)節(jié)以對有需要的受試者的呼吸道實(shí)現(xiàn)有效量的治療劑的所需遞送的另 外的特征包括細(xì)粒劑量（FPD〈4. 4和/或〈4. 7)和粉劑空氣動力學(xué)特性。安德森級聯(lián)沖擊 器（AndersenCascadeImpactor，ACI)是一種通常用于評估氣溶膠在呼吸道中的沉積的 裝置。在標(biāo)準(zhǔn)化的測試條件下，使用4kPa的跨沖擊器的壓降來測定小于4. 4微米的細(xì)粒劑 量（FPD(〈4. 4))，這指示了具有小于4. 4微米的空氣動力學(xué)直徑的粉劑的質(zhì)量并且表示在 肺中沉積的質(zhì)量。也可以在測試用測試條件（challengetestingcondition)下操作級 聯(lián)沖擊器（例如ACI)，其中跨沖擊器的壓降僅是IkPa并且提供小于4. 7微米的細(xì)粒劑量 (FPD(〈4. 7))，這指示具有小于4. 7微米的空氣動力學(xué)直徑的粉劑的質(zhì)量，表示在肺中沉積 的質(zhì)量。一般來說，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，所述一種或多種治療劑在標(biāo)準(zhǔn)測試條件下具有至少約25 暈克，優(yōu)選地至少約30暈克、40暈克、50暈克或60暈克的FPD(〈4. 4)。一般來說，所述一種 或多種治療劑在測試用測試條件下具有至少約15毫克，優(yōu)選地至少約20毫克、25毫克、30 毫克、40毫克或50毫克的FPD(〈4. 7)。
[0023] 優(yōu)選的是，本文所述的可吸入干粒子的特征進(jìn)一步在于當(dāng)在以下條件下從具有約 0. 036Sqrt(kPa) /升/分鐘的阻力的被動式干粉劑吸入器中發(fā)出時(shí)至少80 %的膠囊發(fā)出粉 劑質(zhì)量：吸入能是1. 15焦耳；流速是30LPM;使用容納25mg的總質(zhì)量的3號膠囊，所述總質(zhì) 量由包含二價(jià)金屬陽離子鹽的可吸入干粒子組成，并且其中從所述吸入器中發(fā)出的所述可 吸入干粒子的體積中值幾何直徑是5微米或更小。
[0024] 通過標(biāo)準(zhǔn)測試條件和測試用測試條件這兩者來了解在DPI中致動之 后干粉劑在膠囊中流化情況如何（粉劑可加工性的指示）和流化的干粉劑氣 溶膠化情況如何（粉劑分散性的指示）。一些代表性的基于膠囊的DPI單元是 RS-01(Plastiape，Italy)、Turbospin(PH&T，Italy)、Breezhaler(Novartis，Switz erland)、Aerolizer(Novartis，Switzerland)、Podhaler(Novartis，Switzerland) 以及Handihaler(BoehringerIngelheim，Germany)。 一 些代表性的基于泡罩 的DPI單兀是Diskus(GlaxoSmithKline(GSK)，UK)、Diskhaler(GSK)、Taper Dry(3M，Minnisota)、Gemini(GSK)、Twincer(UniversityofGroningen，Netherlands)、 Aspirair(Vectura，UK)、Acu-Breathe(Respirics，Minnisota，USA)、 Exubra(Novartis，Switzerland)、Gyrohaler(Vectura，UK)、Omnihaler(Vectura，UK)、 Microdose(MicrodoseTherapeutix，USA)。一些代表性的基于 器的DPI單兀是 Clickhaler(Vectura)、NextDPI(Chiesi)、Easyhaler(Orion)、Novolizer(Meda)、 Pulmojet(sanofi-aventis)、Pulvinal(Chiesi)、Skyehaler(Skyepharma)以及 Taifun(Akela) 〇
[0025]一些優(yōu)選的基于膠囊的DPI單元是RS-Ol(Plastiape，Italy)、 Turbospin(PH&T，Italy)、Aerolizer(Novartis，Switzerland)、 Podhaler(Novartis,Switzerland)以及Handihaler(BoehringerIngeIheim,Germany)〇 一些優(yōu)選的基于泡罩的DPI單兀是Diskus(GlaxoSmithKline,UK)、Taper Dry(3M,Minnisota)、Gemini(GSK)、Aspirair(Vectura,UK)、Acu-Breathe(Respirics ,Minnisota,USA) >Gyrohaler(Vectura,UK) >Omnihaler(Vectura,UK) 〇 一 些優(yōu)選的基 于C器的DPI單兀是Clickhaler(Vectura)、NextDPI(Chiesi)、Easyhaler(Orion)、 Novolizer(Meda)、Flexhaler(AstraZeneca)以及Pulmojet(Sanofi-Aventis) 〇
[0026] 除了Fro之外，還可以經(jīng)由體積中值幾何直徑（VMGD)和振實(shí)密度的組合來獲得包 含可吸入干粒子的可吸入干粉劑的空氣動力學(xué)特性的間接量度，體積中值幾何直徑（VMGD) 和振實(shí)密度一起借助于下式指示干粒子的空氣動力學(xué)直徑：空氣動力學(xué)直徑等于幾何直徑 乘以振實(shí)密度的平方根。所述干粒子的VMGD是10微米或更小。優(yōu)選地，它在約7微米與 0. 5微米之間、在5微米與0. 75微米之間，更優(yōu)選地在4. 0微米與I. 0微米之間、在3. 5微 米與1. 5微米之間，或在2. 5微米與I. 0微米之間。包含干粒子的所述干粉劑的振實(shí)密度 是0? 45g/cm3或更大。優(yōu)選地，它在約0? 45g/cm3至約I. 2g/cm3之間、在約0? 55g/cm3至約 1. lg/cm3之間，更優(yōu)選地在約0. 65g/cm3至約I.Og/cm3之間。作為另外一種選擇，振實(shí)密度 大于 0? 4g/cm3。
[0027] 所述可吸入干粉劑的可加工性的另一個量度是休止角。所述休止角是50°或更 小、40°或更小、或30°或更小。
[0028] 包含也具有可加工性的可吸入干粒子的可吸入干粉劑為患者使用提供了優(yōu)勢并 且使得干粉劑吸入器設(shè)計(jì)和研發(fā)的新型和有用領(lǐng)域成為可能。所述可吸入干粉劑和干粒子 是允許將一系列廣泛的治療劑配制成干粉劑，從而極大地拓展了可供呼吸道遞送使用的治 療劑的選擇的穩(wěn)固性平臺。此外，由于所述干粒子是基本上均質(zhì)的，即每個粒子均含有制劑 的所有組分（例如治療劑、金屬陽離子鹽），所以粉劑，甚至是多治療劑組合制劑（例如二合 一組合和三合一組合）中的粉劑的劑量含量也是基本上均一的。
[0029] 舉例來說，本文所述的可吸入干粒子具有高度分散性并且可以是稠密的（例如在 總質(zhì)量方面和/或具有高治療劑含量（例如25重量％或更多））。因此，與其它粉劑技術(shù) 相比，需要向患者施用相對小質(zhì)量和/或體積的粉劑以實(shí)現(xiàn)所需的治療作用。這對于不能 足夠地吸入較大體積的干粉劑的患者（如幼童和肺功能減弱的患者）來說是一種顯著的優(yōu) 勢。
[0030] 本文所述的干粉劑還為需要會產(chǎn)生或可能會產(chǎn)生所不期望的副作用的治療劑的 患者提供了顯著的優(yōu)勢，這是因?yàn)閷⑹┯玫臉?biāo)稱劑量低于在其它干粉劑技術(shù)的情況下的標(biāo) 稱劑量。本文所述的干粉劑一般不包括不可吸入性載體粒子（但是如果需要的話，可以并 入這些載體粒子以用于某些應(yīng)用），因此不需要解聚步驟以將治療劑從載體上去除。治療性 干粒子的高水平的可加工性和分散性使得在向患者施用時(shí)到達(dá)呼吸道的治療劑的水平顯 著較高，因此需要比在其它干粉劑技術(shù)（如乳糖共混技術(shù)）的情況下的劑量低的標(biāo)稱劑量 并且降低副作用的風(fēng)險(xiǎn)和/或發(fā)生率。
[0031] 提供這些優(yōu)勢的示例性干粉劑包括例如含有如下粒子的那些干粉劑，所述粒子含 有一種或多種治療劑和至少一種金屬陽離子鹽、具有分散性、質(zhì)量密度大，例如〇. 45g/cm3 或更大并且優(yōu)選地0. 55g/cm3或0. 65g/cm3或更大；并且可以具有高治療劑含量。優(yōu)選地， 這些可吸入干粉劑和干粒子還具有高度可加工性，并且特征在于1)形成粒子橋的傾向低； 和/或2)它們沉降到用于儲存和/或給藥的小容積容器中。
[0032] 優(yōu)選地，所述干粒子具有高度分散性，并且可以使用僅依靠于患者自身的呼吸模 式的被動式DPI遞送到患者的呼吸道中。此外，所述可吸入干粒子向呼吸道的遞送優(yōu)選地 相對獨(dú)立于患者的吸氣流速，這意味著所遞送的劑量是非常相似的以由患者以相對高的或 低的流速吸入。另外，由于DPI可以是簡單的被動式裝置，即它的能量僅依靠于患者的呼吸 模式，因此可以使它是穩(wěn)固的并且能夠承受正常使用測試。
[0033] 本文所述的可吸入干粉劑和可吸入干粒子的這些和其它優(yōu)勢開辟了DPI領(lǐng)域中 新的機(jī)遇前景。所述干粉劑由于它們的高度可加工性而可以低的填充質(zhì)量和/或填充體積 填充，同時(shí)由于它們的質(zhì)量密度和/或治療劑密度而仍含有高的治療劑含量。這使得治療 有效量的干粉劑能夠由小型泡罩和膠囊儲存和給藥。因此，將設(shè)計(jì)出更小和/或更方便的 DPI(例如多次劑量泡罩型DPI和單次劑量膠囊型DPI)，例如更小和/或以與常規(guī)的DPI相 似的幾何形狀含有更多劑量的DPI。另外，由于相同的可加工性特征以及每單位體積高量的 治療劑，因此所述干粉劑可以被用于多次劑量貯器型DPI中。成功地利用貯器型DPI的關(guān) 鍵在于對治療劑量進(jìn)行一致的計(jì)量。所述可吸入干粉劑的高度可加工性使其非常適合用于 這種多次劑量貯器型DPI中。
[0034]每單位體積治療劑稠密與高度可加工性的組合特性使得本發(fā)明的治療性干粉劑 和治療性干粒子成為推動干粉劑吸入領(lǐng)域的使能技術(shù)。
[0035]在某些實(shí)施方案中，本文提供了可吸入干粉劑，所述可吸入干粉劑包含可吸入干 粒子，所述可吸入干粒子包含左氧氟沙星、單價(jià)或二價(jià)金屬陽離子鹽以及任選的賦形劑，其 中所述干粒子包含以干重計(jì)約70%至約90%的左氧氟沙星、約3%至約25%的金屬陽離子 鹽以及至多約27%的賦形劑，并且其中所述可吸入干粒子具有約10微米或更小的體積中 值幾何直徑（VMGD)和至少約0. 45g/cc的振實(shí)密度。優(yōu)選地，所述金屬陽離子鹽是鈉鹽并且 如果需要賦形劑，那么優(yōu)選地，鈉鹽與賦形劑的比率是以重量計(jì)約1:2 (重量：重量）。在其 它實(shí)施方案中，鈉鹽與賦形劑的比率是約1:1或約2:1 (重量：重量）。在另外的其它實(shí)施 方案中，鈉鹽與賦形劑的比率是以重量計(jì)約1:1至約1:2或約1:1至約2:1 (重量：重量）。 優(yōu)選的干粉劑包含可吸入干粒子，所述可吸入干粒子包含約75%至約90%的左氧氟沙星、 約5%至約10%鈉鹽以及約10%至約20%的賦形劑。另一種優(yōu)選的金屬陽離子鹽是鎂鹽。 優(yōu)選地，如果需要賦形劑，那么鎂鹽與賦形劑的比率是以重量計(jì)約5:1 (重量：重量）。在其 它實(shí)施方案中，鎂鹽與賦形劑的比率是約4:1、約3:1、約2:1或約1:1 (重量：重量）。在另 外的其它實(shí)施方案中，鎂鹽與賦形劑的比率是約1:1至約5:1或約1:1至約1:5 (重量：重 量）。優(yōu)選的干粉劑包含可吸入干粒子，所述可吸入干粒子包含約70 %至約80%的左氧氟 沙星、約15 %至約25 %的鎂鹽以及約0 %至約15 %的賦形劑。優(yōu)選的賦形劑是氨基酸，優(yōu) 選地是亮氨酸，但不限于此。舉例來說，適合用作賦形劑的其它氨基酸包括丙氨酸。其它優(yōu) 選的賦形劑是麥芽糊精、甘露醇以及海藻糖。包含可吸入干粒子的示例性干粉劑是包含由 以下任一項(xiàng)組成的可吸入干粒子的干粉劑：a)75%的左氧氟沙星、25%的乳酸鎂；b)75% 的左氧氟沙星、25%的檸檬酸鎂；c) 75%的左氧氟沙星、25%的硫酸鎂；d) 70%的左氧氟沙 星、25 %的乳酸鎂以及5%的亮氨酸；e) 70%的左氧氟沙星、25 %的乳酸鎂以及5%的麥芽 糊精；以及f) 82%的左氧氟沙星、6. 3%的氯化鈉以及11. 7%的亮氨酸。本文還提供了干粉 劑吸入器和容器，所述干粉劑吸入器和容器包括本文所述的左氧氟沙星制劑，例如a)至f) 的左氧氟沙星制劑中的一種。本發(fā)明還涉及使用左氧氟沙星干粉劑制劑治療如本文所述的 疾病的方法、左氧氟沙星干粉劑制劑用于治療疾病、用于療法中以及用于制備用于治療如 本文所述的疾病的藥劑的用途。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0036] 圖1是制劑I的動態(tài)蒸汽吸附（DVS)勻變模式實(shí)驗(yàn)的圖。參見實(shí)施例1。
[0037] 圖2是制劑I的8級安德森級聯(lián)沖擊器（ACI-8)分布的圖，該圖具體地考察了當(dāng) 以90升/分鐘（LPM)的流速從Diskus?:干粉劑吸入器中發(fā)出時(shí)丙酸氟替卡松（FP)的分布。 參見實(shí)施例7。
[0038] 圖3是制劑XI中三種活性劑中的每一種的8級安德森級聯(lián)沖擊器（ACI-8)分布 的圖?；钚詣┮部梢员环Q為治療劑。使用RS-Ol干粉劑并且使用60升/分鐘（LPM)的流 速。參見實(shí)施例8。
[0039] 圖4是含有由用于測量諸如平均體積中值直徑（Dv50)之類的幾何粒度分布的 Spraytec激光衍射系統(tǒng)獲得的值的圖。使用Flexhaler多次劑量貯器型干粉劑吸入器 (DPI)來致動制劑I。以4.OkPa和I.OkPa的模擬吸入能量針對以下三種不同的測試條件來 操作該裝置；i)對于完全填充的貯器，30%的相對濕度（RH) ;ii)對于幾乎空的貯器（E)， 30%的RH;以及iii)對于完全填充的貯器，60%的RH。參見實(shí)施例9。
[0040] 圖5是8級安德森級聯(lián)沖擊器（ACI-8)分布的圖。"I-R"是制劑I并且"A-R"是制 劑FPSX，這兩者均在RS-Ol干粉劑吸入器上以60升/分鐘（LPM)的吸氣流速運(yùn)行。"A-D" 是在Diskus?J：運(yùn)行的制劑FPSX。所述分布包括在吹嘴適配器、吸入口（ID)以及預(yù)分離器 (PS)上的沉積。在該圖上還報(bào)告了細(xì)粒劑量和細(xì)粒分?jǐn)?shù)的值。參見實(shí)施例10A。
[0041] 圖6是8級安德森級聯(lián)沖擊器（ACI-8)分布的圖。"I-R"是制劑I并且"A-R"是制 劑FPSX，這兩者均在RS-Ol干粉劑吸入器上以60升/分鐘（LPM)的吸氣流速運(yùn)行。"A-D" 是在DiskusKi上運(yùn)行的制劑FPSX。所述分布僅包括在MA、ID以及PS之后沉積的粉劑。在 該圖上還報(bào)告了質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑（MMAD)和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差（GSD)的值。參見實(shí)施 例 10B。
[0042] 圖7A和7B是示出了經(jīng)由干粉劑吸入器在一定的流速范圍內(nèi)制劑IX相比于純左 氧氟沙星噴霧干燥粉劑的膠囊發(fā)出粉劑質(zhì)量（CEPM) (7A)和體積中值直徑（VMD) (7B)(也被 稱為Dv50)的比較的圖表。
[0043] 圖8A和8B是示出了在肺炎鏈球菌（S.pneumoniae) (8A)和克雷伯氏肺炎桿菌 (K.pneumoniae) (8B)中對含有左氧氟沙星的干粉劑制劑進(jìn)行最低抑制濃度（MIC)測定的 結(jié)果的圖表。
[0044] 圖9是示出了在受到克雷伯氏肺炎桿菌感染并且使用多種含有左氧氟沙星的干 粉劑制劑處理之后CFU/肺勻漿的結(jié)果的條形圖。

【具體實(shí)施方式】
[0045] 定義
[0046] 如本文所用的術(shù)語"干粉劑"指的是含有能夠在吸入裝置中分散并且隨后由受試 者吸入的可吸入干粒子的組合物。這種干粉劑可以含有至多約25%、至多約20%，或至多 約15%的水或其它溶劑，或基本上不含水或其它溶劑，或者是無水的。
[0047] 如本文所用的術(shù)語"干粒子"指的是可以含有至多約25%、至多約20%，或至多約 15%的水或其它溶劑，或基本上不含水或其它溶劑或者無水的可吸入粒子。
[0048] 如本文所用的術(shù)語"可吸入的"指的是適于通過吸入而遞送到受試者的呼吸道中 (例如肺部遞送）的干粒子或干粉劑?？晌敫煞蹌┗蚋闪Ｗ泳哂行∮诩s10微米，優(yōu)選地 約5微米或更小的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑（MMD)。
[0049] 如本文用于描述可吸入干粒子的術(shù)語"小"指的是具有約10微米或更小，優(yōu)選地 約5微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)的粒子。VMGD也可以被稱作體積中值直徑 (VMD)、x50 或Dv50。
[0050] 如本文所用的術(shù)語"施用（administration) "或"施用（administering) "可吸入 干粒子指的是將可吸入干粒子引入受試者的呼吸道中。
[0051] 如本文所用的術(shù)語"呼吸道"包括上呼吸道（例如鼻道、鼻腔、喉嚨（throat)以及 咽（pharynx))、呼吸氣道（例如喉（larynx)、氣管、支氣管以及細(xì)支氣管）以及肺（例如呼 吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊以及肺泡）。
[0052] 術(shù)語"分散性"是本領(lǐng)域中描述干粉劑或干粒子被驅(qū)散成可吸入氣溶膠的特征的 術(shù)語。干粉劑或干粒子的分散性在本文中表示為在1巴的分散（即調(diào)節(jié)器）壓力下所測量 的體積中值幾何直徑（VMGD)除以在4巴的分散（即調(diào)節(jié)器）壓力下所測量的VMGD的商數(shù)； 如通過HEL0S/R0D0S在0. 5巴下所測量的VM⑶除以在4巴下所測量的VM⑶的商數(shù)；如通 過HEL0S/R0D0S在0. 2巴下所測量的VM⑶除以在2巴下所測量的VM⑶的商數(shù)；或如通過 HEL0S/R0D0S在0. 2巴下所測量的VM⑶除以在4巴下所測量的VM⑶的商數(shù)。這些商數(shù)在 本文分別被稱作"1巴/4巴"、"0.5巴/4巴"、"0.2巴/2巴"以及"0.2巴/4巴"，并且分 散性與低商數(shù)相關(guān)聯(lián)。舉例來說，1巴/4巴指的是如通過HELOS或其它激光衍射系統(tǒng)所測 量的在約1巴下從RODOS干粉劑分散器（或等同技術(shù)）的孔口發(fā)出的可吸入干粒子或干粉 劑的VM⑶除以通過HEL0S/R0D0S在4巴下所測量的相同的可吸入干粒子或干粉劑的VM⑶。 因此，具有高度分散性的干粉劑或干粒子將具有接近于I. 0的1巴/4巴或0. 5巴/4巴的比 率。具有高度分散性的粉劑具有較低的聚結(jié)、聚集在一起或在一起結(jié)塊的傾向，和/或如果 它們聚結(jié)、聚集在一起或在一起結(jié)塊，那么在它們從吸入器中發(fā)出并且被受試者吸入時(shí)易 于分散或解聚。分散性還可以通過隨流速的變化來測量從吸入器中所發(fā)出的尺寸來評估。 VMGD也可以被稱作體積中值直徑（VMD)、x50或Dv50。
[0053] 使用隨流速變化的從吸入器中發(fā)出的尺寸所測量的分散性的實(shí)例是在從致動的 干粉劑吸入器（DPI)中發(fā)出時(shí)通過激光衍射在15LPM或20LPM下所測量的VMGD(Dv50) 除以在60LPM下所測量的Dv50。這種量度的一個實(shí)例是在15LPM/60LPM或20LPM/60LPM 下從RS-01HRDPI(Plastiape,Italy)中發(fā)出時(shí)使用Spraytec衍射計(jì)（Malvern Inc. ,Westborough,MA)所測量的Dv50。這些商數(shù)在本文分別被稱作"15LPM/60LPM"、 " 20LPM/60LPM"，并且分散性與低商數(shù)相關(guān)聯(lián)。舉例來說，15LPM/60LPM指的是如通過 Spraytec或其它激光衍射系統(tǒng)所測量的在約15LPM下從RS-OlDPI(或等同DPI)中發(fā)出 的可吸入干粒子或干粉劑的Dv50除以通過Spraytec在60LPM下所測量的相同的可吸入 干粒子或干粉劑的Dv50。因此，具有高度分散性的干粉劑或干粒子將具有接近于I. 0的 15LPM/60LPM的比率。具有高度分散性的粉劑具有較低的聚結(jié)、聚集在一起或在一起結(jié)塊的 傾向，和/或如果它們聚結(jié)、聚集在一起或在一起結(jié)塊，那么在它們從吸入器中發(fā)出并且被 受試者吸入時(shí)易于分散或解聚。
[0054] 與RS-OlDPI等同的DPI的實(shí)例是阻力與約0? 036sqrt(kPa) /升/分鐘相差約20% 以內(nèi)、約10%以內(nèi)或約5%以內(nèi)的DPI。
[0055] 如本文所用的術(shù)語"FPF(〈5. 6)"、"FPF(〈5. 6微米）"以及"小于5. 6微米的細(xì)粒分 數(shù)"指的是具有小于5. 6微米的空氣動力學(xué)直徑的干粒子樣品的分?jǐn)?shù)。舉例來說，F(xiàn)PF(〈5. 6) 可以通過將在一級時(shí)并且在兩級塌縮安德森級聯(lián)沖擊器（ACI)的收集過濾器上沉積的可 吸入干粒子的質(zhì)量除以被稱取放入到膠囊中以向該儀器遞送的可吸入干粒子的質(zhì)量來確 定。這個參數(shù)也可以被標(biāo)示為"FPF_TD(〈5. 6)"，其中TD意指總劑量?？梢允褂冒思堿CI進(jìn) 行類似的測量。在標(biāo)準(zhǔn)60L/分鐘的流速下，八級ACI的截止值是不同的，但是可以從八級 完整數(shù)據(jù)集外推FPF_TD(〈5. 6)。八級ACI的結(jié)果也可以通過使用在ACI中所收集的劑量而 不是膠囊中的劑量來測定FPF的USP方法來計(jì)算。
[0056]如本文所用的術(shù)語 "FPF(〈5. 0) "、"FPF〈5iim"、"FPF(〈5. 0 微米）"以及"小于 5. 0 微米的細(xì)粒分?jǐn)?shù)"指的是具有小于5.0微米的空氣動力學(xué)直徑的可吸入干粒子的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。 舉例來說，F(xiàn)PF(〈5. 0)可以通過以標(biāo)準(zhǔn)60L/分鐘的流速使用八級ACI，通過從八級完整數(shù)據(jù) 集外推來確定。這個參數(shù)也可以被標(biāo)示為"FPF_TD(〈5. 0) "，其中TD意指總劑量。當(dāng)結(jié)合幾 何尺寸分布，如由MalvernSpraytec、MalvernMastersizer或SympatecHELOS粒度分級 器提供的幾何尺寸分布一起使用時(shí)，"FPF(〈5. 0) "指的是具有小于5. 0微米的幾何直徑的 可吸入干粒子的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
[0057]如本文所用的術(shù)語 "FPD(〈4. 4) "、"FPD〈4. m"、"FPD(〈4. 4 微米）"以及"小于 4. 4微米的細(xì)粒劑量"指的是具有小于4. 4微米的空氣動力學(xué)直徑的可吸入干粉劑粒子的 質(zhì)量。舉例來說，F(xiàn)PD〈4. 4iim可以通過計(jì)算被致動到ACI中的單次劑量的粉劑在6級、5級、 4級、3級以及2級時(shí)沉積在過濾器上的質(zhì)量的總和來確定。優(yōu)選地，遵循UnitedStates Pharmacopeia(第30版）的第〈601>章的方法，所述方法是通過在4kPa的壓降下使用級聯(lián) 沖擊器來實(shí)現(xiàn)的。舉例來說，在4kPa壓降的標(biāo)準(zhǔn)條件下使用八級ACI和RS-OlHR干粉劑吸 入器對應(yīng)于經(jīng)由吸入器的60L/分鐘的流速，并且FPD〈4. 4ym是通過計(jì)算被致動到ACI中 的單次劑量的粉劑在6級、5級、4級、3級以及2級時(shí)沉積在過濾器上的質(zhì)量的總和來定量 的。
[0058]如本文所用的術(shù)語"FPD(〈4. 7) "、"FPD〈4. 7iim"、"FPD(〈4. 7 微米）"以及"小于 4. 7 微米的細(xì)粒劑量"指的是具有小于4. 7微米的空氣動力學(xué)直徑的可吸入干粉劑粒子的質(zhì)量。 舉例來說，F(xiàn)PD〈4. 7Um可以通過UnitedStatesPharmacopeia(第 30 版）的第〈601> 章 的方法，通過在IkPa的測試用壓降而非4kPA的標(biāo)準(zhǔn)條件壓降下使用級聯(lián)沖擊器來測定的。 舉例來說，在IkPa壓降的測試用條件下使用八級ACI和RS-OlHR干粉劑吸入器對應(yīng)于經(jīng)由 吸入器的28. 3L/分鐘的流速，并且FPD〈4. 7iim是通過計(jì)算被致動到ACI中的單次劑量的 粉劑在7級、6級、5級、4級以及3級時(shí)沉積到過濾器上的質(zhì)量的總和來定量的。
[0059] 如本文所用的術(shù)語"FPF(〈3. 4) "、"FPF(〈3. 4微米）"以及"小于3. 4微米的細(xì)粒 分?jǐn)?shù)"指的是具有小于3. 4微米的空氣動力學(xué)直徑的可吸入干粒子的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。舉例來說， FPF(〈3. 4)可以通過將在兩級塌縮ACI的收集過濾器上沉積的可吸入干粒子的質(zhì)量除以被 稱取放入到膠囊中以向該儀器遞送的可吸入干粒子的總質(zhì)量來確定的。這個參數(shù)也可以被 標(biāo)示為"FPF_TD(〈3. 4)"，其中TD意指總劑量?？梢允褂冒思堿CI進(jìn)行類似的測量。八級 ACI的結(jié)果也可以通過使用在ACI中所收集的劑量而不是膠囊中的劑量來測定FPF的USP 方法來計(jì)算。
[0060] 如本文所用的術(shù)語"發(fā)出劑量"或"ED"指的是在發(fā)射或分散事件之后，來自合 適的吸入器裝置的藥物制劑的遞送量的指標(biāo)。更確切地說，對于干粉劑制劑來說，ED是從 單位劑量包裝中吸出并且離開吸入器裝置的吹嘴的粉劑的百分比的量度。ED被定義為由 吸入器裝置遞送的劑量與標(biāo)稱劑量（即在發(fā)射之前，被放入到合適的吸入器裝置中的每 單位劑量粉劑的質(zhì)量）的比率。所述ED是以實(shí)驗(yàn)方式測量的參數(shù)，并且可以使用USP第 601 章的Aerosols,Metered-DoseInhalersandDryPowderInhalers,Delivered-Dose Uniformity,SamplingtheDeliveredDosefromDryPowderInhalers,UnitedStates Pharmacopeiaconvention,Rockville,MD,第 13 次修訂版，222-225, 2007 的方法來測定。 這種方法利用了體外裝置設(shè)置來模擬患者給藥。
[0061] 如本文所用的術(shù)語"膠囊發(fā)出粉劑質(zhì)量"或"CEPM"指的是在吸入過程期間從膠囊 或劑量單位容器中發(fā)出的干粉劑制劑的量。CEPM是以重量分析方式，典型地通過在吸入過 程之前和之后對膠囊進(jìn)行稱重以測定所移出的粉劑制劑的質(zhì)量來測量的。CEPM可以被表示 為所移出的粉劑質(zhì)量（以毫克為單位）或表示為占在吸入過程之前膠囊中最初填充的粉劑 質(zhì)量的百分比。
[0062] 如通過激光衍射（例如Spraytec系統(tǒng)）經(jīng)由干粉劑吸入器（DPI)在60升/分鐘 (LPM)的高吸入流速下所測量的膠囊發(fā)出粉劑質(zhì)量（CEPM)與在15LPM的低吸入流速下所測 量的CEPM相比的比率受可加工性和分散性這兩者影響。這些粒子的特征優(yōu)選地在于小于 1. 5、小于1. 4,并且優(yōu)選地小于1. 3、小于1. 2或小于1. 15的CEPM比率（60LPM/15LPM)。將 可加工性與分散性組合的另一個參數(shù)是如通過激光衍射（例如Spraytec系統(tǒng)）所測量的 經(jīng)由DPI在60LPM的高吸入流速下所測量的體積中值幾何直徑（VMGD)(也被稱為Dv(50)) 與在15LPM的低吸入流速下所測量的VM⑶相比的比率。這些粒子的特征優(yōu)選地在于小 于5、小于4,并且優(yōu)選地小于3、小于2. 5、小于2或小于1.5的來自DPI的Dv(50)的比率 (15LPM/60LPM)。還可以在20LPM下計(jì)算在較低流速下的CEPM比率和來自DPI的Dv(50) 的比率。這些比率的值類似于上文所給出的值。這兩個比率值，即CEPM比率和來自DPI的 Dv(50)的比率反映了干粉劑從干粉劑的填充床被加工成流化床，然后被分散和氣溶膠化成 單個粒子的能力。
[0063]如本文所用的術(shù)語"有效量"指的是實(shí)現(xiàn)所需的治療作用或防治作用所需的治療 劑的量，如足以降低病原體（例如細(xì)菌、病毒）負(fù)荷、減輕癥狀（例如發(fā)熱、咳嗽、打噴嚏、流 鼻涕、腹瀉等）、減少感染的發(fā)生率、減少病毒復(fù)制、或改善或預(yù)防呼吸功能衰退（例如，改 善1秒用力呼氣量FEVJP/或1秒用力呼氣量FEVi與用力肺活量的比例FEV/FVC，減少支 氣管收縮）、產(chǎn)生治療劑的有效血清濃度、提高粘膜纖毛清除率、降低總炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)、或調(diào) 節(jié)炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)曲線的量。用于具體用途的實(shí)際有效量可以根據(jù)具體的干粉劑或干粒子、 一種或多種具體的治療劑、施用方式以及受試者的年齡、體重、一般健康狀況、以及所治療 的癥狀或病狀的嚴(yán)重度而變化。適合用于具體患者的所要施用的干粉劑和干粒子的量以及 給藥方案可以由具有普通技術(shù)的臨床醫(yī)生基于這些和其它考慮來決定。
[0064]如本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的賦形劑"意指可以被帶入肺中而對肺沒有顯 著不良的毒理學(xué)作用的賦形劑。這些賦形劑由美國食品和藥物管理局（U.s.FoodandDrug Administration) 一般認(rèn)定為安全的（GRAS)。
[0065]本文所有對鹽（例如含鈉鹽）的提及均包括該鹽的無水形式和所有水合形式。所 有重量百分比均是以干重計(jì)而給出的。
[0066]干粉劑和干粒子
[0067]本文所述的可吸入干粉劑和干粒子含有一種或多種金屬陽離子鹽，所述金屬陽離 子鹽可以是單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽或其組合。舉例來說，可吸入干粉劑和干 粒子可以含有一種或多種選自以下的鹽：鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽以及其組合。
[0068]適合用于本發(fā)明的干粉劑和干粒子中的單價(jià)金屬陽離子鹽包括例如鈉鹽、鉀鹽、 鋰鹽以及其任何組合。
[0069]可以存在于干粒子中的合適的鈉鹽包括例如氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉、乳酸鈉、 乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷 酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉、偏硅酸鈉、丙酸鈉等。
[0070]合適的鉀鹽包括例如氯化鉀、檸檬酸鉀、溴化鉀、碘化鉀、碳酸氫鉀、亞硝酸鉀、過 硫酸鉀、亞硫酸鉀、硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、磷酸鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、谷氨酸鉀、鳥苷酸二鉀、 葡萄糖酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、山梨酸鉀、丁二酸鉀、酒石酸鉀以及其任何組合。
[0071] 合適的鋰鹽包括例如氯化鋰、溴化鋰、碳酸鋰、硝酸鋰、硫酸鋰、乙酸鋰、乳酸鋰、檸 檬酸鋰、天冬氨酸鋰、葡萄糖酸鋰、蘋果酸鋰、抗壞血酸鋰、乳清酸鋰、丁二酸鋰或其任何組 合。
[0072]適合用于本發(fā)明的干粉劑和干粒子中的二價(jià)金屬陽離子鹽包括例如鈣鹽、鉀鹽、 鈹鹽、鍶鹽、鋇鹽、鐳鹽、鐵（亞鐵）鹽以及其組合。
[0073]可以存在于本文所述的干粒子中的合適的鈣鹽包括例如氯化鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、 檸檬酸鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、磷酸鈣、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、山梨酸鈣、葡萄糖酸鈣等。
[0074] 可以存在于本文所述的干粒子中的合適的鎂鹽包括例如氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、 碘化鎂、乳酸鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、亞硫酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、硝酸鎂、硼酸鎂、乙酸鎂、梓檬 酸鎂、葡萄糖酸鎂、順丁烯二酸鎂、丁二酸鎂、蘋果酸鎂、?；撬徭V、乳清酸鎂、甘氨酸鎂、環(huán) 烷酸鎂、乙酰丙酮酸鎂、甲酸鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、六氟硅酸鎂、水楊酸鎂或其任何組合。
[0075] 合適的鈹鹽包括例如磷酸鈹、乙酸鈹、酒石酸鈹、檸檬酸鈹、葡萄糖酸鈹、順丁烯二 酸鈹、丁二酸鈹、蘋果酸鈉鈹、a溴代樟腦磺酸鈹、乙酰丙酮酸鈹、甲酸鈹或其任何組合。
[0076] 合適的鍶鹽包括例如氯化鍶、磷酸鍶、硫酸鍶、碳酸鍶、氧化鍶、硝酸鍶、乙酸鍶、酒 石酸鍶、檸檬酸鍶、葡萄糖酸鍶、順丁烯二酸鍶、丁二酸鍶、蘋果酸鍶、L型和/或D型的天冬 氨酸鍶、反丁烯二酸鍶、L型和/或D型的谷氨酸鍶、戊二酸鍶、乳酸鍶、L-蘇氨酸鍶、丙二 酸鍶、雷尼酸鍶（有機(jī)金屬螯合物）、抗壞血酸鍶、丁酸鍶、氯屈膦酸鍶、伊班膦酸鍶、水楊酸 鍶、乙酰水楊酸鍶或其任何組合。
[0077] 合適的鋇鹽包括例如氫氧化鋇、氟化鋇、氯化鋇、溴化鋇、碘化鋇、硫酸鋇、硫化鋇 (S)、碳酸鋇、過氧化鋇、氧化鋇、硝酸鋇、乙酸鋇、酒石酸鋇、檸檬酸鋇、葡萄糖酸鋇、順丁烯 二酸鋇、丁二酸鋇、蘋果酸鋇、谷氨酸鋇、草酸鋇、丙二酸鋇、環(huán)烷酸鋇、乙酰丙酮酸鋇、甲酸 鋇、苯甲酸鋇、對叔丁基苯甲酸鋇、己二酸鋇、庚二酸鋇、辛二酸鋇、壬二酸鋇、癸二酸鋇、鄰 苯二甲酸鋇、間苯二甲酸鋇、對苯二甲酸鋇、鄰氨基苯甲酸鋇、扁桃酸鋇、水楊酸鋇、鈦酸鋇 或其任何組合。
[0078] 合適的鐳鹽包括例如氟化鐳、氯化鐳、溴化鐳、碘化鐳、氧化鐳、氮化鐳或其任何組 合。
[0079] 合適的鐵（亞鐵）鹽包括例如硫酸亞鐵、氧化亞鐵、乙酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、檸檬酸 亞鐵銨、葡萄糖酸亞鐵、草酸亞鐵、反丁烯二酸亞鐵、順丁烯二酸亞鐵、蘋果酸亞鐵、乳酸亞 鐵、抗壞血酸亞鐵、異抗壞血酸亞鐵、甘油酸亞鐵、丙酮酸亞鐵或其任何組合。
[0080] 如果需要的話，所述制劑、干粉劑或干粒子可以包含除單價(jià)或二價(jià)金屬陽離子鹽 以外的鹽。舉例來說，所述制劑可以包含三價(jià)或其它多價(jià)鹽，如元素鋁、硅、鈧、鈦、釩、鉻、 鈷、鎳、銅、錳、鋅、錫、銀等的一種或多種無毒鹽。
[0081] 優(yōu)選地，所述干粒子含有至少一種二價(jià)金屬陽離子鹽、至少一種單價(jià)金屬陽離子 鹽或至少一種二價(jià)金屬陽離子鹽和至少一種單價(jià)金屬陽離子鹽。優(yōu)選地，單價(jià)金屬陽離子 鹽是鈉鹽或鉀鹽，并且二價(jià)金屬陽離子鹽是鈣鹽或鎂鹽。優(yōu)選的鈉鹽是檸檬酸鈉、氯化鈉、 乳酸鈉以及硫酸鈉。優(yōu)選的鉀鹽是檸檬酸鉀和硫酸鉀。優(yōu)選的鈣鹽是乳酸鈣、硫酸鈣、檸檬 酸鈣以及碳酸鈣。優(yōu)選的鎂鹽是硫酸鎂、乳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂以及碳酸鎂。
[0082] 如果需要的話，至少一種二價(jià)金屬陽離子鹽、至少一種單價(jià)陽離子鹽或其組合含 有氯離子、乳酸根、檸檬酸根或硫酸根作為平衡離子。在一個實(shí)施方案中，優(yōu)選的平衡離子 是乳酸根。在另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選的平衡離子是檸檬酸根。在另一個實(shí)施方案中，優(yōu)選 的平衡離子是硫酸根。
[0083] 如果需要的話，干粒子可以含有提供二價(jià)陽離子（例如Ca2+或Mg2+)的二價(jià)金屬陽 離子鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、提供單價(jià)陽離子（例如Na+、Li+、K+)的單價(jià)鹽（例如鈉鹽、鋰 鹽、鉀鹽）或其組合。一種或多種陽離子可以低量（例如少于20%)、中等量（例如20% 至40% )或高量（例如大于40% )存在，其中所有值均表示以干重計(jì)存在于干粒子中的陽 離子的總重量百分比。舉例來說，干粒子可以包括以下量的提供二價(jià)陽離子（例如Ca2+或Mg2+)的二價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、提供單價(jià)陽離子（例如Na+、K+)的單價(jià)鹽 (例如鈉鹽、鉀鹽）或其組合：低量，即17. 5%或更少、15%或更少、12. 5%或更少、10%或更 少、8%或更少、6 %或更少、5 %或更少、4%或更少、3 %或更少、2 %或更少、1 %或更少的量； 中等量，即25%至40%、30%至40%、35%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25% 或22. 5%至37. 5%、25%至35%、27. 5%至32. 5%的量；或高量，即大于45%、大于50%、 大于55%、大于60%的量，所有量均以占干粒子的重量百分比計(jì)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案 中，二價(jià)金屬陽離子、單價(jià)金屬陽離子或其組合以低量，例如少于20%、15%或更少、10%或 更少、或5%或更少的量存在于干粒子中，所有量均以占干粒子的重量百分比計(jì)。
[0084]在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，二價(jià)金屬陽離子、單價(jià)金屬陽離子或其組合以低量 存在于干粒子中，所述低量例如介于約1%與約20%之間、介于約2%與約20%之間、介于 約3%與約20%之間、介于約3%與約15%之間、介于約3%與約10%之間、介于3%與約 5%之間、介于約5%與約20%之間、介于約5%與約15%之間、或介于約5%與約10%之 間，所有量均以占干粒子的重量百分比計(jì)。
[0085] 如果需要的話，干粒子可以含有提供二價(jià)陽離子（例如Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、 Fe2+)的二價(jià)金屬陽離子鹽、提供單價(jià)陽離子（例如Na+、Li+、K+)的單價(jià)鹽（例如鈉鹽、鋰 鹽、鉀鹽）或其組合，所述鹽以各種范圍存在于干粒子中。一種或多種金屬陽離子鹽可以 低量（例如少于30% )、中等量（例如30%至60% )或高量（例如大于60% )存在，其中 所有值均表示以干重計(jì)存在于干粒子中的鹽的總重量百分比。舉例來說，干粒子可以包括 以下量的二價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、單價(jià)鹽（例如鈉鹽、鉀鹽）或其組合：低 量，即27. 5 %或更少、25 %或更少、22. 5 %或更少、20 %或更少、17. 5 %或更少、15 %或更少、 12. 5%或更少、10%或更少、7. 5%或更少、5%或更少、2. 5%或更少的量；中等量，即35% 至60%、40%至60%、45%至60%、50%至60%、30%至55%、30%至50%、30%至45%、 30 % 至 40 % 或 32. 5 % 至 57. 5 %、35 % 至 55 %、37. 5 % 至 52. 5 %、40 % 至 50 %、42. 5 % 至 47. 5%的量；或高量，即大于65%、大于70%、大于75%、大于80%、大于90%的量，所有量 均以占干粒子的重量百分比計(jì)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，二價(jià)金屬陽離子鹽、單價(jià)金屬 陽離子鹽或其組合以低量,例如少于30%、25%或更少、20%或更少、15%或更少、10%或更 少、5%或更少的量存在于干粒子中，所有量均以占干粒子的重量百分比計(jì)。
[0086] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，二價(jià)金屬陽離子鹽、單價(jià)金屬陽離子鹽或其組合以 低量存在于干粒子中，所述低量例如介于約1%與約30%之間、介于約2%與約30%之間、 介于約3%與約30%之間、介于約4%與約30%之間、介于約5%與約30%之間、介于約5% 與約25%之間、介于約3%與約20%之間、介于約5%與約15%之間、介于約5%與約10% 之間、介于約10%與約30%之間、介于約10%與約25%之間、介于約10%與約20%之間、 或介于約10%與約15%之間，所有量均以占干粒子的重量百分比計(jì)。
[0087] 如果需要的話，干粒子可以含有二價(jià)金屬陽離子鹽和單價(jià)陽離子鹽，其中二價(jià)陽 離子與單價(jià)陽離子的重量比是約50:1(即約50:約1)至約0.02:1 (即約0.02:約1)。二 價(jià)金屬陽離子與單價(jià)陽離子的重量比是以分別包含于在干粒子中所含的二價(jià)金屬陽離子 鹽和單價(jià)鹽中的二價(jià)金屬陽離子和單價(jià)陽離子的量計(jì)。在具體的實(shí)施例中，二價(jià)金屬陽離 子與單價(jià)陽離子的重量比是約50:1至約40:1、約40:1至約30:1、約30:1至約20:1、約 20:1至約10:1、約10:1至約5:1、5:1至約2:1、約2:1至約1:1、約1:1至約1:2、約1:2至 約 1:5、約 1:5 至約 1:10、約 1:10 至約 1:20、約 1:20 至約 1:30、約 1:30 至約 1:40、約 1:40 至約1:50。
[0088] 在具體的實(shí)施例中，二價(jià)金屬陽離子和單價(jià)陽離子分別以如下的摩爾比存在于干 粒子中：約 8. 0:1、約 7. 5:1、約 7. 0:1、約 6. 5:1、約 6. 0:1、約 5. 5:1、約 5. 0:1、約 4. 5:1、約 4. 0:1、約 3. 5:1、約 3. 0:1、約 2. 5:1、約 2. 0:1、約L5:1、約L0:1、約 0? 77:1、約 0? 65:1、約 0. 55:1、約 0. 45:1、約 0. 35:1、約 0. 25:1、約 0. 2:1 ;或約 8. 0:1 至約 1. 5:1、約 7. 0:1 至約 L5:1、約 6. 0:1 至約L5:1、約 5. 0:1 至約L5:1、約 4. 0:1 至約L5:1、約 3. 5:1 至約L5:1、 約 3. 0 至約L5:1、約 8. 0:1 至約 2. 0:1、約 2. 0:1 至約 2. 0:1、約 6. 0:1 至約 2. 0:1、約 5. 0:1 至約 2. 0:1、約 4. 0:1 至約 2. 0:1、約 3. 5:1 至約 2. 0:1、約 3. 0 至約 2. 0:1、約 4. 0:1。在一 個實(shí)施方案中，作為一種或多種二價(jià)金屬陽離子鹽的組分的二價(jià)金屬陽離子以干粒子的至 少5重量％的量存在。
[0089] 如果需要的話，二價(jià)金屬陽離子（例如Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)與單價(jià)陽離 子（例如Na+、Li+、K+)的摩爾：摩爾比可以是約16. 0:1.0至約1.5:1.0、約16. 0:1.0至約 2. 0:1. 0、約 8. 0:1. 0 至約L5:1. 0、約 8. 0:1. 0 至約 2. 0:1. 0、約 4. 0:1. 0 至約L5:1. 0、約 5:0:1. 0至約2. 0:1. 0。更優(yōu)選地，二價(jià)金屬陽離子和單價(jià)陽離子以約8. 0:1. 0至約2. 0:1. 0 或約5. 0:1. 0至約3. 0:1. 0的摩爾比存在于干粒子中。最優(yōu)選地，二價(jià)金屬陽離子是Ca2+ 并且單價(jià)陽離子是Na+。
[0090] 如果需要的話，干粒子可以在組合物中含有高百分比的單價(jià)金屬陽離子鹽（例如 鈉鹽和/或鉀鹽）。干粒子可以含有3重量％或更多、5重量％或更多、10重量％或更多、 15重量％或更多、20重量％或更多、25重量％或更多、30重量％或更多、35重量％或更多、 40重量％或更多、45重量％或更多、50重量％或更多、55重量％或更多、60重量％或更多、 65重量％或更多、70重量％或更多、75重量％或更多、80重量％或更多、85重量％或更多、 90重量％或更多、或95重量％或更多的單價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）。
[0091] 如果需要的話，干粒子可以含有占干粒子的至少約1重量％的量的提供單價(jià)陽離 子（例如Na+或K+)的單價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）。舉例來說，干粒子可以包括 以下量的提供Na+或K+的鈉鹽或鉀鹽：干粒子的至少約3重量％、至少約5重量％、至少約 7重量％、至少約10重量％、至少約11重量％、至少約12重量％、至少約13重量％、至少約 14重量％、至少約15重量％、至少約17重量％、至少約20重量％、至少約25重量％、至少 約30重量％、至少約35重量％、至少約40重量％、至少約45重量％、至少約50重量％、至 少約55重量％、至少約60重量％、至少約65重量％或至少約70重量％。
[0092] 如果需要的話，干粒子可以含有以下總量的一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽（例如 鈉鹽和鉀鹽）、二價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈣鹽和鎂鹽）或其組合：干粒子的約1重量％至 約20重量％、干粒子的大于約20重量％至約60重量％、或干粒子的大于約60重量％至 約100重量％。舉例來說，干粒子可以包括以下總量的一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià) 金屬陽離子鹽或其組合：介于約1%與約5%之間、大于約5%至約10%、大于約10%至約 15%、大于約15%至約20%、大于約20%至約30%、大于約30%至約40%、大于約40%至 約50 %、大于約50 %至約60 %、大于約60 %至約70 %、大于約70 %至約80 %、大于約80 % 至約90 %、或大于約90 %至95 %、大于約95 %至約99 %、或大于約99 %至約100 %，所有百 分比均是以干粒子的重量計(jì)。
[0093] 如果需要的話，干粒子可以含有以干粒子的重量計(jì)少于約51%的總鹽含量（例如 單價(jià)和/或二價(jià)陽離子鹽）。舉例來說，干粒子可以包括以下總量的一種或多種鹽：干粒子 的少于約45重量％、少于約40重量％、少于約35重量％、少于約30重量％、少于約25重 量％、少于約20重量％、少于約15重量％、少于約10重量％、少于約9重量％、少于約8重 量％、少于約5重量％或少于約3重量％。在某些實(shí)施方案中，二價(jià)金屬陽離子以干粒子的 少于3重量％存在。
[0094] 治療劑
[0095]適合于本文所述的制劑、干粉劑以及干粒子的治療劑包括任何藥物、獸醫(yī)學(xué)產(chǎn)品、 農(nóng)用化學(xué)品和/或美容物質(zhì)。在本發(fā)明的具體方面，治療劑包括任何生物或藥理活性物質(zhì) 或包含抗原的物質(zhì)；該術(shù)語包括具有治療或預(yù)防侵害動物或人的疾病或病癥或調(diào)節(jié)任何動 物或人的生理狀況的效用的藥物物質(zhì)，并且它還包括在以有效量施用時(shí)對活細(xì)胞或生物體 有影響的任何生物活性化合物或組合物。
[0096]本發(fā)明的方面包括干粒子，所述干粒子含有一種或多種單價(jià)金屬陽離子鹽，如鈉 鹽和/或鉀鹽；和/或一種或多種二價(jià)金屬陽離子鹽，如鈣鹽和/或鎂鹽，并且進(jìn)一步含有 一種或多種治療劑，如本文所述的任何治療劑。
[0097] 干粒子可以含有大量的治療劑，例如干粒子的5重量％或更多、10重量％或更多、 20重量％或更多、30重量％或更多、40重量％或更多、50重量％或更多、60重量％或更多、 70重量％或更多、80重量％或更多、90重量％或更多、95重量％或更多、或97重量％或更 多。當(dāng)在干粒子中包括賦形劑時(shí)，賦形劑可以占約50重量％或更少、約40重量％或更少、 約30重量％或更少、約20重量％或更少、約12重量％或更少、約10重量％或更少、約8重 量％或更少、約5重量％或更少、約3重量％或更少、約2重量％或更少、或約1重量％或更 少。舉例來說，賦形劑可以占約1 %至約50%、約2%至約50%、約3%至約50%、約5%至 約50%、約10%至約50%、約20%至約50%、約5%至約40%、約5%至約30%、約5%至 約20 %、或約1 %至約10 %，所有均以占干粒子的重量百分比計(jì)。
[0098] 干粒子可以含有以下重量范圍內(nèi)的治療劑：約5重量％至約15重量％、約15重 量％至約25重量％、約25重量％至約35重量％、約35重量％至約45重量％、約45重量％ 至約55重量％、約55重量％至約65重量％、約65重量％至約75重量％、約75重量％至 約85重量％、約85重量％至約95重量％ ;或約10重量％、約20重量％、約30重量％、約 40重量％、約50重量％、約60重量％、約70重量％、約80重量％或約90重量％。
[0099]任何治療劑可以鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體、類似物、片段等形式施 用，前提是該鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體、類似物或片段在本發(fā)明的情況下是 藥學(xué)上可接受的并且具有藥理活性。治療劑的鹽、酯、酰胺、前藥、代謝物、類似物、片段 以及其它衍生物可以使用本領(lǐng)域，例如合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的以及例如由 J.March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure,第 4 版 (NewYork:Wiley_Interscience, 1992)所述的標(biāo)準(zhǔn)程序來制備。
[0100] 舉例來說，酸加成鹽是使用包括使游離堿與酸反應(yīng)的常規(guī)方法從呈游離堿形式的 藥物制備而來的。適合于制備酸加成鹽的酸包括有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等；以及無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等。酸加成鹽可以通過使用合適的堿處理而重新轉(zhuǎn)化成游離堿。相反地，可以使 用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三甲胺等藥學(xué)上可接受的堿以類似方式 來制備可能存在于治療劑上的酸部分的堿鹽。酯的制備包括經(jīng)由常規(guī)的酯化反應(yīng)來轉(zhuǎn)化羧 酸基，所述常規(guī)的酯化反應(yīng)包括對羰基碳處的RO-部分進(jìn)行親核攻擊。酯化還可以通過使 羥基與諸如?；戎惖孽セ噭┓磻?yīng)來進(jìn)行。如果需要的話，可以通過使用常規(guī)的氫解 或水解程序使酯重新轉(zhuǎn)化成游離酸。
[0101] 酰胺可以使用合適的胺反應(yīng)物從酯制備而來，或它們可以從酸酐或?；韧ㄟ^與 氨或低級烷基胺反應(yīng)制備而來。前藥和活性代謝物也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或有 關(guān)文獻(xiàn)中所述的技術(shù)來制備。典型地通過共價(jià)連接如下部分來制備前藥，所述部分會使得 化合物無治療活性直到例如由個體的代謝系統(tǒng)改變?yōu)橹埂?br> [0102] 治療劑的其它衍生物和類似物可以使用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo) 準(zhǔn)技術(shù)來制備，或可以通過參考有關(guān)文獻(xiàn)來推斷。此外，手性治療劑可以呈異構(gòu)純形式，或 它們可以異構(gòu)體的外消旋混合物形式施用。
[0103] 2011 年 9 月 29 日提交并且名稱為"MonovalentMetalCationDryPowders" 的 國際專利申請No.PCT/US2011/053829中列出了合適的治療劑的第96至153段以引用的方 式并入本文。
[0104] 適合用于可吸入干粉劑和可吸入干粒子中的治療劑包括粘液活性劑或粘液溶解 齊IJ、表面活性劑、抗生素、抗病毒劑、抗組胺劑、止咳劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗炎劑、類固醇、疫 苗、佐劑、祛痰劑、高分子，或有助于長期維持囊性纖維化（CF)的治療劑。
[0105] 優(yōu)選的治療劑包括但不限于LABA(例如福莫特羅、沙美特羅）、短效P激動劑（例 如沙丁胺醇）、皮質(zhì)類固醇（例如氟替卡松）、LAMA(例如噻托溴銨）、MABA(例如GSK961081、 AZD2115以及LAS190792)、抗生素（例如左氧氟沙星、妥布霉素）、抗體（例如治療性抗體）、 激素（例如胰島素）、趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子以及其組合。當(dāng)干粉劑旨在用于治療CF 時(shí)，優(yōu)選的另外的治療劑是短效P激動劑（例如沙丁胺醇）、抗生素（例如左氧氟沙星）、 重組人脫氧核糖核酸酶I(例如鏈道酶a，也被稱為DNA酶）、鈉通道阻斷劑（例如阿米洛 利（amiloride))以及其組合。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)需要將一種或多種治療劑與 本文所述的可吸入干粒子共混或共同配制（例如噴霧干燥）。優(yōu)選的治療劑包括但不限于 LABA(例如福莫特羅、沙美特羅）、短效P激動劑（例如沙丁胺醇）、皮質(zhì)類固醇（例如氟替 卡松）、LAMA(例如噻托溴銨、格隆溴銨）、MABA(例如GSK96108UAZD2115以及LAS190792、 PF4348235以及PF3429281)、抗生素（例如左氧氟沙星、妥布霉素）、抗體（例如治療性抗 體）、激素（例如胰島素）、趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子以及其組合。兩種或更多種治療 劑的優(yōu)選組合包括但不限于皮質(zhì)類固醇和LABA;皮質(zhì)類固醇和LAMA;皮質(zhì)類固醇、LABA以 及LAM;以及皮質(zhì)類固醇和MABA。
[0106] 在一些實(shí)施方案中，可吸入干粒子和可吸入干粉劑可以含有破壞和/或消散生物 膜的藥劑。促進(jìn)對生物膜的破壞和/或消散的藥劑的合適實(shí)例包括特定氨基酸立體異構(gòu) 體，例如D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-酪氨酸、D-色氨酸等。（Kolodkin-Gal,I.，D.Romero 等，"D-aminoacidstriggerbiofilmdisassembly. "Science328(5978):627_629。）舉 例來說，含有亮氨酸的本文所述的干粉劑中的全部或一部分亮氨酸可以是D-亮氨酸。
[0107] 合適的粘液活性劑或粘液溶解劑的實(shí)例包括MUC5AC和MUC5B粘蛋白、DNA酶、 N-乙酰半胱氨酸（NAC)、半胱氨酸、谷胺基硫前驅(qū)物（nacystelyn)、鏈道酶a、凝溶膠蛋白、 肝素、硫酸肝素、P2Y2激動劑（例如UTP、INS365)、奈多羅米鈉（nedocromilsodium)、高滲 鹽水以及甘露醇。
[0108]合適的表面活性劑包括L-a-磷脂酰膽堿二棕櫚酰基（"DPPC"）、二磷脂酰甘油 (DPPG)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸（DPPS)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘 油-3-磷酸膽堿（DSPC)、1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE)、1-棕櫚酰 基-2-油酰磷脂?；憠A（POPC)、脂肪醇、聚氧化乙烯-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸、失水 山梨糖醇三油酸酯（Span85)、甘膽酸鹽、表面活性素、泊洛沙姆（poloxomer)、失水山梨糖 醇脂肪酸酯、泰洛沙泊（tyloxapol)、磷脂以及烷基化糖。
[0109] 如果需要的話，可吸入干粒子和可吸入干粉劑可以含有抗生素?？股乜梢赃m 合于治療任何所需的細(xì)菌感染。含有抗生素的可吸入干粒子和可吸入干粉劑可以用于 減少感染在患者體內(nèi)或在患者之間播散。舉例來說，用于治療細(xì)菌性肺炎或VAT的可吸 入干粒子和可吸入干粉劑可以進(jìn)一步包含抗生素，如大環(huán)內(nèi)酯（macrolide)(例如阿奇 霉素（azithromycin)、克拉霉素（clarithromycin)以及紅霉素（erythromycin))、四環(huán) 素（tetracycline)(例如多西環(huán)素（doxycycline)、替加環(huán)素（tigecycline))、氟喹啉酮 (例如吉米沙星（gemifloxacin)、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星以及莫西沙星（mocifloxacin))、 頭抱菌素（cephalosporin)(例如頭抱曲松（ceftriaxone)、頭抱噻廂（defotaxime)、 頭孢他陡（ceftazidime)、頭孢批廂（cefepime));青霉素（penicillin)(例如阿 莫西林（amoxicillin)、阿莫西林和克拉維酸鉀、氨比西林（ampicillin)、哌拉西林 (piperacillin)以及替卡西林（ticarcillin)),任選地與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑（例如 舒巴坦（sulbactam)、他佐巴坦（tazobactam)以及克拉維酸（clavulanicacid))聯(lián)用， 如氨比西林-舒巴坦、哌拉西林-他佐巴坦以及替卡西林和克拉維酸鉀；氨基糖苷（例 如氨丁卡霉素（amikacin)、阿貝卡星（arbekacin)、慶大霉素（gentamicin)、卡那霉素 (kanamycin)、新霉素（neomycin)、奈替米星（netilmicin)、巴龍霉素（paromomycin)、 紅鏈霉素（rhodostreptomycin)、鏈霉素（streptomycin)、妥布霉素以及安普霉素 (apramycin))、青霉烯（penem)或碳青霉烯（carbapenem)(例如多利培南（doripenem)、 厄他培南（ertapenem)、亞胺培南（imipenem)以及美羅培南（meropenem))、單酰胺菌素 (monobactam)(例如氨曲南（aztreonam))、卩惡唑燒酮（oxazolidinone)(例如利奈唑胺 (Iinezolid))、萬古霉素（vancomycin)、糖肽抗生素（例如特拉萬星（telavancin))、結(jié) 核-分枝桿菌抗生素等。
[0110] 如果需要的話，可吸入干粒子和可吸入干粉劑可以含有用于治療分枝桿菌感染， 如結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis)感染的藥劑。適合于治療分枝桿菌（例 如結(jié)核分枝桿菌）感染的藥劑包括氨基糖苷（例如卷曲霉素（capreomycin)、卡那霉素、 鏈霉素）、氟喹啉酮（例如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星（moxifloxacin))、異煙肼 (isozianid)和異煙肼類似物（例如乙硫異煙胺（ethionamide))、氨基水楊酸鹽、環(huán)絲氨 酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、批嗪酰胺、丙硫異煙胺（protionamide)、利福平（rifampin)等。 [0111] 如果需要的話，可吸入干粒子和可吸入干粉劑可以含有合適的抗病毒劑，如 奧司他韋（oseltamivir)、扎那米韋（zanamavir)、金剛燒胺（amantidine)、金剛燒 乙胺（rimantadine)、利巴韋林（ribavirin)、丙氧鳥苷（gancyclovir)、纟顏更昔洛韋 (valgancyclovir)、膦甲酸鈉（foscavir)、Cytogam?<(巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白）、普樂 康尼（pleconaril)、蘆平曲韋（rupintrivir)、帕利珠單抗（palivizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、阿糖胞苷（cytarabine)、二十二焼醇、地諾替韋（denotivir)、西多福韋 (cidofovir)以及阿昔洛韋（acyclovir)?？晌敫闪Ｗ雍涂晌敫煞蹌┛梢院泻线m的 抗流感劑，如扎那米韋（zanamivir)、奧司他韋、金剛烷胺或金剛烷乙胺。
[0112] 合適的抗組胺劑包括氯馬斯?。╟lemastine)、氮卓斯?。╝salastine)、氯雷他定 (Ioratadine)、非索非那定（fexofenadine)等。
[0113]合適的止咳劑包括苯佐那酯（benzonatate)、苯丙哌林（benproperine)、氯丁替 諾（clobutinal)、苯海拉明（diphenhydramine)、右美沙芬（dextromethorphan)、雙甲乙基 萘磺酸（dibunate)、非屈酯（fedrilate)、海S粟堿（glaucine)、奧索拉明（oxalamine)、二 乙哌陡二酮（piperidione)、類S粟堿（opiod)(如可待因（codeine))等。
[0114]合適的支氣管擴(kuò)張劑包括短效3 2激動劑、長效3 2激動劑（LABA)、長效毒蕈堿拮 抗劑（LAM)、LABA和LAM的組合、甲基黃^1 票呤（methylxanthine)、短效抗膽堿能劑（也可 以被稱為短效抗毒蕈堿劑）、長效支氣管擴(kuò)張劑等。
[0115] 另一類支氣管擴(kuò)張劑是毒蕈堿拮抗劑-P2激動劑（MBA)。這些是包括典型地由 接頭連接的￠-激動劑和毒蕈堿拮抗劑（例如M3毒蕈堿拮抗劑）的雙功能分子。
[0116] 合適的短效P2激動劑包括沙丁胺醇、腎上腺素、吡布特羅（pirbuterol)、左旋沙 丁胺醇（Ievalbuterol)、異丙喘寧（metaproteronol)、邁斯艾爾（maxair)等。短效 02激 動劑和抗膽堿能劑的組合是沙丁胺醇和異丙托溴銨（ipatropium bromide) (CombivcrUk; Boehringer Ingelheim)〇
[0117] 硫酸沙丁胺醇制劑（也被稱為舒喘靈（salbutamol))的實(shí)例包括因斯普瑞 (Inspiryl) (AstraZeneca Plc)、舒喘靈SANDOZ(Sanofi-Aventis)、艾斯瑪索肺部釋藥粉 霧劑（Asmasal clickhaler) (Vectura Group Plc.)、Ventolin丨'(GlaxoSmithKline Pic)、 舒喘靈GLAND (GlaxoSmithKline Pic)、Airomir^ (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、ProAir HFA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、薩拉莫醇（Salamol) (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、因派酉享（Ipramol) (Teva Pharmaceutical Industries Ltd)、硫酸沙丁胺醇TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd)等。腎上腺素的實(shí)例包 括腎上腺素Mist KING(King Pharmaceuticals，Inc.)等。呈乙酸卩比布特羅形式的卩比布特 羅的實(shí)例包括Maxair?i(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)等。左旋沙丁胺醇的實(shí) 例包括Xopenexli(Sepracor或DainipponSumitomo)等。呈硫酸異丙喘寧形式的異丙喘寧 制劑的實(shí)例包括Alupcnl/丨（BoehringerIngelheimGmbH)等。
[0118] 合適的LABA包括沙美特羅、福莫特羅和異構(gòu)體（例如阿福特羅（arformoterol))、 克倫特羅（clenbuterol)、妥洛特羅（tulobuterol)、維蘭特羅（vilanterol)(GSK642444， 也被稱為RevolairTM)、萌達(dá)特羅（indacaterol)、卡莫特羅（carmoterol)、異丙腎上 腺素（isoproterenol)、丙卡特羅（procaterol)、班布特羅（bambuterol)、米維特羅 (milveterol)、奧達(dá)特羅（olodaterol)、AZD3199 (AstraZeneca)等。
[0119] 沙美特羅制劑的實(shí)例包括昔萘酸沙美特羅如ScrcvcntK)<(GlaxoSmithKlinePic)、 沙美特羅如Inaspir(LaboratoriosAlmirall，S.A. )、AdvairkHFA(GlaxoSmithKline PLC)、AdvairDiskus?(GlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc)、普拉文特（Plusvent) (LaboratoriosAlmirall，S.A.)、VR315 (Novartis，VecturaGroupPLC)等。福莫特羅和 異構(gòu)體（例如阿福特羅）的實(shí)例包括福斯特（Foster)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、阿 替莫斯（Atimos)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A、NycomedInternaionalManagement)、 Flutil、ormKi(AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)、MFF258(NovartisAG)、福莫特羅肺 部釋藥粉霧劑（VecturaGroupPLC)、福莫特羅HFA(SkyePharmaPLC)、Oxisl、（（Astrazeneca PLC)、OxispMDI(Astrazeneca)、ForadilkAerolizer(Novartis、Schering-PloughCorp、 Merck)、ForadiPCertihaler(Novartis、SkyePharmaPLC)、Symbicort5丨(AstraZeneca)、 VR632(NovartisAG、SandozInternationalGmbH)、MFF258(Merck&CoInc、NovartisAG)、 Alvcsco'DCombo(NycomedInternationalManagementGmbH、Sanofi-Aventis、Sepracor Inc)、糖酸莫米松（Mometasonefuroate) (Schering-PloughCorp)等。克倫特羅的實(shí) 例包括Vcntipulmin^(BoehringerIngelheim)等。妥洛特羅的實(shí)例包括妥洛特羅貼劑 (HokunalinTape)(AbbottJapanCo.，Ltd.、MaruhoCo.，Ltd.)等。維蘭特羅的實(shí)例包括 Revolair?(GlaxoSmithKlinePLC)、GSK64244(GlaxoSmithKlinePLC)等。萌達(dá)特羅的實(shí)例 包括QAB149(NovartisAG、SkyePharmaPLC)、QMF149(Merck&CoInc)等?？亓_的實(shí)例 包括CHF4226(ChieseFarmaceuticiS.p.A.^MitsubishiTanabePharmaCorporation)、 CHF5188(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)等。硫酸異丙腎上腺素的實(shí)例包括奧爾德林 (Aludrin)(BoehringerIngelheimGmbH)等。丙卡特羅的實(shí)例包括美喘清（Meptin)肺部 釋藥粉霧劑（VecturaGroupPLC)等。班布特羅的實(shí)例包括幫備（Bambec)(AstraZeneca PLC)等。米維特羅的實(shí)例包括GSK159797C(GlaxoSmithKlinePLC)、TD3327(Theravance Inc)等。奧達(dá)特羅的實(shí)例包括BI1744CL(BoehringerIngelheimGmbH)等。其它LABA包 括Almirall_LAS100977(LaboratoriosAlmirall，S.A.)和UK-503590 (Pfizer)。
[0120]LAM的實(shí)例包括噻托溴銨（Spiriva)、曲司氯銨（trospiumchloride)、格隆溴 銨、阿地溴銨（aclidinium)、異丙托溴銨、達(dá)羅溴銨（darotropium)等。
[0121] 噻托溴銨制劑的實(shí)例包括Spiriva氣（Boehringer-Ingleheim、Pfizer)等。格 隆溴銨的實(shí)例包括RobinuIliI(Wyeth-Ayerst)、Robinul1'Forte(Wyeth-Ayerst)、 NVA237 (Novartis)等。阿地溴銨的實(shí)例包括Ekliral'丨（ForestLabaoratories、 Almirall)等。達(dá)羅溴銨的實(shí)例包括GSK233705(GlaxoSmithKlinePLC)。其它LAM的實(shí)例包括BEA2180BR(Boehringer-Ingleheim)、Ba679BR(Boehringer-Ingleheim)、 GSK573719(GlaxoSmithKlinePLC)、GSK1160724(GlaxoSmithKlinePLC和Theravance)、 GSK704838(GlaxoSmithKlinePLC)、QAT370 (Novartis)、QAX028 (Novartis)、 AZD8683 (AstraZeneca)以及TD-4208 (Theravance) 〇
[0122] LABA和LAM的組合的實(shí)例包括茚達(dá)特羅和格隆溴銨、福莫特羅和格隆溴銨、茚 達(dá)特羅和噻托溴銨、奧達(dá)特羅和噻托溴銨、福莫特羅和噻托溴銨、維蘭特羅和LAM等。福 莫特羅與格隆溴銨的組合的實(shí)例包括PT003(PearlTherapeutics)等。奧達(dá)特羅與噻托 溴銨的組合的實(shí)例包括BI1744和思力華（Spirva)(BoehringerIngelheim)等。維蘭特 羅與LAM的組合的實(shí)例包括GSK573719 和GSK642444(GlaxoSmithKlinePLC)等。LABA 和LAM的另一個實(shí)例是維蘭特羅和AnoroEllipta憲地溴銨（umeclidiniumbromide) (GlaxoSmithKlinePLC和TheravanceInc.)〇
[0123] 茚達(dá)特羅與格隆溴銨的組合的實(shí)例包括QVA149A(Novartis)等。
[0124] 甲基黃票呤的實(shí)例包括氨荼堿（aminophylline)、麻黃素（ephedrine)、荼葉堿 (theophylline)、膽荼堿（oxtriphylline)等。
[0125] 氨荼堿制劑的實(shí)例包括氨荼堿BOEHRINGER(BoehringerIngelheimGmbH)等。 麻黃素的實(shí)例包括BronkaicTl(BayerAG)、布羅雷特（Broncholate) (Sanofi-Aventis)、 Primatenel(Wyeth)、TedralSA?、麥雷斯（Marax)(PfizerInc)等。荼葉堿的實(shí)例包括 奧福靈（Euphyllin)(NycomedInternationalManagementGmbH) ^The〇-dur(PfizerInc、 TevaPharmacetuicalIndustriesLtd)等。膽荼喊的實(shí)例包括CholedylSA(PfizerInc) 等。
[0126] 短效抗膽堿能劑的實(shí)例包括異丙托溴銨和氧托溴銨（oxitropiumbromide)。
[0127] 異丙托溴銨制劑的實(shí)例包括Alrovenlk: /艾普文特（Apovent) /因派托普 (Inpratropio)(BoehringerIngelheimGmbH)、印派莫（Ipramol)(TevaPharmaceutical IndustriesLtd)等。氧托溴銨的實(shí)例包括奧斯文特（Oxivent)(BoehringerIngelheim GmbH)等。
[0128] 合適的抗炎劑包括白細(xì)胞三烯抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、其它抗炎劑 等。
[0129] 合適的白細(xì)胞三烯抑制劑包括孟魯司特制劑（半胱氨酰白細(xì)胞三烯抑制 劑）、馬魯司特（masilukast)、扎魯司特（zafirleukast)(白細(xì)胞三烯D4和E4受 體抑制劑）、普魯司特（pranlukast)、齊留通（zileuton) (5-脂氧合酶抑制劑）、 GSK256066(GlaxoSmithKlinePLC)等。
[0130]孟魯司特（半胱氨酰白細(xì)胞三烯抑制劑）的實(shí)例包括Singulair) (Merck&CoInc)、 氯雷他定、孟魯司特鈉SCHERING(Schering_PloughCorp)、MK0476C(Merck&CoInc)等。馬 魯司特的實(shí)例包括MCC847(AstraZenecaPLC)等。扎魯司特（白細(xì)胞三烯D4和E4受體抑制 齊U)的實(shí)例包括Accolateli(AstraZenecaPLC)等。普魯司特的實(shí)例包括艾萊爾（Azlaire) (Schering-PloughCorp)。齊留通（5-L0)的實(shí)例包括Zyllolp 丨（AbbottLaboratories)、 ZyfloCR14彳（AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)、齊留通ABBOTTLABS(Abbott Laboratories)等。
[0131]合適的PDE4抑制劑包括西洛司特（cilomilast)、羅氟司特（roflumilast)、奧米 司特（Oglemilast)、妥非司特（tofimilast)、阿羅荼喊（arofylline) (Almirall)等。
[0132] 西洛司特制劑的實(shí)例包括阿瑞弗洛（Ariflo)(GlaxoSmithKlinePLC)等。羅 氟司特的實(shí)例包括Daxas? 丨（NycomedInternationalManagementGmbH、PfizerInc)、 APTA2217(MitsubishiTanabePharmaCorporation)等。奧米司特的實(shí)例包括GRC3886(ForestLaboratoriesInc)等。妥非司特的實(shí)例包括妥非司特PFIZERINC(Pfizer Inc)等。
[0133] 其它抗炎劑包括奧馬珠單抗（omalizumab)(抗IgE免疫球蛋白，DaiichiSankyo Company,Limited)、佐來爾（Zolair)(抗IgE免疫球蛋白，GenentechInc、Novartis AG、RocheHoldingLtd)、索爾法（Solfa) (LTD4拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑，Takeda PharmaceuticalCompanyLimited)、IL-13 和IL-13 受體抑制劑（如AMG_317、MILR1444A、 CAT-354、QAX576、IMA-638、安蘆珠單抗（Anrukinzumab)、IMA-026、MK-6105、D0M-0910 等）、 IL-4和IL-4 受體抑制劑（如匹曲凱納（Pitrakinra)、AER-003、AIR-645、APG-201、D0M-0919 等）、IL-I抑制劑（如卡那單抗（canakinumab))、CRTh2受體拮抗劑（如AZD1981 (CRTh2 受體拮抗劑，AstraZeneca))、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑（如AZD9668(中性粒細(xì)胞 彈性蛋白酶抑制劑，來自AstraZeneca) )、P38有絲分裂原活化蛋白激酶抑制劑（例如 GW856553X洛吡莫德（Losmapimod)、GSK681323、GSK856553 和GSK610677(均是P38 激 酶抑制劑，GlaxoSmithKlinePLC)以及PH-797804(p38 激酶抑制劑；Pfizer))、阿羅茶 堿LABALMIRALL(PDE-4 抑制劑，LaboratoriesAlmirall,S.A.)、ABI761 (5-L0 抑制劑， AbbottLaboratories)、Zyflo?| (5-L0 抑制劑，AbbottLaboratories)、BT061(抗CD4mAb,BoehringerIngelheimGmbH)、BIBW2948BS(map激酶抑制劑）、科勒斯（Corus)(用于減少 嗜酸性粒細(xì)胞的吸入型利多卡因（Iidocaine),GileadSciencesInchProgral'11 (IL-2介 導(dǎo)的T細(xì)胞活化抑制劑，AstellasPharma)、百莫斯姆斯（Bimosiamose)PFIZERINC(選擇素 抑制劑，PfizerInc)、R411(a40 1/a40 7 整合素拮抗劑，RocheHoldingsLtd)、Tilade?i (炎癥介質(zhì)抑制劑，Sanofi-Aventis)、Orcnica、（T細(xì)胞共刺激抑制劑，Bristol-Myers SquibbCompany)、Soliris'S(抗C5,AlexionPharmaceuticalsInc)、Entorken8'丨（Farmacija d. 〇?〇? )、Excdlair'(Syk激酶siRNA,ZaBeCorPharmaceuticals、BaxterInternational Inc)、KB003(抗GMCSFmAb，KaloBiosPharmaceuticals);色甘酸鈉（抑制肥大細(xì)胞介 質(zhì)釋放）：色甘酸鈉BOEHRINGER(BoehringerIngelheimGmbH)、色甘酸鈉TEVA(Teva PharmaceuticalIndustriesLtd)、英泰（Intal) (Sanofi-Aventis) ;BI1744CL(奧達(dá)特醇 (oldaterol)( ￠-2-腎上腺素受體拮抗劑）和噻托溴銨，BoehringerIngelheimGmbH)、 NFK-B抑制劑、CXR2拮抗劑、HLE抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑等。
[0134] 抗炎劑還包括抑制/減少炎癥分子的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，所述炎癥分子如細(xì) 胞因子（例如IL-I、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-18、IL-25、IFN-a、IFN-P以及其 它細(xì)胞因子）、CC趨化因子CCL-1-CCL28(其中一些也被稱為例如MCP-1、CCL2、RANTES)、 CXC趨化因子CXCL1-CXCL17 (其中一些也被稱為例如IL-8、MIP-2)、CXCR2、生長因子（例如 GM-CSF、NGF、SCF、TGF-P、EGF、VEGF以及其它生長因子）和/或它們的對應(yīng)受體。
[0135] 上述抗炎拮抗劑/抑制劑的一些實(shí)例包括ABN912 (MCP-1/CCL2,Novartis AG)、AMG761 (CCR4,AmgenInc)、Enbrcll;丨（TNF，AmgenInc、Wyeth)、huMAb0X40L GENENTECH(TNF超家族，GenentechInc、AstraZenecaPLC)、R4930(TNF超家族，Roche HoldingLtd)、SB683699/ 氟特拉斯特（Firategrast) (VLA4，GlaxoSmithKlinePLC)、 CNT0148(TNFa，Centocor，Inc、Johnson&Johnson、Schering-PloughCorp);卡那單 抗（IL-10，Novartis);伊拉帕泛（Israpafant)MITSUBISHI(PAF/IL-5，Mitsubishi TanabePharmaCorporation) ;IL_4 和IL-4 受體拮抗劑 / 抑制劑：AMG317(AmgenInc)、 BAY169996(BayerAG)、AER-003 (Aerovance)、APG-201 (Apogenix) ;IL-5 和IL-5 受體拮 抗劑 / 抑制劑：MEDI563(AstraZenecaPLC、Medlmmune，Inc)、BosalriakI(GlaxoSmithKline PLC)、CinquiTN(CeptionTherapeutic)^TMC120B(MitsubishiTanabePharma Corporation)、博薩曲（Bosatria)(GlaxoSmithKlinePLC)、瑞利珠單抗（Reslizumab)SCHERING(Schering-PloughCorp) ；MEDI528 (IL-9,AstraZeneca^MedImmunejInc) ；IL~13 和IL-13 受體拮抗劑 / 抑制劑：TNX650GENENTECH(Genentech)、CAT-354(AstraZeneca PLC、Medlmmune)、AMG-3I7(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited)、 MK6105(Merck&CoInc)、IMA-026 (Wyeth)、IMA-638 安蘆珠單抗（Wyeth)、MILR1444A/ 來金珠單抗（Lebrikizumab) (Genentech)、QAX576 (Novartis)、CNT0-607 (Centocor)、 MK-6105 (Merck、CSL);雙重IL-4 和IL-13 抑制劑：AIR645/ISIS369645(ISISAltair)、 D0M-0910 (GlaxoSmithKline、Domantis)、曲凱納 /AER001/AerovantTM(AerovanceInc)、 AMG-317 (Amgen)等。CXCR2 拮抗劑包括例如來帕瑞新（Reparixin)(DompeS.P.A.)、 DF2162(DompeS.P.A. )、AZ-10397767 (AstraZeneca)、SB656933(GlaxoSmithKline PLC)、SB332235(GlaxoSmithKlinePLC)、SB468477(GlaxoSmithKlinePLC)以及 SCH527123(Shering-PloughCorp)。
[0136] 合適的類固醇包括皮質(zhì)類固醇、皮質(zhì)類固醇和LABA的組合、皮質(zhì)類固醇和LAM的 組合、皮質(zhì)類固醇、LABA以及LAM的組合等。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，皮質(zhì)類固醇與 MBA組合。
[0137]合適的皮質(zhì)類固醇包括布地奈德（budesonide)、氟替卡松、氟尼縮松 (flunisolide)、曲安西龍（triamcinolone)、倍氯米松（beclomethasone)、莫米松、環(huán)索奈 德（ciclesonide)、地塞米松（dexamethasone)等。
[0138] 布地奈德制劑的實(shí)例包括Captisol-EnabIccT霧化用布地奈德溶液 (AstraZenecaPLC) ^Pulmicort5I(AstraZenecaPLC) ^Pulmicortg，F(xiàn)lexhaler(AstraZeneca Pic) ^Pulmicort''HFA-MDI(AstraZenecaPLC) ^PulmicortRespules⑧（（AstraZenecaPLC)、 英福美（Inflammide)(BoehringerIngelheimGmbH)、PulmicorlliHFA-MDI(SkyePharma PLC)、單位劑量布地奈德ASTRAZENECA(AstraZenecaPLC)、布地奈德莫杜雷特（Modulite)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、CHF5188(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、布地奈德ABBOTT LABS(AbbottLaboratories)、布地奈德肺部釋藥粉霧劑（VesturaGroupPLC)、米氟奈得 (Miflonide)(NovartisAG)、夏唯新（Xavin)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)、布 地奈德TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)'Symbicorl1、（AstraZenecaK.K.、 AstraZenecaPLC)、VR632(NovartisAG、SandozInternationalGmbH)等。
[0139] 丙酸氟替卡松制劑的實(shí)例包括輔舒酮（FlixotideEvohaler)(GlaxoSmithKline PLC)、輔舒良（FlixotideNebules)(GlaxoSmithKlinePlchFlovent'(GlaxoSmithKline Pic) ^Flovents'Diskus(GlaxoSmithKlinePLC) ^Flovent''HFA(GlaxoSmithKlinePLC) ^FloventfitRotadisk(GlaxoSmithKlinePLC)^Advairfi'HFA(GlaxoSmithKlinePLC^ TheravanceInc)、AdvairDiskus、（GlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc.)、 VR315(NovartisAG、VecturaGroupPLC、SandozInternationalGmbH)等。氟替卡松 的其它制劑包括氟替卡松，如氟松諾（Flusonal)(LaboratoriosAlmirall，S.A.);糠酸氟 替卡松，如GW685698(GlaxoSmithKlinePLC、ThervanceInc.)、普拉文特（Laboratorios Almirall，S.A. )、Flutir〇rm?"AbbottLaboratories，SkyePharmaPLC)等。
[0140] 氟尼縮松制劑的實(shí)例包括Aerobicf<(ForestLaboratoriesInc)、Aerospan% (ForestLaboratoriesInc)等。曲安西龍的實(shí)例包括曲安西龍ABBOTTLABS(Abbott Laboratories)、Azmacort、（AbbottLaboratories、Sanofi-Aventis)等。二丙酸倍氯米 松的實(shí)例包括倍氯文特（Beclovent)(GlaxoSmithKlinePLC)、QVARlN(Johnson&Johnson、 Schering-PloughCorp、TevaPharmacetucialIndustriesLtd)、艾瑪倍特（Asmabec) 肺部釋藥粉霧劑（VecturaGroupPLC)、倍氯米松TEVA(TevaPharmaceutical IndustriesLtd)、韋瑟瑞爾（Vanceril) (Schering-PloughCorp)、BDP莫杜雷特（Chiesi FarmaceuticiS.p.A.)、克雷內(nèi)爾（Clenil)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、二丙酸倍氯 米松TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)等。莫米松的實(shí)例包括QAB149 糖 酸莫米松（Schering-PloughCorp)、QMF149(NovartisAG)、反丁烯二酸福莫特羅、糠酸 莫米松（Schering-PloughCorp)、MFF258(NovartisAG、Merck&CoInc)、Asmaricxlir Twisthaler(Schering-PloughCorp)等。環(huán)索奈德的實(shí)例包括Alvcscc/((Nycomed InternationalManagementGmbH、Sepracor、Sanofi-Aventis、TejinPharmaLimited)、 Alvesco?Combo(NycomedInternationalManagementGmbH、Sanofi-Aventis)、Alvesco? HFA(NycomedIntenationalManagementGmbH、SepracorInc)等。地塞米松的實(shí)例包 括DcxPak^ (Merck)、DccadronliI(Merck)、阿恩考特（Adrenocot)、CPC-Cort-D、地卡杰 特-10 (Decaject-IO)、索魯雷斯（Solurex)等。其它皮質(zhì)類固醇包括艾潑諾酯（Etiprednol dicloacetate)TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)等。
[0141]其它皮質(zhì)類固醇包括TPI1020(TopigenPharmaceuticals)、GSK685698(也 被稱為糠酸氟替卡松MGlaxoSmithKlinePLC)以及GSK870086(糖皮質(zhì)激素激動劑； GlaxoSmithKlinePLC) 〇
[0142] 皮質(zhì)類固醇和LABA的組合包括沙美特羅和氟替卡松、福莫特羅和布地奈德、福莫 特羅和氟替卡松、福莫特羅和莫米松、茚達(dá)特羅和莫米松、維蘭特羅和糠酸氟替卡松、福莫 特羅和環(huán)索奈德等。
[0143] 沙美特羅和氟替卡松的實(shí)例包括普拉文特（LaboratoriosAlmirall，S.A.)、 AdvairsHFA(GlaxoSmithKlinePLC)、Advair⑨Diskus(GlaxoSmithKlinePLC、Theravance Inc)、VR315(NovartisAG、VecturaGroupPLC、SandozInternationalGmbH)等。福莫 特羅和布地奈德的實(shí)例包括SymbicortK((AstraZenecaPLC)、VR632(NovartisAG、Vectura GroupPLC)等。維蘭特羅和氟替卡松的實(shí)例包括GSK642444和氟替卡松等。福莫特羅和 氟替卡松的實(shí)例包括Flutir〇rmB|(AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)等。福莫特 羅和莫米松的實(shí)例包怙Dulcra'/MFF258(NovartisAG、Merck&CoInc)等。茚達(dá)特羅和 莫米松的實(shí)例包括QAB149 糖酸莫米松（Schering-PloughCorp)、QMF149(NovartisAG) 等。皮質(zhì)類固醇與LAM的組合包括氟替卡松和噻托溴銨、布地奈德和噻托溴銨、莫米松和 噻托溴銨、沙美特羅和噻托溴銨、福莫特羅和噻托溴銨、茚達(dá)特羅和噻托溴銨、維蘭特羅和 噻托溴銨等。維蘭特羅和糠酸氟替卡松的實(shí)例包括Rcvo丨aiA(GSK642444和GSK685698 ; GlaxoSmithKlinePLC)等。福莫特羅和環(huán)索奈德的實(shí)例是福莫特羅和環(huán)索奈德（Forest/Nycomed)等。皮質(zhì)類固醇與LAM和LABA的組合包括例如氟替卡松和沙美特羅及噻托溴 銨。
[0144]其它抗哮喘分子包括：ARD111421(VIP激動劑，AstraZenecaPLC)、AVE0547(抗炎 劑，Sanofi-Aventis)、AVE0675(TLR激動劑，Pfizer、Sanofi-Aventis)、AVE0950(Syk抑制 齊[J，Sanofi-Aventis)、AVE5883(NK1/NK2 拮抗劑，Sanofi-Aventis)、AVE8923(類胰蛋白酶 3 抑制劑，Sanofi-Aventis)、CGS21680(腺苷A2A受體激動劑，NovartisAG)、ATL844(A2B 受體拮抗劑，NovartisAG)、BAY443428(類胰蛋白酶抑制劑，BayerAG)、CHF5407 (M3 受 體抑制劑，ChiesiFarmaceuticiS.p.A. )、CPLA2 抑制劑WYETH(CPLA2 抑制劑，Wyeth)、 IMA-638(IL-13 拮抗劑，Wyeth)、LAS100977(LABA，LaboratoriesAlmirall，S.A.)、 MABA(M3 和 ￠-2 受體拮抗劑，ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、R1671(mAb，RocheHolding Ltd)、CS003 (神經(jīng)激膚受體拮抗劑，DaiichiSankyoCompany,Limited)、DPC168(CCR拮 抗劑，Bristol-MyersSquibb)、E26 (抗IgE，GenentechInc)、HAEl(Genentech)、IgE抑 制劑AMGEN(AmgenInc)、AMG853 (CRTH2 和D2 受體拮抗劑，Amgen)、IPL576092 (LSAID， Sanofi-Aventis)、EPI2010(反義腺苷 1，ChiesiFarmaceuticiS.p.A.)、CHF5480(PDE_4 抑制劑，ChiesiFarmaceuticiS.p.A.)、KI04204(皮質(zhì)類固醇，AbbottLaboratories)、 SVT47060(LaboratoriosSalvat,S.A.)、VML530(白細(xì)胞三烯合成抑制劑，Abbott Laboratories)、LAS35201 (M3 受體拮抗劑，LaboratoriosAlmirall,S.A.)、MCC847 (D4 受 體拮抗劑，MitsubishiTanabePharmaCorporation)、MEM1414(PDE_4 抑制劑，Roche)、 TA270(5-L0 抑制劑，ChugaiPharmaceuticalCoLtd)、TAK661(嗜酸性粒細(xì)胞趨化抑制 劑，TakedaPharmaceuticalCompanyLimited)、TBC4746 (VLA-4 拮抗劑，Schering-Plough Corp)、VR694(VecturaGroupPLC)、PLD177(類固醇，VecturaGroupPLC)、KI03219(皮質(zhì) 類固醇 +LABA，AbbottLaboratories)、AMG009(AmgenInc)、AMG853 (D2 受體拮抗劑，Amgen Inc)；
[0145] AstraZenecaPLC:AZD1744 (CCR3/ 組胺-I受體拮抗劑）、AZD1419 (TLR9 激動 劑）、肥大細(xì)胞抑制劑ASTRAZENECA、AZD3778 (CCR拮抗劑）、DSP3025 (TLR7激動劑）、 AZD1981 (CRTh2 受體拮抗劑）、AZD5985 (CRTh2 拮抗劑）、AZD8075 (CRTh2 拮抗劑）、AZD1678、 AZD2098、AZD2392、AZD3825、AZD8848、AZD9215、ZD2138(5-L0 抑制劑）、AZD3199 (LABA); AZD2423 (CCR2b拮抗劑）；AZD5069 (CXCR2拮抗劑）；AZD5423 (選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動 劑（SEGRA)) ;AZD7594;AZD2115。
[0146]GlaxoSmithKlinePLC:GW328267 (腺苷A2 受體激動劑）、GW559090 (a4 整合 素拮抗劑）、GSK679586(mAb)、GSK597901(腎上腺素能P2激動劑）、AM103(5-L0抑制 劑）、GSK256006 (PDE4 抑制劑）、GSK256066、GW842470 (PDE-4 抑制劑）、GSK870086 (糖皮 質(zhì)激素激動劑）、GSK159802 (LABA)、GSK256066(PDE-4 抑制劑）、GSK642444(維蘭特羅、 LABA、腎上腺素能P2 激動劑）、GSK685698(ICS、糠酸氟替卡松）、RevoIairpI(GSK64244/ 維蘭特羅和GSK685698/糠酸氟替卡松）、GSK799943(皮質(zhì)類固醇）、GSK573719(mAchR 拮抗劑）、GSK2245840(SIRT1活化劑）；美泊利單抗（M印olizumab)(抗IL-5mAb);以及 GSK573719 (LAMA)和GSK573719 (LAMA)以及維蘭特羅（LABA);
[0147] PfizerInc:PF3526299、PF3893787、PF4191834(FLAP拮抗劑）、PF610355(腎上腺 素能P2 激動劑）、CP664511 (a4P1/VCAM-l相互作用抑制劑）、CP609643 (a4P1/VCAM-l 相互作用抑制劑）、CP690550 (JAK3抑制劑）、SAR21609 (TLR9激動劑）、AVE7279(Thl轉(zhuǎn)換）、 TBC4746 (VLA-4拮抗劑）；R343(IgE受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑）、SEP42960 (腺苷A3拮抗劑）；
[0148] Sanofi-Aventis:MLN6095(CrTH2 抑制劑）、SAR137272(A3 拮抗劑）、 SAR21609 (TLR9 激動劑）、SAR389644(DPI受體拮抗劑）、SAR398171 (CRTH2 拮抗劑）、 SSR161421 (腺苷A3受體拮抗劑）；
[0149]Merck&CoInc:MK0633、MK0633、MK0591 (5-L0 抑制劑）、MK886 (白細(xì)胞三烯抑制 齊[J)、BI01211 (VLA-4 拮抗劑）；NovartisAG:QAE397(長效皮質(zhì)類固醇）、QAK423、QAN747、 QAP642 (CCR3 拮抗劑）、QAX935 (TLR9 激動劑）、NVA237 (LAMA)。
[0150]治療劑還可以選自瞬時(shí)受體電位（TRP)通道激動劑。在某些實(shí)施方案中，TRP激動 劑是TRPC、TRPV、TRPM和/或TRPAl亞族激動劑。在一些實(shí)施方案中，TRP通道激動劑選自 TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC6、TRPM6和/或TRPA1激動劑。合適的TRP通道激動劑可以選自異 硫氰酸烯丙酯（AITC)、異硫氰酸苯甲酯（BITC)、異硫氰酸苯酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸 甲酯、二烯丙基二硫化物、丙烯醛（2-丙烯醛）、雙硫侖（disulfiram) (Antabuse?)、法呢基 硫代水楊酸（FTS)、法呢基硫代乙酸（FTA)、氯登妥因（chlodantoin) (Sporostacin?，局部殺 真菌劑）、（15-(1^^^2)、5,8，11，14-花生四烯酸伍1￥4)、二苯并氮雜卓、甲滅酸（111 6作1^1^(3 acid)、氟比洛芬（fIuribiprofen)、酮洛芬（keoprofen)、雙氯芬酸（diclofenac)、卩引哚 美辛（indomethacin)、SC炔經(jīng)（SCA)、戊烯醒、芥子油炔經(jīng)（MOA)、碘乙酰胺、碘乙酰胺 炔烴、（2-氨乙基）甲烷硫代磺酸酯（MTSEA)、4_羥基-2-壬烯醛（HNE)、4_羥基己烯醛 (HHE)、2_氯苯亞甲基丙二腈、N-氯甲苯磺酰胺（氯胺-T)、甲醛、異氟烷、異絨白乳菇醛 (isovelleral)、過氧化氫、URB597、硫代亞磺酸酯、蒜素（一種特殊的硫代亞磺酸酯）、氟滅 酸（flufenamicacid)、尼氟滅酸（niflumicacid)、香療酚、丁香酚、薄荷醇、姜醇、依色林 (icilin)、水楊酸甲酯、花生四烯酸、肉桂醛、超級肉桂醛、四氫大麻酚（THC或A9-THC)、大 麻二酚（CBD)、大麻環(huán)萜酚（CBC)、大麻萜酚（CBG)、THC酸（THC-A)、CBD酸（CBD-A)、化合物 1(AMG5445)、4-甲基-N-[2,2,2-三氯-1-(4-氯苯硫基）乙基]苯甲酰胺、N-[2,2,2-三 氣-1-(4-氣苯硫基）乙基]乙醜胺、AMG9090、AMG5445、1_油醜基_2_乙醜基_sn_甘 油（OAG)、碳酰膽堿、二?；视停―AG)、1，2-二癸酰基甘油、氟滅酸酯/氟滅酸、尼氟滅 酸酯/尼氟滅酸、貫葉金絲桃素（hyperforin)、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯（2-APB)、二苯 基硼酸酐（DPBA)、S-9-四氫大麻酚（A9-THC或THC)、大麻二酚（CBN)、2-APB、0-1821、 11-羥基-A9-四氫大麻酚、納比?。╪abilone)、CP55940、HU-210、HU-211/地塞米諾 (dexanabinol)、HU-331、HU-308、JWH-015、WIN55、212-2, 2-花生四烯?；视停?-AG)、艾 韋爾（Arvil)、PEA、AM404、0-1918、JWH-133、因香酚、乙酸因香酚、薄荷醇、丁香酚、二氫香芹 醇、香芹醇、瑞香草酚、香蘭素、乙基香蘭素、肉桂醛、硼酸2-氨基乙氧基二苯酯（2-APB)、二 苯胺（DPA)、二苯基硼酸酐（DPBA)、樟腦、（+)-冰片、（-)-異松菔醇、（-)-小茴香酮、（-)-反 式松香芹醇、異冰片、（+)_樟腦醌、（-)_〇-側(cè)柏酮、氧化a-菔烯、1，8_桉葉素/桉樹腦、 6_ 丁基-間甲酚、香芹酚、對二甲苯、甲苯酚、異丙酚、對異丙基苯甲烷、（-)_異蒲勒醇、 (_)-香芹酮、（+)-二氫黃蒿萜酮、（_)-薄荷酮、（+)-沉香醇、香葉醇、1-異丙基-4-甲基雙 環(huán)[3.1.0]己-4-醇、4aPDD、GSK1016790A、5' 6'-環(huán)氧基二十碳三烯酸（5' 6' -EET)、 8' 9'-環(huán)氧基二十碳三烯酸（8' 9' 4￡1')、4--44-1、8附747、制劑讓10200602909、 制劑IIbW0200602909、制劑IIcW0200602929、制劑IIdW0200602929、制劑IIIb W0200602929、制劑IIIcW0200602929、花生四烯酸（AA)U2-0-四癸?；鸩ù?13-乙酸 酯（TPA)/佛波醇12-肉豆蘧酸酯13-乙酸酯（PMA)、雙穿心蓮內(nèi)酯（BAA)、因香酚、乙酸因 香酚、化合物IXW02010015965、化合物XW02010015965、化合物XIW02010015965、化合物 XIITO2010015965、TO2009004071、TO2006038070、TO2008065666、式VIITO2010015965、 式IVW02010015965、二苯并氮雜卓、二苯并氧氮雜環(huán)庚烷、式IW02009071631、 ^{(1幻-1-[({(410-1-[(4-氯苯基）磺酰基]-3-氧代六氫-111氮雜卓-4-基}氨基）羰 基]-3-甲基丁基}_1_苯并噻吩-2-甲酰胺、N-{(lS)-l-[({(4R)-l-[(4-氟苯基）磺酰 基]-3-氧代六氫-IH-氮雜卓-4-基}氨基）羰基]-3-甲基丁基} -1-苯并噻吩-2-甲酰 胺、N-{(IS)-I-[ ({(4R)-1-[ (2-氰基苯基）磺?；鵠-3-氧代六氫-IH-氮雜卓-4-基}氨 基）羰基]-3-甲基丁基}_1_甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺以及N-{(lS)-l-[({(4R)-l-[(2-氰 基苯基）磺?；鵠六氫-IH-氮雜卓-4-基}氨基）羰基]-3-甲基丁基} -1-甲基-IH-吲 哚-2-甲酰胺。
[0151]合適的祛痰劑包括愈創(chuàng)甘油醚（guaifenesin)、愈創(chuàng)木酚磺酸酯 (guaiacolculfonate)、氯化銨、碘化鉀、泰洛沙泊、五硫化二鋪等。
[0152] 合適的疫苗包括經(jīng)鼻吸入型流感疫苗等。
[0153] 合適的高分子包括蛋白質(zhì)和大肽、多糖和寡糖、DNA和RNA核酸分子以及它們具 有治療性、防治性或診斷性活性的類似物。蛋白質(zhì)可以包括生長因子、激素、細(xì)胞因子（例 如趨化因子）以及抗體。如本文所用的抗體可以包括：對靶標(biāo)蛋白或其片段具有特異性的 來自任何來源，例如人、嚙齒動物、兔、母牛、綿羊、豬、狗、其它哺乳動物、雞、其它鳥類、水生 動物物種等的所有類型免疫球蛋白（例如IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等）；單克隆抗體和多 克隆抗體、單鏈抗體（包括IgNAR(源自于鯊魚的單鏈抗體））、嵌合抗體、雙功能性/雙特 異性抗體、人源化抗體、人抗體以及互補(bǔ)決定區(qū)（⑶R)-移植抗體，并且還包括抗體片段，包 括Fab、Fab'、F(ab' ) 2、scFv、Fv、駱駝抗體、微抗體、納米抗體以及小型模塊化免疫藥物 (SMIP)。核酸分子包括DNA，例如編碼基因或基因片段；或RNA，包括mRNA、反義分子（如反 義RNA)、牽涉到RNA干擾（RNAi)的RNA分子，如微小RNA(miRNA)、小干擾RNA(siRNA)以及 小發(fā)夾RNA(shRNA);核糖酶或能夠抑制轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的其它分子。優(yōu)選的高分子具有至 少800Da、至少3000Da或至少5000Da的分子量。
[0154] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含治療性抗體。在某 些優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗體是單克隆抗體。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗體是單鏈抗 體、嵌合抗體、雙功能性/雙特異性抗體、人源化抗體或其組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中， 抗體選自以下：單克隆抗體，例如阿昔單抗（Abciximab)RcoProli,嵌合）、阿達(dá)木單抗 (Adalimumab) (Humiral51,人）、阿侖單抗（Alemtuzumab)(Campatli81,人源化）、巴利昔 單抗（Basiliximab) (Simulcclk，嵌合）、貝利單抗（Belimumab) (:Benlysta?，人）、貝伐 單抗（Bevacizumab)(AvasUnk,人源化）、貝倫妥單抗-維多?。˙rentuximabvedotin) (Adcetris?,嵌合）、卡那單抗（Ilaris81,,人）、西妥昔單抗（Cetuximab) (Erbitux81，嵌 合）、賽妥珠單抗（Certolizumabpegol) (CimziV',人源化）、達(dá)利珠單抗（Daclizumab) (Zenapax%，人源化）、地諾單抗（Denosumab) (Prolia81、Xgeva8'，人）、艾庫組單抗 (Eculizumab) (Soliris?，.人源化）、依法利珠單抗（Efalizumab) (Raptiva?，人源化）、奧 吉妥珠單抗（Gemtuzumab) (Mylotarg8',人源化）、戈利木單抗（Golimumab) (Simponf， 人）、替伊莫單抗（Ibritumomabtiuxetan) (Zevalin?，鼠）、英夫利昔單抗（Infliximab) (Remicade8',嵌合）、易普利單抗（Ipilimumab) (MDX-101) (YervoyR'，人）、莫羅單 抗-CD3(Muromonab_CD3)(Orthoclone0KT3,鼠）、那他珠單抗（Natalizumab) (Tysabrik,人 源化）、奧法木單抗（Ofatumumab) (Arzerrae,人）、奧馬珠單抗（Omalizumab) (Xolair?，人源 化）、帕利珠單抗（Synagisis)人源化）、帕尼單抗（Panitumumab) (Vectibix?,人）、雷珠單抗 (Ranibizumab) (Lucentis*，人源化）、利妥昔單抗（Rituximab) (Rituxan'Mabthera?，嵌 合）、托珠單抗（Tocilizumab)(或阿利單抗（Atlizumab)) (Actemra1'和11〇八咖丨1^?，人源 化）、托西莫單抗（Tositumomab) (Bexxa產(chǎn)，鼠）、曲妥珠單抗（Trastuzumab) (Herceptin' 人源化），以及雙特異性抗體，例如卡妥索單抗（catumaxomab) (Removab、大鼠-小鼠雜交 單克隆抗體）。
[0155] 用于全身施用的所選擇的高分子治療劑包括但不限于：Vcmavis、（伊洛前列素 (Iloprost))、降鈣素、促紅細(xì)胞生成素（EP0)、因子IX、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF)、粒 細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)、生長激素、胰島素、TGF-P、干擾素a、干擾素3、 干擾素Y、促黃體生成激素釋放激素（LHRH)、促卵泡激素（FSH)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長 激素釋放因子（GRF)、胰島素樣生長因子、胰島素調(diào)理素、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、白細(xì) 胞介素-3、白細(xì)胞介素_4、白細(xì)胞介素-6、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF)、胸腺素a1、 Ilb/IIIa抑制劑、a-1抗胰蛋白酶、抗RSV抗體、帕利珠單抗、莫維珠單抗以及ALN-RSV、 囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)（CFTR)基因、脫氧核糖核酸酶（DNA酶）、肝素、殺細(xì)菌/通透性增加 蛋白（BPI)、抗巨細(xì)胞病毒（CMV)抗體、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑等、a-防御素（例如人 中性粒細(xì)胞蛋白（HNP) :HNP1、HNP2、HNP3和HNP4 ;人防御素5和6 (HD5和HD6))、P-防 御素（HBD1、HBD2、HBD3 以及HBD4)，或 ? -防御素 / 環(huán)狀多肽（retrocyclin)、GLP-I類似 物（利拉魯肽（liraglutide)、艾塞那肽（exenatide)等）、結(jié)構(gòu)域抗體（dAb)、乙酸普蘭 林肽（Pramlintideacetate) (Symlin)、瘦素類似物、西那吉斯（Synagis)(帕利珠單抗， MedImmune)以及順鉬（cisplatin)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干 粒子包含牽涉到細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的高分子，如生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子或激 素。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含激素。在某些優(yōu)選的實(shí)施方 案中，激素是胰島素。
[0156] 所選擇的有助于長期維持CF的治療劑包括抗生素/大環(huán)內(nèi)酯抗生素、支氣管擴(kuò)張 齊IJ、吸入型LABA以及促進(jìn)氣道分泌物清除的藥劑?？股?大環(huán)內(nèi)酯抗生素的合適實(shí)例包 括妥布霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、粘菌素（colistin)、氨曲南等。另一種示例性抗生素/大 環(huán)內(nèi)酯是左氧氟沙星。支氣管擴(kuò)張劑的合適實(shí)例包括吸入型短效3 2激動劑，如沙丁胺醇 等。吸入型LABA的合適實(shí)例包括沙美特羅、福莫特羅等。促進(jìn)氣道分泌物清除的藥劑的合 適實(shí)例包括百慕時(shí)（Pulmozyme)(鏈道酶a，Genentech)高滲鹽水、DNA酶、肝素等。所選 擇的有助于預(yù)防和/或治療CF的治療劑包括VX-770(VertexPharmaceuticals)和阿米洛 利。
[0157] 所選擇的有助于治療特發(fā)性肺纖維化的治療劑包括美替木單抗（Metelimumab) (CAT-192) (TGF-0ImAb抑制劑，Genzyme)、Aerovant?(AER001、匹他科納（pitrakinra)) (雙重IL-13、IL-4 蛋白質(zhì)拮抗劑，Aerovance)、Aeroderm?(聚乙二醇化的Aerovant， Aerovance)、微小RNA、RNAi等。
[0158] 如果需要的話，可吸入鹽粒子和可吸入干粉劑可以含有美羅培南（抗感染治療 齊U，例如抗細(xì)菌治療劑）、長效皮質(zhì)類固醇（LAICS)、被稱為MBA的一類治療劑（雙功能毒 蕈堿拮抗劑-P2激動劑）、二丙酸倍氯米松（BDP)/福莫特羅（組合制劑）、用于短期治療 早產(chǎn)兒呼吸暫停（早產(chǎn)兒沒有呼吸）的檸檬酸咖啡因（咖啡因的檸檬酸鹽）、用于治療新生 兒呼吸窘迫綜合征（RDS)(呼吸困難）的表面活性劑、被稱為胱天蛋白酶抑制劑的一類治療 劑（例如用于治療新生兒腦損傷）、以及被稱為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑的一類治療劑（例如用于 治療阿爾茨海默氏?。ˋlzheimerdisease)等）。
[0159]MABA的實(shí)例是AZD2115 (AstraZeneca)、GSK961081 (GlaxoSmithKline)以及 LAS190792 (Almirall)。其它實(shí)例是PF4348235 (Pfizer)和PF3429281 (Pfizer)。
[0160] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含抗生素，如大環(huán)內(nèi)酯 (例如阿奇霉素、克拉霉素以及紅霉素）、四環(huán)素（例如多西環(huán)素、替加環(huán)素）、氟喹啉酮（例 如吉米沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星以及莫西沙星）、頭孢菌素（例如頭孢曲松、頭孢噻肟、 頭孢他啶、頭孢吡肟）；青霉素（例如阿莫西林、阿莫西林和克拉維酸鉀、氨比西林、哌拉西 林以及替卡西林），任選地與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑（例如舒巴坦、他佐巴坦以及克拉維酸） 聯(lián)用，如氨比西林-舒巴坦、哌拉西林-他佐巴坦以及替卡西林和克拉維酸鉀；氨基糖苷 (例如氨丁卡霉素、阿貝卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、紅鏈霉素、 鏈霉素、妥布霉素以及安普霉素）、青霉烯或碳青霉烯（例如多利培南、厄他培南、亞胺培南 以及美羅培南）、單酰胺菌素（例如氨曲南）、噁唑烷酮（例如利奈唑胺）、萬古霉素、糖肽 抗生素（例如特拉萬星）、結(jié)核-分枝桿菌抗生素、妥布霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、粘菌素 等。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含左氧氟沙星。在另一個 優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含氨曲南或其藥學(xué)上可接受的鹽（即 Caysk)，）。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子不包含妥布霉素。 在另一個實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子不包含左氧氟沙星。在另一個實(shí)施方 案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子不包含CaystonK。
[0161] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含LABA，如沙美特羅、福莫 特羅和異構(gòu)體（例如阿福特羅）、克倫特羅、妥洛特羅、維蘭特羅（Revolair?)、茚達(dá)特羅、卡 莫特羅、異丙腎上腺素、丙卡特羅、班布特羅、米維特羅等。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可 吸入干粉劑或可吸入干粒子包含福莫特羅。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或 可吸入干粒子包含沙美特羅。當(dāng)干粉劑旨在用于治療CF時(shí)，優(yōu)選的另外的治療劑是短效3 激動劑（例如沙丁胺醇）、抗生素（例如左氧氟沙星）、重組人脫氧核糖核酸酶I(例如鏈道 酶a，也被稱為DNA酶）、鈉通道阻斷劑（例如阿米洛利）以及其組合。
[0162] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含LAMA，如噻托溴銨、格隆 溴銨、阿地溴銨、異丙托溴銨等。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒 子包含噻托溴銨。
[0163] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含皮質(zhì)類固醇，如布地奈 德、氟替卡松、氟尼縮松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、環(huán)索奈德、地塞米松等。在另一個優(yōu) 選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含氟替卡松。
[0164] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子包含以下藥劑中的兩種或更 多種的組合：LABA、LAMA以及皮質(zhì)類固醇。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可 吸入干粒子包含氟替卡松和沙美特羅。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸 入干粒子包含氟替卡松、沙美特羅以及噻托溴銨。
[0165] 當(dāng)將另外的治療劑與本文所公開的干粉劑或干粒子一起向患者施用時(shí)，施用所 述藥劑和所述干粉劑或干粒子以使得所述另外的治療劑的治療作用與所述干粉劑或干 粒子的施用重疊。舉例來說，可以在施用如本文所述的干粉劑或干粒子之前向患者施用 LABA(如福莫特羅）或短效P激動劑（如沙丁胺醇）。
[0166] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可吸入干粉劑或可吸入干粒子不包含表面活性劑，如 L-a-磷脂酰膽堿二棕櫚?；?DPPC"）、二磷脂酰甘油（DPPG)、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘 油-3-磷酸-L-絲氨酸（DPPS)、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿（DSPC)、1，2-二 硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE)、1-棕櫚?；?2-油酰磷脂酰基膽堿（POPC)、月旨 肪醇、聚氧化乙烯-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸、失水山梨糖醇三油酸酯（Span85)、甘膽 酸鹽、表面活性素、泊洛沙姆、失水山梨糖醇脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂或烷基化糖。
[0167] 僅為了例證性目的而列出本文提及的治療劑，并且必須強(qiáng)調(diào)的是，由結(jié)構(gòu)或功能 類別所識別的任何給定的治療劑可以被替換為相同結(jié)構(gòu)或功能類別的另一種治療劑。
[0168] 賦形劑
[0169] 如果需要的話，本文所述的可吸入干粒子可以包括生理學(xué)上或藥學(xué)上可接受的賦 形劑。舉例來說，藥學(xué)上可接受的賦形劑包括單獨(dú)或呈任何所需的組合形式的本領(lǐng)域已知 為對于吸入療法有用的賦形劑的任何標(biāo)準(zhǔn)碳水化合物、糖醇以及氨基酸。這些賦形劑一般 是相對自由流動的微粒，在與水接觸時(shí)不會變稠或聚合，在以分散粉劑的形式被吸入時(shí)是 毒物學(xué)上無害的，并且不會顯著地以不利地影響所需的生理作用的方式與治療劑相互作 用。在這方面有用的碳水化合物賦形劑包括單糖和多糖。代表性單糖包括碳水化合物賦形 齊U，如右旋糖（無水和一水合物；也被稱為葡萄糖和一水合葡萄糖）、半乳糖、甘露醇、D-甘 露糖、山梨糖等。代表性二糖包括乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖等。代表性三糖包括棉子糖等。 其它碳水化合物賦形劑包括麥芽糊精和環(huán)糊精，可以根據(jù)需要使用如2-羥基丙基-P-環(huán) 糊精。
[0170] 代表性糖醇包括甘露醇、山梨糖醇等。
[0171] 合適的氨基酸賦形劑包括在標(biāo)準(zhǔn)的藥物加工技術(shù)下形成粉劑的任何天然存在的 氨基酸并且包括非極性（疏水性）氨基酸和極性（不帶電荷、帶正電荷以及帶負(fù)電荷）氨 基酸，這些氨基酸是藥物級的并且由美國食品和藥物管理局一般認(rèn)定為安全的（GRAS)。非 極性氨基酸的代表性實(shí)例包括丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色 氨酸以及纈氨酸。極性不帶電荷的氨基酸的代表性實(shí)例包括半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、 絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸。極性帶正電荷的氨基酸的代表性實(shí)例包括精氨酸、組氨酸以 及賴氨酸。帶負(fù)電荷的氨基酸的代表性實(shí)例包括天冬氨酸和谷氨酸。這些氨基酸可以呈D 型或L型光學(xué)異構(gòu)體形式或這兩種形式的混合物。這些氨基酸一般可購自提供藥物級產(chǎn) 品的商業(yè)來源，如AldrichChemicalCompany,Inc.、Milwaukee,Wis?或SigmaChemical Company，St.Louis，Mo。
[0172] 對于干粒子，一種或多種氨基酸賦形劑（如疏水性氨基酸亮氨酸）、一種或多種碳 水化合物賦形劑（如麥芽糊精和海藻糖）以及一種或多種優(yōu)選的糖醇（如甘露醇）以及其 混合物可以可吸入干粒子的約99重量％或更少的量存在于干粒子中。舉例來說，一種或多 種賦形劑可以干粒子的約1重量％至約20重量％、干粒子的大于約20重量％至約60重 量％，或干粒子的大于約60重量％至約99重量％的量存在。舉例來說，干粒子可以包括以 下量的一種或多種賦形劑：介于約1%與約5%之間、大于約5%至約10%、大于約10%至 約15 %、大于約15 %至約20 %、大于約20 %至約30 %、大于約30 %至約40 %、大于約40 % 至約50%、大于約50%至約60%、大于約60%至約70%、大于約70%至約80%、大于約 80 %至約90 %、或大于約90 %至95 %、大于約95 %至約99 %、或大于約99 %至約100 %，所 有百分比均是以干粒子的重量計(jì)。
[0173] 作為另外一種選擇，賦形劑可以少于約90 %的量、少于約80 %的量、少于約70 % 的量、少于約60%的量、少于約50%的量、少于約40%的量、少于約35%的量、少于約30% 的量、少于約25 %的量、少于約20 %的量、少于約17. 5 %的量、少于約15 %的量、少于約 12. 5%的量、少于約10%的量、少于約8%的量、少于約6%的量、少于約5%的量、少于約 4%的量、少于約3%的量、少于約2%的量或少于約1%的量存在，所有百分比均是以干粒 子的重量計(jì)。
[0174] 在一些優(yōu)選的方面，干粒子含有選自亮氨酸、麥芽糊精、甘露醇以及其任何組合的 賦形劑。在具體實(shí)施方案中，賦形劑是亮氨酸、麥芽糊精或甘露醇。
[0175] 包衣
[0176] 在一些方面，可吸入干粒子和干粉劑被容納于膠囊中。所述膠囊可以是硬或軟明 膠膠囊、淀粉膠囊或纖維素膠囊。這些劑型可以進(jìn)一步包覆有例如密閉包衣、腸溶包衣、薄 膜包衣、阻隔包衣或壓制包衣。因此，膠囊可以提供用以防止水分進(jìn)入、光降解等的保護(hù)層。
[0177] 溶解度和分子量
[0178] 治療劑和賦形劑的溶解度：制劑可以含有具有疏水性或親水性的組分。
[0179] "疏水性"組分描述了具有大于I.0的logP值的化合物，其中P是化合物在辛 醇與水之間的分配系數(shù)。（參見例如ExploringQSAR,FundamentalsandApplications inChemistryandBiology,CorwinHansch和AlbertLeo, 1995,AmericanChemical Society。）典型地，疏水性組分將具有低于5mg/ml，通常低于lmg/ml的溶解度，或在呈電中 性、非離子化形式下將具有一般小于1重量％，并且典型地小于〇. 1重量％或〇. 01重量％ 的水溶解度。
[0180] 示例性疏水性藥物包括某些類固醇，如布地奈德、睪固酮、孕酮、雌激素、氟尼 縮松、曲安西龍、倍氯米松、倍他米松（betamethasone);地塞米松、氟替卡松、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼松（prednisone)、氫化可的松（hydrocortisone)等；某些 肽，如環(huán)孢菌素環(huán)肽、視黃素，如所有順式視黃酸、13-反式視黃酸以及其它維生素A和 3 -胡蘿卜素衍生物；維生素D、維生素E和維生素K以及其水不溶性前體和衍生物；前列 腺素和白細(xì)胞三烯以及它們的活化劑和抑制劑，包括前列環(huán)素（prostacyclin)(依前列醇 (epoprostanol))以及前列腺素E^E2;四氫大麻酚；肺表面活性脂質(zhì)；脂溶性抗氧化劑；疏 水性抗生素和化學(xué)治療藥物，如兩性霉素B和阿霉素等。
[0181] "親水性"組分描述了具有小于1.0的logP值的化合物，其中P是化合物在辛 醇與水之間的分配系數(shù)。（參見例如ExploringQSAR,FundamentalsandApplications inChemistryandBiology,CorwinHansch和AlbertLeo, 1995,AmericanChemical Society。）親水性組分的典型的水溶解度將大于5mg/ml,通常大于50mg/ml,經(jīng)常大于 lOOmg/ml并且經(jīng)常高得多，或具有至少0. 1重量％，并且典型地至少1重量％的表觀水溶 解度。示例性親水性賦形劑包括碳水化合物和選自以下的其它物質(zhì)：乳糖、檸檬酸鈉、甘露 醇、聚維酮、果膠、檸檬酸、氯化鈉、水溶性聚合物等。
[0182] 當(dāng)然，某些疏水性治療劑可以容易地例如通過使非離子化的治療劑離子化以形成 藥學(xué)上可接受的具有藥理活性的鹽而轉(zhuǎn)化成親水性形式并且可以親水性形式商購獲得。反 之，某些親水性治療劑可以容易地例如通過中和、酯化等而轉(zhuǎn)化成疏水性形式并且可以疏 水性形式商購獲得。
[0183]所選的活性治療劑的溶解性可以見于例如PCT公布No.W0/2004/062643"Dry dispersions"中。以下是微溶于水、難溶于水或不溶于水的治療劑的清單。格式是 ⑴藥物名稱，⑵治療類別，以及⑶水溶性。阿普唑侖（Alprazolam)，CNS，不溶； 乙胺碘呋酮（Amiodarone)，心血管，極微溶；氨氯地平（Amlodipine)，心血管，微溶； 阿司咪唑（Astemizol)，呼吸系統(tǒng)，不溶；阿替洛爾（Atenolol)，心血管，微溶；硫唑嘌 呤（Azathioprine),抗癌，不溶；氮卓斯?。ˋzelastine),呼吸系統(tǒng)，不溶；倍氯米松， 呼吸系統(tǒng)，不溶；布地奈德，呼吸系統(tǒng)，難溶；丁丙諾啡（Buprenorphine)，CNS，微溶；布 他比妥（Butalbital)，CNS，不溶；酰胺咪嗪（Carbamazepine)，CNS，不溶；卡比多巴 (Carbidopa)，CNS，微溶；頭孢噻廂（Cefotaxime),抗感染，難溶；頭孢氨節(jié)（Cephalexin), 抗感染，微溶；消膽胺（Cholestyramine)，心血管，不溶；環(huán)丙沙星，抗感染，不溶；西沙 必利，胃腸道，不溶；順鉬，抗癌，微溶；克拉霉素（Clarithromycin)，抗感染，不溶；氯硝 西泮（Clonazepam),CNS，微溶；氯氮平（Clozapine),CNS，微溶；環(huán)孢菌素，免疫抑制劑， 幾乎不溶；地西泮（Diazepam),CNS,微溶；雙氯芬酸鈉（Diclofenacsodium),NSAID, 難溶；地高辛（Digoxin)，心血管，不溶；雙嘧達(dá)莫（Dipyridamole),心血管，微溶；雙 丙戊酸鈉（Divalproex)，CNS，微溶；多巴酚丁胺（Dobutamine)，心血管，難溶；多沙唑 嗪（Doxazosin)，心血管，微溶；依拉普利（Enalapril)，心血管，難溶；雌二醇，激素，不 溶；依托度酸（Etodolac)，NSAID，不溶；依托泊苷（Etoposide)，抗癌，極微溶；法莫替 ?。‵amotidine)，胃腸道，微溶；非洛地平（Felodipine)，心血管，不溶；朽1檬酸芬太尼 (Fentanylcitrate),CNS，難溶；非索非那定，呼吸系統(tǒng)，微溶；非那雄胺（Finasteride)， 泌尿生殖系統(tǒng)，不溶；氟康唑（Fluconazole)，抗真菌劑，微溶；氟尼縮松，呼吸系統(tǒng)，不 溶；氟比洛芬（Flurbiprofen),NSAID，微溶；氟伏沙明（Fluvoxamine),CNS，難溶；呋 塞米（Furosemide)，心血管，不溶；格列批嗪（Glipizide)，代謝系統(tǒng)，不溶；優(yōu)降糖 (Glyburide)，代謝系統(tǒng)，難溶；布洛芬（Ibuprofen)，NSAID，不溶；二硝酸異山梨醇酯 (Isosorbidedinitrate)，心血管，難溶；異維甲酸（Isotretinoin),皮膚學(xué)，不溶；伊 拉地平（Isradipine)，心血管，不溶；伊曲康唑（Itraconzole)，抗真菌劑，不溶；酮康唑 (Ketoconazole),抗真菌劑，不溶；酮洛芬，NSAID，微溶；拉莫三嗪（Lamotrigine),CNS，微 溶；蘭索拉唑（Lansoprazole)，胃腸道，不溶；洛哌丁胺（Loperamide)，胃腸道，微溶；氯 雷他定，呼吸系統(tǒng)，不溶；氯輕安定（Lorazepam)，CNS，不溶；洛伐他汀（Lovastatin)，心 血管，不溶；甲輕孕酮（Medroxyprogesterone)，激素，不溶；甲滅酸，鎮(zhèn)痛劑，微溶；甲潑 尼龍，類固醇，不溶；咪達(dá)唑侖（Midazolam)，麻醉，不溶；莫米松，類固醇，不溶；萘丁美酮 (Nabumetone),NSAID，不溶；萘普生（Naproxen),NSAID，不溶；尼麥角林（Nicergoline)， CNS，不溶；硝苯地平（Nifedipine),心血管，幾乎不溶；諾氟沙星（Norfloxacin),抗感 染，微溶；奧美拉唑（Omeprazole)，胃腸道，微溶；紫杉醇（Paclitaxel)，抗癌，不溶；苯妥 英（Phenytoin)，CNS，不溶；批羅昔康（Piroxicam),NSAID，難溶；喹那普利（Quinapril), 心血管，不溶；雷米普利（Ramipril)，心血管，不溶；利培酮（Risperidone)，CNS，不溶； 舍曲林（Sertraline),CNS，微溶；辛伐他?。⊿imvastatin)，心血管，不溶；特比萘芬 (Terbinafine)，抗真菌劑，微溶；特非那?。═erfenadine)，呼吸系統(tǒng)，微溶；曲安西龍，類 固醇，不溶；丙戊酸（Valproicacid)，CNS，微溶；唑吡坦（Zolpidem)，CNS，難溶。
[0184] 以下是微溶于水、難溶于水或不溶于水并且具有低生物利用度的治療劑的清 單。格式是（1)藥物名稱，（2)治療類別，（3)水溶性，以及（4)生物利用度。阿司咪唑 (Astemizol),過敏性鼻炎，不溶，低-中；環(huán)扁桃酯（Cyclandelate),外周血管疾病，不溶， 低；奮乃靜（Perphenazine)，精神病，不溶，低；睪固酮，雄激素替代療法，不溶，低；法莫替 丁，GERD，微溶，低；布地奈德，過敏性鼻炎，難溶，低；美沙拉嗪（Mesalamine)，腸易激綜合 征，微溶，低；氯馬斯?。–lemastine),過敏性鼻炎，微溶，低；丁丙諾啡（Buprenorphine), 疼痛，微溶，低；舍曲林，焦慮，微溶，低；金諾芬（Auranofin)，關(guān)節(jié)炎，微溶，低；非洛地 平，高血壓，不溶，低；伊拉地平，高血壓，不溶，低；丹那唑（Danazol)，子宮內(nèi)膜異位癥，不 溶，低；氯雷他定，過敏性鼻炎，不溶，低；二硝酸異山梨醇酯，心絞痛，難溶，低；氟非那嗪 (Fluphenazine)，精神病，不溶，低；螺內(nèi)酯（Spironolactone)，高血壓、水腫，不溶，低；I：匕 哌立登（Biperiden),帕金森氏?。≒arkinson'sdisease),難溶，低；環(huán)孢菌素，移植，微 溶，低；諾氟沙星，細(xì)菌感染，微溶，低；西沙必利，GERD，不溶，低；萘丁美酮，關(guān)節(jié)炎，不溶， 低；屈大麻酚（Dronabinol)，止吐，不溶，低；洛伐他汀，高脂血癥，不溶，低；辛伐他汀，高脂 血癥，不溶，低。
[0185]鹽的溶解度：一些常見的單價(jià)和二價(jià)金屬陽離子鹽的溶解度示于表1中。合適的 單價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈉鹽、鉀鹽以及鋰鹽）和合適的二價(jià)金屬陽離子鹽（例如鈣鹽和 鎂鹽）可以具有所需的溶解度特征。舉例來說，干粒子中所含的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽以及鎂鹽 在蒸餾水中在室溫（20°C至30°C)和1巴下可以具有以下溶解度：至少約0. 4g/L、至少約 0? 85g/L、至少約0? 90g/L、至少約0? 95g/L、至少約I.Og/L、至少約2.Og/L、至少約5.Og/L、 至少約6.Og/L、至少約10.Og/L、至少約20g/L、至少約50g/L、至少約90g/L、至少約120g/ U至少約500g/L、至少約700g/L或至少約1000g/L。鈉鹽和鉀鹽可以具有大于約0. 90g/ L、大于約2.Og/L或大于約90g/L的溶解度。作為另外一種選擇，干粒子中所含的鈉鹽和鉀 鹽在蒸餾水中在室溫（20°C至30°C)和1巴下可以具有以下溶解度：至少約0.4g/L至約 200g/L、約I.Og/L至約 120g/L、5.Og/L至約 50g/L。
[0186] 如果需要的話，可以制備含有并非高度可溶于水中的單價(jià)金屬和/或二價(jià)金屬陽 離子鹽的干粒子。如本文所述，可以例如使用不同的更可溶的鹽的原料，并且在噴霧干燥之 前或同時(shí)進(jìn)行陰離子交換以產(chǎn)生所需的單價(jià)金屬和/或二價(jià)金屬陽離子鹽來制備這些干 粒子。作為另外一種選擇，也可以將懸浮液送入到噴霧干燥器中以制備干粒子。
[0187] 表1.單價(jià)鹽和二價(jià)鹽的溶解度
[0188]

【權(quán)利要求】
1. 一種干粉劑吸入器，所述干粉劑吸入器包括容器，在所述容器中放置有可吸入干粉 齊IJ，其中所述可吸入干粉劑由可吸入干粒子組成，所述可吸入干粒子具有約10微米或更小 的體積中值幾何直徑（VMGD)、至少約0. 45g/立方厘米的振實(shí)密度，并且包含a)選自單價(jià)金 屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金屬陽離子鹽，以及b) -種或多 種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述容器中所容納的總質(zhì)量的約25%或更多； 所述容器中干粉劑的所述總質(zhì)量是約25毫克或更多，所述容器具有小于400微升的容 積，并且所述容器的容積被所述干粉劑充滿50%或更多；以及 當(dāng)向在約4kPa的壓降下運(yùn)行的安德森級聯(lián)沖擊器中致動所述干粉劑吸入器時(shí)，產(chǎn)生 約25毫克或更多的小于4. 4微米的細(xì)粒劑量（FPD (〈4. 4))。
2. -種干粉劑吸入器，所述干粉劑吸入器包括容器，在所述容器中放置有可吸入干粉 齊U，其中 所述可吸入干粉劑由可吸入干粒子組成，所述可吸入干粒子具有約10微米或更小的 體積中值幾何直徑（VMGD)和至少約0.45g/立方厘米的振實(shí)密度，所述可吸入干粒子包含 a)選自單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金屬陽離子鹽，以 及b) -種或多種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述容器中所容納的總質(zhì)量的約25% 或更多； 所述容器中干粉劑的所述總質(zhì)量是約20毫克或更多，并且所述容器具有小于400微升 的容積；以及 當(dāng)向在約4kPa的壓降下運(yùn)行的安德森級聯(lián)沖擊器中致動所述干粉劑吸入器時(shí)，達(dá)到 約20毫克或更多的小于4. 4微米的細(xì)粒劑量（FPD (〈4. 4))。
3. 如權(quán)利要求1和2所述的干粉劑吸入器，其中所述FPD (〈4. 4)是至少30毫克。
4. 如權(quán)利要求1至3所述的干粉劑吸入器，其中所述FPD (〈4. 4)是至少50毫克。
5. 如權(quán)利要求1至4所述的干粉劑吸入器，其中所述容器是2號膠囊。
6. 如權(quán)利要求1至4所述的干粉劑吸入器，其中所述容器是3號膠囊。
7. 如權(quán)利要求1至6所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種治療劑占所述容器中 所容納的所述總質(zhì)量的35%或更多。
8. 如權(quán)利要求1至6所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種治療劑占所述容器中 所容納的所述總質(zhì)量的50%或更多。
9. 如權(quán)利要求1至6所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種治療劑占所述容器中 所容納的所述總質(zhì)量的80%或更多。
10. 如權(quán)利要求1至9所述的干粉劑吸入器，其中當(dāng)向在約lkPa的壓降下運(yùn)行的安德 森級聯(lián)沖擊器中致動所述干粉劑吸入器時(shí)，產(chǎn)生15毫克或更多的小于4. 7微米的細(xì)粒劑量 (FPD (〈4. 7))。
11. 如權(quán)利要求1至9所述的干粉劑吸入器，其中當(dāng)向在約lkPa的壓降下運(yùn)行的安德 森級聯(lián)沖擊器中致動所述干粉劑吸入器時(shí)，產(chǎn)生25毫克或更多的小于4. 7微米的細(xì)粒劑量 (FPD (〈4. 7))。
12. 如權(quán)利要求1至11所述的干粉劑吸入器，其中所述可吸入干粉劑的休止角是50° 或更小。
13. 如權(quán)利要求1至11所述的干粉劑吸入器，其中所述可吸入干粉劑的休止角是40° 或更小。
14. 如權(quán)利要求1至11所述的干粉劑吸入器，其中所述可吸入干粉劑的休止角是30° 或更小。
15. 如權(quán)利要求1至14所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽是鈉 鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或其組合。
16. 如權(quán)利要求1至15所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽占所 述可吸入干粒子的至少約3重量％。
17. 如權(quán)利要求1至16所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種治療劑是抗生素。
18. 如權(quán)利要求1至16所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種治療劑是氟喹啉酮。
19. 如權(quán)利要求1至16所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種治療劑是左氧氟沙 星。
20. -種制品，所述制品包括其中放置有內(nèi)容物的密封的一個或多個容器，其中所述內(nèi) 容物由可吸入干粉劑組成，所述可吸入干粉劑由可吸入干粒子組成，所述可吸入干粒子具 有約10微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)、至少約0. 45g/立方厘米的振實(shí)密度，并且 包含a)選自單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金屬陽離子 鹽，以及b) -種或多種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述密封容器內(nèi)所放置的所述內(nèi) 容物的總質(zhì)量的至少約25% ;并且其中 所述內(nèi)容物能夠以目標(biāo)填充重量并且以約每4秒或更短時(shí)間一個容器的速率被放置 到多個所述容器中以制成填充了的容器，其中至少80%的所述填充了的容器容納在所述目 標(biāo)填充重量的85%至115%以內(nèi)的內(nèi)容物，并且其中使用填充機(jī)來填充所述容器。
21. 如權(quán)利要求20所述的制品，其中所述內(nèi)容物能夠以目標(biāo)填充重量并且以約每1秒 或更短時(shí)間一個容器的速率被放置到多個所述容器中以制成填充了的容器。
22. 如權(quán)利要求20或21所述的制品，其中所述內(nèi)容物能夠以目標(biāo)填充重量并且以約每 4秒或更短時(shí)間一個容器的速率被放置到多個所述容器中以制成填充了的容器。
23. 如權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述填充機(jī)是真空劑量填充器。
24. 如權(quán)利要求23所述的制品，其中所述真空劑量填充器是轉(zhuǎn)鼓式真空劑量填充器。
25. 如權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽選自 鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽以及鈣鹽。
26. 如權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽占所 述可吸入干粒子的至少3重量％。
27. 如權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽占所 述可吸入干粒子的至少10重量％。
28. 如權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封的一個或多個容器是泡 罩。
29. 如權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封的一個或多個容器是包括 多個泡罩的互連泡罩件。
30. 如權(quán)利要求29所述的制品，其中所述互連泡罩件包括30個或更多個泡罩。
31. 如權(quán)利要求29所述的制品，其中所述互連泡罩件包括60個或更多個泡罩。
32. 如權(quán)利要求29所述的制品，其中所述互連泡罩件包括90個或更多個泡罩。
33. 如權(quán)利要求29所述的制品，其中所述互連泡罩件包括120個或更多個泡罩。
34. 如權(quán)利要求29至33中任一項(xiàng)所述的制品，所述制品進(jìn)一步包括干粉劑吸入器，其 中所述干粉劑吸入器可操作地連接至所述互連泡罩件。
35. 如權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封容器是膠囊。
36. 如權(quán)利要求35所述的制品，所述制品進(jìn)一步包括干粉劑吸入器，其中所述干粉劑 吸入器可操作地連接至所述膠囊。
37. 如權(quán)利要求20至36中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粒子具有如通過激光 衍射（RODOS/HELOS系統(tǒng)）所測量的小于約2的分散性比率（1巴/4巴）。
38. 如權(quán)利要求20至36中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粒子具有如通過激光 衍射（RODOS/HELOS系統(tǒng)）所測量的小于約1. 4的分散性比率（1巴/4巴）。
39. 如權(quán)利要求20至38中任一項(xiàng)所述的制品，其中當(dāng)在約60L/分鐘的流速下向安德 森級聯(lián)沖擊器中致動干粉劑吸入器時(shí)，產(chǎn)生30%或更大的所述一種或多種治療劑中的至少 一種占總劑量的細(xì)粒分?jǐn)?shù)（FPF TD〈5.6)。
40. 如權(quán)利要求20至38中任一項(xiàng)所述的制品，其中當(dāng)在約60L/分鐘的流速下向安德 森級聯(lián)沖擊器中致動干粉劑吸入器時(shí)，產(chǎn)生50%或更大的所述一種或多種治療劑中的至少 一種占總劑量的細(xì)粒分?jǐn)?shù)（FPF TD〈5.6)。
41. 如權(quán)利要求20至40中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粉劑具有50°或更 小的休止角。
42. 如權(quán)利要求20至40中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粉劑具有40°或更 小的休止角。
43. 如權(quán)利要求20至40中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粉劑具有30°或更 小的休止角。
44. 如權(quán)利要求20至43中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粒子具有0. 55g/立 方厘米或更大的振實(shí)密度。
45. 如權(quán)利要求20至43中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粒子具有0. 65g/立 方厘米或更大的振實(shí)密度。
46. 如權(quán)利要求20至45中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約35 %。
47. 如權(quán)利要求20至45中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約50 %。
48. 如權(quán)利要求20至45中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約65 %。
49. 一種制品，所述制品包括其中放置有內(nèi)容物的密封的一個或多個容器，其中所述內(nèi) 容物由具有約5毫克或更少的總質(zhì)量的干粉劑組成，所述干粉劑包含可吸入干粒子，所述 可吸入干粒子具有約10微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)、至少約0. 45g/cc的振實(shí) 密度，并且包含a)選自單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金 屬陽離子鹽，以及b) -種或多種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述密封容器內(nèi)所放置 的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約20%，并且所述一種或多種治療劑以約1毫克或更多的質(zhì) 量存在。
50. 如權(quán)利要求49所述的制品，其中所述干粉劑由所述可吸入干粒子組成。
51. 如權(quán)利要求49或50所述的制品，其中所述一種或多種治療劑以約1. 5毫克或更多 的質(zhì)量存在。
52. 如權(quán)利要求49或50所述的制品，其中所述一種或多種治療劑以約2毫克或更多的 質(zhì)量存在。
53. 如權(quán)利要求49或50所述的制品，其中所述內(nèi)容物由具有約4毫克或更少的總質(zhì)量 的干粉劑組成，并且所述一種或多種治療劑以約2毫克或更多的質(zhì)量存在。
54. 如權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封的一個或多個容器是泡 罩。
55. 如權(quán)利要求54所述的制品，其中所述泡罩具有250微升或更小的容積。
56. 如權(quán)利要求54所述的制品，其中所述泡罩具有150微升或更小的容積。
57. 如權(quán)利要求54所述的制品，其中所述泡罩具有75微升或更小的容積。
58. 如權(quán)利要求54至57中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封的一個或多個容器是包括 30個或更多個泡罩的互連泡罩件。
59. 如權(quán)利要求54至57中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封的一個或多個容器是包括 60個或更多個泡罩的互連泡罩件。
60. 如權(quán)利要求49至59中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述內(nèi)容物能夠以約每4秒或更短 時(shí)間一個容器的速率被放置到多個所述容器中以制成填充了的容器，其中被放置到所述容 器中的所述干粉劑質(zhì)量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差是3%或更小，并且其中使用真空劑量填充器來填 充所述多個容器。
61. 如權(quán)利要求49至60中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述干粉劑具有30°或更小的休 止角。
62. -種制品，所述制品包括其中放置有內(nèi)容物的密封的一個或多個容器，其中所述內(nèi) 容物由具有約5毫克至約15毫克的總質(zhì)量的可吸入干粉劑組成，所述可吸入干粉劑由可吸 入干粒子組成，所述可吸入干粒子具有約10微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)、至少 約0. 45g/cc的振實(shí)密度，并且包含a)選自單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組 合的一種或多種金屬陽離子鹽，以及b) -種或多種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述 密封容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約20% ;并且其中 所述內(nèi)容物能夠以約每4秒或更短時(shí)間一個容器的速率被放置到多個所述容器中以 制成填充了的容器，其中被放置到所述容器中的所述干粉劑質(zhì)量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差是3%或 更小，并且其中使用真空劑量填充器來填充所述多個容器。
63. 如權(quán)利要求62所述的制品，其中所述內(nèi)容物由具有約5毫克至少于10毫克的總質(zhì) 量的可吸入干粉劑組成。
64. 如權(quán)利要求62所述的制品，其中所述內(nèi)容物由具有約5毫克至約9毫克的總質(zhì)量 的可吸入干粉劑組成。
65. 如權(quán)利要求62至64中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粉劑具有40°或更 小的休止角。
66. 如權(quán)利要求49至65中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約35 %。
67. 如權(quán)利要求49至65中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約50 %。
68. 如權(quán)利要求49至67中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽占所 述可吸入干粒子的至少約3重量％。
69. 如權(quán)利要求49至68中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽選自 鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽以及鈣鹽。
70. 如權(quán)利要求49至69中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述內(nèi)容物能夠以約每4秒或更短 時(shí)間一個容器的速率被放置到多個所述容器中以制成填充了的容器，其中被放置到所述容 器中的所述干粉劑質(zhì)量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差是2 %或更小。
71. 如權(quán)利要求49至69中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述內(nèi)容物能夠以約每1秒或更短 時(shí)間一個容器的速率被放置到多個所述容器中以制成填充了的容器，其中被放置到所述容 器中的所述干粉劑質(zhì)量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差是3 %或更小。
72. 如權(quán)利要求62至71中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述真空劑量填充器是轉(zhuǎn)鼓式真空 劑量填充器。
73. 如權(quán)利要求49至72中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述制品被容納于干粉劑吸入器 (DPI)中。
74. 如權(quán)利要求73所述的制品，其中所述DPI是多次劑量泡罩型DPI。
75. 如權(quán)利要求73所述的制品，其中所述DPI是單次劑量膠囊型干粉劑吸入器。
76. -種用于制備其中放置有可吸入干粉劑的一個或多個容器的方法，所述方法包括 將所述可吸入干粉劑以目標(biāo)填充重量并且以約每4秒或更短時(shí)間一個容器的速率放 置到多個所述容器中以制得填充了的容器，其中至少80%的所述填充了的容器容納在所述 目標(biāo)填充重量的85 %至115%以內(nèi)的所述可吸入干粉劑；以及 其中所述可吸入干粉劑由可吸入干粒子組成，所述可吸入干粒子具有約10微米或更 小的體積中值幾何直徑（VM⑶）以及至少約0.45g/立方厘米的振實(shí)密度，并且包含a)選自 單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金屬陽離子鹽，以及b) - 種或多種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述密封容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量 的至少約25%。
77. 如權(quán)利要求76所述的方法，其中將所述可吸入干粉劑以目標(biāo)填充重量并且以約 每1秒或更短時(shí)間一個容器的速率填充到多個所述容器中以制成填充了的容器，其中至少 80 %的所述填充了的容器容納在所述目標(biāo)填充重量的85 %至115 %以內(nèi)的所述可吸入干 粉劑。
78. 如權(quán)利要求76或77所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括密封所述容器。
79. 如權(quán)利要求76至78中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽占所 述可吸入干粒子的至少約3重量％。
80. 如權(quán)利要求76至79中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽選自 鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽以及鈣鹽。
81. 如權(quán)利要求76至80中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用真空劑量填充器，優(yōu)選地轉(zhuǎn)鼓 式真空劑量填充器進(jìn)行所述將所述可吸入干粉劑放置到多個所述容器中。
82. -種制品，所述制品包括其中放置有可吸入干粉劑的具有小于12立方毫米的容積 的密封容器，其中 所述可吸入干粉劑包含可吸入干粒子，所述可吸入干粒子包含a)選自單價(jià)金屬陽離 子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金屬陽離子鹽，以及b) -種或多種治療 齊U，所述一種或多種治療劑占所述密封容器中所容納的總質(zhì)量的至少約25% ;并且所述可 吸入干粒子具有約10微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)以及至少約0. 45g/cc的振 實(shí)密度。
83. 如權(quán)利要求82所述的制品，其中所述密封容器包括等于或小于約6立方毫米的容 積。
84. -種制品，所述制品包括其中放置有內(nèi)容物的密封的一個或多個容器，其中所述內(nèi) 容物由具有約1毫克或更少的總質(zhì)量的干粉劑組成，所述干粉劑包含可吸入干粒子，所述 可吸入干粒子具有約10微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)、至少約0. 45g/cc的振實(shí) 密度，并且包含a)選自單價(jià)金屬陽離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金 屬陽離子鹽，以及b) -種或多種治療劑，所述一種或多種治療劑占所述密封容器內(nèi)所放置 的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約25%。
85. 如權(quán)利要求84所述的制品，其中所述密封容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量是 約0? 75mg或更少。
86. 如權(quán)利要求84所述的制品，其中所述密封容器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量是 約0. 5mg或更少。
87. 如權(quán)利要求82至86中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封容器是泡罩。
88. 如權(quán)利要求82至86中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封容器是包括30個或更多 個泡罩的互連泡罩件。
89. 如權(quán)利要求82至86中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封容器是包括60個或更多 個泡罩的互連泡罩件。
90. 如權(quán)利要求88或89所述的制品，所述制品進(jìn)一步包括干粉劑吸入器，其中所述干 粉劑吸入器可操作地連接至所述互連泡罩件。
91. 如權(quán)利要求82至86中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述密封容器是膠囊。
92. 如權(quán)利要求91所述的制品，所述制品進(jìn)一步包括干粉劑吸入器，其中所述干粉劑 吸入器可操作地連接至所述膠囊。
93. 如權(quán)利要求82至92中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種金屬陽離子鹽選自 鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽以及鈣鹽。
94. 如權(quán)利要求82至93中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粒子具有如通過激光 衍射（RODOS/HELOS系統(tǒng)）所測量的小于約1. 4的分散性比率（1巴/4巴）。
95. 如權(quán)利要求82至94中任一項(xiàng)所述的制品，其中當(dāng)在約60L/分鐘的流速下向安德 森級聯(lián)沖擊器中致動干粉劑吸入器時(shí)，產(chǎn)生50%或更大的所述一種或多種治療劑中的至少 一種占總劑量的細(xì)粒分?jǐn)?shù)（FPF TD〈5.6)。
96. 如權(quán)利要求81至95中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述可吸入干粒子具有0. 55g/cm3 或更大的振實(shí)密度。
97. 如權(quán)利要求81至96中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所容納的所述總質(zhì)量的至少約35%。
98. 如權(quán)利要求81至97中任一項(xiàng)所述的制品，其中所述一種或多種治療劑占所述密封 容器內(nèi)所容納的所述總質(zhì)量的至少約50%。
99. 一種干粉劑吸入器，所述干粉劑吸入器包括可操作地連接至給藥機(jī)構(gòu)的貯器，在所 述貯器中放置有包含可吸入干粉劑的內(nèi)容物，其中 所述給藥機(jī)構(gòu)具有用于容納單位劑量的一個或多個容器，其中所述容器的總?cè)莘e是 100立方毫米或更??； 所述可吸入干粉劑包含可吸入干粒子，所述可吸入干粒子具有約10微米或更小的體 積中值幾何直徑（VMGD)、至少約0. 45g/立方厘米的振實(shí)密度，并且包含a)選自單價(jià)金屬陽 離子鹽、二價(jià)金屬陽離子鹽以及其組合的一種或多種金屬陽離子鹽，以及b) -種或多種治 療劑，所述一種或多種治療劑占所述貯器內(nèi)所放置的所述內(nèi)容物的總質(zhì)量的至少約25% ; 以及 包含所述可吸入干粉劑的所述內(nèi)容物由所述給藥機(jī)構(gòu)計(jì)量放入用于容納單位劑量的 所述一個或多個容器中，從而使得由所述給藥機(jī)構(gòu)計(jì)量的所述單位劑量中的85%或更多具 有在目標(biāo)單位劑量質(zhì)量的80%至120%以內(nèi)的質(zhì)量。
100. 如權(quán)利要求99所述的干粉劑吸入器，其中包含所述可吸入干粉劑的所述內(nèi)容物 由所述給藥機(jī)構(gòu)計(jì)量放入用于容納單位劑量的所述一個或多個容器中，從而使得由所述給 藥機(jī)構(gòu)計(jì)量的所述單位劑量中的90%或更多具有在目標(biāo)單位劑量質(zhì)量的90%至110%以 內(nèi)的質(zhì)量。
101. 如權(quán)利要求99或100所述的干粉劑吸入器，其中所述可吸入干粉劑具有40°或 更小的休止角。
102. 如權(quán)利要求99至101中任一項(xiàng)所述的干粉劑吸入器，其中每一個容器的容積是 50立方毫米或更小。
103. 如權(quán)利要求99至101中任一項(xiàng)所述的干粉劑吸入器，其中每一個容器的容積是 20立方毫米或更小。
104. 如權(quán)利要求99至101中任一項(xiàng)所述的干粉劑吸入器，其中當(dāng)所述給藥機(jī)構(gòu)具有用 于容納單位劑量的兩個或更多個容器時(shí)，所述兩個或更多個容器的合并容積是20立方毫 米或更小。
105. 如權(quán)利要求99至104中任一項(xiàng)所述的干粉劑吸入器，其中所述一種或多種金屬陽 離子鹽占所述可吸入干粒子的至少3重量％。
106. 如權(quán)利要求1至105中任一項(xiàng)所述，其中所述一種或多種治療劑選自LABA、短效 M敫動劑、皮質(zhì)類固醇、LAMA、MABA、抗生素、治療性抗體、激素、趨化因子、細(xì)胞因子、生長因 子以及其組合。
107. 如前述權(quán)利要求1至105中任一項(xiàng)所述，其中所述一種或多種治療劑選自福莫特 羅、沙美特羅、沙丁胺醇、氟替卡松、噻托溴銨、格隆溴銨、GSK961081、AZD 2115、LAS190792、 PF4348235、PF3429281、左氧氟沙星、妥布霉素、胰島素以及其組合。
108. 如前述權(quán)利要求1至105中任一項(xiàng)所述，其中所述一種或多種治療劑是選自以下 的兩種或更多種治療劑的組合：皮質(zhì)類固醇和LABA ;皮質(zhì)類固醇和LAMA ;皮質(zhì)類固醇、LABA 以及LAMA ;以及皮質(zhì)類固醇和MABA。
109. 如前述權(quán)利要求1至108中任一項(xiàng)所述，其中所述VMGD是約1微米至小于約5微 米。
110. 如前述權(quán)利要求1至108中任一項(xiàng)所述，其中所述VMGD是約1微米至約4微米。
111. 如前述權(quán)利要求1至48和76至80中任一項(xiàng)所述，進(jìn)一步特征在于當(dāng)在以下條件 下從具有約〇. 〇36sqrt (kPa) /升/分鐘的阻力的被動式干粉劑吸入器中發(fā)出時(shí)至少80 %的 膠囊發(fā)出粉劑質(zhì)量：吸入能量是1. 15焦耳，流速是30LPM，使用容納25mg總質(zhì)量的3號膠 囊，所述總質(zhì)量由所述可吸入干粒子組成，所述可吸入干粒子包含二價(jià)金屬陽離子鹽，并且 其中從所述吸入器中發(fā)出的所述可吸入干粒子的體積中值幾何直徑是5微米或更小。
112. -種可吸入干粉劑，所述可吸入干粉劑包含可吸入干粒子，所述可吸入干粒子包 含左氧氟沙星、單價(jià)或二價(jià)金屬陽離子鹽以及任選的賦形劑，其中所述干粒子包含以干重 計(jì)約70 %至約90 %的左氧氟沙星、約3 %至約25 %的金屬陽離子鹽以及至多約27 %的賦形 齊U，并且其中所述可吸入干粒子具有約1〇微米或更小的體積中值幾何直徑（VMGD)和至少 約0.45g/cc的振實(shí)密度。
113. 如權(quán)利要求112所述的可吸入干粉劑，其中所述金屬陽離子鹽是鈉鹽。
114. 如權(quán)利要求113所述的可吸入干粉劑，其中鈉鹽與賦形劑的百分比率是約1:2(重 量：重量）。
115. 如權(quán)利要求113或114所述的可吸入干粉劑，其中所述可吸入干粒子包含約75% 至約90%的左氧氟沙星、約5%至約10%的鈉鹽以及約10%至約20%的賦形劑。
116. 如權(quán)利要求113至115中任一項(xiàng)所述的可吸入干粉劑，其中所述賦形劑是亮氨酸。
117. 如權(quán)利要求116所述的可吸入干粉劑，其中所述可吸入干粒子由82%的左氧氟沙 星、6. 3%的氯化鈉以及11. 7%的亮氨酸組成。
118. 如權(quán)利要求112所述的可吸入干粉劑，其中所述金屬陽離子鹽是鎂鹽。
119. 如權(quán)利要求118所述的可吸入干粉劑，其中鎂鹽與賦形劑的百分比率是約5:1 (重 量：重量）。
120. 如權(quán)利要求118或119所述的可吸入干粉劑，其中所述可吸入干粒子包含約70% 至約80 %的左氧氟沙星、約15 %至約25 %的鎂鹽以及約0 %至約15 %的賦形劑。
121. 如權(quán)利要求118至120中任一項(xiàng)所述的可吸入干粉劑，其中所述賦形劑是亮氨酸 或麥芽糊精。
122. 如權(quán)利要求120所述的可吸入干粉劑，其中所述可吸入干粒子由以下組成： a) 75 %的左氧氟沙星和25 %的乳酸鎂， b) 75 %的左氧氟沙星和25 %的檸檬酸鎂，或 c) 75 %的左氧氟沙星和25 %的硫酸鎂。
123. 如權(quán)利要求121所述的可吸入干粉劑，其中所述可吸入干粒子由以下組成： a) 70%的左氧氟沙星、25%的乳酸鎂以及5%的亮氨酸；或 b) 70%的左氧氟沙星、25 %的乳酸鎂以及5%的麥芽糊精。
124. -種治療或預(yù)防呼吸道的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用 有效治療或預(yù)防所述細(xì)菌感染的量的如權(quán)利要求112至123中任一項(xiàng)所述的可吸入干粉 劑。
125. 如權(quán)利要求124所述的方法，其中所述受試者患有囊性纖維化或非CF支氣管擴(kuò)張 癥。
126. 如權(quán)利要求124或125所述的方法，其中所述受試者患有與所述細(xì)菌感染有關(guān)的 急性惡化。
127. -種干粉劑吸入器，所述干粉劑吸入器包括如權(quán)利要求112至123中任一項(xiàng)所述 的可吸入干粉劑。
128. -種容器，所述容器包括如權(quán)利要求112至123中任一項(xiàng)所述的可吸入干粉劑。
【文檔編號】A61K9/14GK104487075SQ201380020063
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月29日
【發(fā)明者】W·H·德阿安, J·C·宋, D·曼薩內(nèi)多, C·勞勒, M·陶博爾 申請人:普馬特里克斯公司