用于生物學和非生物學應用的有機凝膠及乳劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及基于超小型自組裝肽的有機凝膠及乳劑。其還涉及用于制備此類有機凝膠及乳劑的方法以及所述有機凝膠及乳劑在生物學和非生物學應用中的用途。
【專利說明】用于生物學和非生物學應用的有機凝膠及乳劑 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及基于超小型自組裝肽的有機凝膠及乳劑。其還涉及用于制備此類有機 凝膠及乳劑的方法以及所述有機凝膠及乳劑在生物學和非生物學應用中的用途。

【背景技術】
[0002] 有機凝膠包含液體有機相，所述液體有機相固定在由自組裝的或交聯(lián)的膠凝 劑（gelator)制成的三維支架中。迄今，報道的肽有機凝膠的形成需要用于制備支架的 復雜方法，例如使用氧化谷胱甘肽及其衍生物通過加熱來進行有機凝膠化（Lyon RP和 Atkins WM, J. Am. Chem. Soc. 2001 ;123 (19) :4408-4413)，或者使用諸如 1，1，1，3, 3, 3-六 氟-2-丙醇的共溶劑用于配制基于二苯基丙氨酸的有機凝膠（Yan X等人，Chem. Mat. 2008 ; 20(4):1522-1526)。因此，更易于操作且廉價的技術會成為明顯的優(yōu)勢。還亟需低成本、易 于合成、穩(wěn)定且在不同溶劑系統(tǒng)中制備有機凝膠的通用型膠凝劑。
[0003] 因此，本發(fā)明的目的是提供具有上述性質的新型有機凝膠和/或乳劑系統(tǒng)。此外， 所述有機凝膠和/乳劑應呈現(xiàn)高通用性、良好的材料性質，而且若需要，還呈現(xiàn)生物相容 性，以使它們可以用于生物學和非生物學應用。


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的通過包含有機溶劑和具有以下通式的肽的有機凝膠而得到解決
[0005] Z-(X)a-(Y)b-Z'c，
[0006] 其中
[0007] Z是N-末端保護基；
[0008] X每次出現(xiàn)時獨立地選自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物；
[0009] Y選自極性氨基酸、極性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物；
[0010] Z'是C-末端保護基；
[0011] a是選自1至6、優(yōu)選1至5的整數(shù)；
[0012] b為0、1或2,優(yōu)選為1 ;以及
[0013] c 為 0 或 1。
[0014] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自極性有機溶劑，優(yōu)選選自：醇類，如甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇、異戊醇和2-甲氧基乙醇，酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基酮、甲 基異丙基酮和甲基異戊基酮，醚類，如乙二醇單丁醚和丙二醇單甲醚，乙酸甲酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，吡啶， 1，4-二噁燒，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它們的混合物。
[0015] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自非極性有機溶劑，優(yōu)選選自：苯、氯苯、鄰二 氯苯、甲苯、鄰二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、 異辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它們的混合物。
[0016] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自油類，優(yōu)選選自植物油、精油、石化油、合成 油，以及它們的混合物。當使用油類時，所述有機溶劑可以稱為親脂性溶劑。
[0017] 在一個實施方案中，所述有機溶劑是如上定義的至少一種極性或非極性有機溶劑 與如上定義的至少一種油的混合物。
[0018] 在一個實施方案中，所述有機溶劑是生理學可接受的溶劑。
[0019] 在一個實施方案中，所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物、所述極性氨基酸和極 性氨基酸衍生物、以及所述芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物是D-氨基酸或L-氨基酸。
[0020] 在一個實施方案中，所述脂族氨基酸選自丙氨酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔 丙基甘氨酸、異亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨酸（Leu, L)、纈氨酸（Val，V)以及甘氨酸 (617,6)，優(yōu)選選自丙氨酸仏1&，)、異亮氨酸（116，1)、亮氨酸（1^11，1^)、纈氨酸（￥ &1，）以 及甘氨酸（Gly，G)。
[0021] 在一個實施方案中，所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端至C-末端的方向 氨基酸尺寸減小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定義為I = L>V>A>G。
[0022] 在一個實施方案中，以氨基酸尺寸減小的次序排列的所述脂族氨基酸具有選自以 下的序列：LIVAG(SEQ ID N0:1)、ILVAG(SEQ ID N0:2)、LIVAA(SEQ ID N0:3)、LAVAG(SEQ ID N0:4), IVAG(SEQ ID NO:5), LIVA(SEQ ID NO:6), LIVG(SEQ ID NO:7), IVA(SEQ ID NO:8) 以及IV(SEQ ID N0:9)，其中任選地，在此類序列的N-末端之前存在A。
[0023] 在一個實施方案中，所述極性氨基酸和極性氨基酸衍生物具有獨立地選自以下的 極性基團：輕基、釀、竣基、亞氣基、醜氣基、醋、氣基、狐基、硫代、硫釀、砸基以及締基。
[0024] 在一個實施方案中，所述極性氨基酸選自天冬氨酸（Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、 谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基谷氨酰胺（茶氨酸）、瓜氨酸、硫代瓜氨酸、 半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒代甲硫氨酸、碲代甲硫氨 酸、絲氨酸（Ser，S)、高絲氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鳥氨酸（Orn)、蘇氨酸（Thr，T)、 左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲狀腺素、別蘇氨酸、賴氨酸（Lys，K)、2,4-二氨基丁酸（Dab)、 2, 3-二氨基丙酸（Dap)、N(6)_羧基甲基賴氨酸、酪氨酸（Tyr，Y)以及組氨酸（His, Η)。在一 個實施方案中，所述極性氨基酸選自天冬氨酸（Asp，D)、谷氨酸（Glu，E)、絲氨酸（Ser，S)、 蘇氨酸0'111'，1')、賴氨酸（1^8，1()、鳥氨酸（〇111)、2,4-二氨基丁酸（0 &13)以及2,3-二氨基丙 酸（Dap)。在一個實施方案中，所述極性氨基酸選自天冬氨酸（Asp，D)和谷氨酸（Glu，E)。
[0025] 在一個實施方案中，所述芳香族氨基酸選自苯丙氨酸（Phe，F(xiàn))、色氨酸（Trp，W)、 酪氨酸（Tyr，Y)、組氨酸（His，H)以及左旋多巴。
[0026] 在一個實施方案中，（X)a-(Y)b具有選自以下的序列：LIVAGC(SEQ ID NO: 10)、 LIVAGD(SEQ ID N0:11)、LIVAGF(SEQ ID N0:12)、LIVAGW(SEQ ID N0:13)、ILVA⑶（SEQ ID NO: 14), LIVAAD (SEQ ID NO: 15), LAVAGD (SEQ ID NO: 16), AIVAGD (SEQ ID NO: 17), LIVAGE(SEQ ID NO: 18), LIVAGK(SEQ ID NO: 19), LIVAGS(SEQ ID NO: 20), ILVAGS(SEQ ID NO: 21)、AIVAGS (SEQ ID NO: 22)、LIVAGT (SEQ ID NO: 23)、AIVAGT (SEQ ID NO: 24)、 LIVAD(SEQ ID NO:25)、LIVGD(SEQ ID NO:26)、IVAD(SEQ ID NO:27)、IIID(SEQ ID NO:28)、 IIIK(SEQ ID NO:29)、IVD(SEQ ID NO:30)、IVF(SEQ ID NO:31)、IVW(SEQ ID NO:32)、IID (SEQ ID NO:33)、LVE (SEQ ID NO:34)、IVE (SEQ ID NO:35)、LVD (SEQ ID NO:36)、VIE (SEQ ID NO:37)、VID(SEQ ID NO:38)、VLD(SEQ ID NO:39)、VLE(SEQ ID NO:40)、LLE(SEQ ID NO:41) ,LLD (SEQ ID NO:42) ,HE (SEQ ID NO:43), ID (SEQ ID NO:44), IE (SEQ ID NO:45), IW(SEQ ID N0:46)、IF(SEQ ID N0:47)以及 R(SEQ ID N0:48)。
[0027] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端氨基酸選自賴氨酸（K)、鳥氨酸（Orn)、 2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
[0028] 在一個實施方案中，所述N-末端保護基具有通式-C(0)-R，其中R選自H、烷基和 取代的燒基。
[0029] 在Iv實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
[0030] 在一個實施方案中，所述N-末端保護基是乙?；?。
[0031] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端被酰胺化，其中優(yōu)選地，所述C-末端具有 式-C0NHR，并且R選自H、烷基和取代的烷基。
[0032] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端被酯化，其中優(yōu)選地，所述C-末端具有 式-CO 2R，并且R選自烷基和取代的烷基。
[0033] 在Iv實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
[0034] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端氨基酸是擬肽氨基酸（peptidomimetic amino acid)，其中優(yōu)選地，所述擬肽氨基酸的Cl羧基被醇基、酯基、醒基或酮基替代。
[0035] 在b為0的情況下，c優(yōu)選為0, S卩，所述肽不攜帶C-末端保護基。
[0036] 在一個實施方案中，a是選自1至5、優(yōu)選2至5的整數(shù)，并且其中優(yōu)選地，所述脂 族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈現(xiàn)從所述肽的N-末端至C-末端疏水性整體減小。
[0037] 在一個實施方案中，以所述有機凝膠的總重量計，所述肽以0. 1%至30% (w/w)、 優(yōu)選0.1 %至20 % (w/w)、更優(yōu)選0.1 %至10 % (w/w)、更優(yōu)選0.1 %至5 % (w/w)、甚至更優(yōu) 選0.1 %至3% (w/w)的濃度存在。
[0038] 在一個實施方案中，所述有機凝膠具有小于1、優(yōu)選小于0. 5的tan δ。
[0039] 在一個實施方案中，所述有機凝膠還包含至少一種額外的物質。
[0040] 在一個實施方案中，所述至少一種額外的物質被所述有機凝膠包封、被固定在所 述有機凝膠的體相中、或與所述肽結合（conjugated)。
[0041] 在一個實施方案中，所述至少一種額外的物質是生物活性劑，其中所述生物活性 劑優(yōu)選選自核酸、（多）肽、病毒顆粒、寡糖、多糖、維生素、唾液酸、抗原、疫苗、藥物、前藥、 以及其他有機或無機生物活性化合物。
[0042] 在一個實施方案中，所述生物活性劑選自止血劑、抗生素、抗微生物劑、抗真菌劑、 抗炎劑、止痛劑、抗凝劑、抗體、抗原、生長因子以及細胞因子。
[0043] 在一個實施方案中，所述至少一種額外的物質選自染料、顏料、量子點納米粒子以 及其他的納米粒子，優(yōu)選金屬或半導體納米粒子。
[0044] 本發(fā)明的目的還通過制備如上定義的有機凝膠的方法而得到解決，所述方法包括 將如上定義的肽溶解在如上定義的有機溶劑中的步驟。
[0045] 在一個實施方案中，所述方法還包括以下步驟中至少一個：
[0046] -在所述有機溶劑中加熱所述肽，優(yōu)選加熱至30°C至50°C的溫度，
[0047] -將所述肽在所述有機溶劑中進行聲處理。
[0048] 本發(fā)明的目的還通過如上定義的肽在有機凝膠中作為膠凝劑的用途而得到解決。
[0049] 本發(fā)明的目的還通過如上定義的有機凝膠在藥物制劑、化妝品或個人護理用品、 食品或裝置中的用途而得到解決。
[0050] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的有機凝膠的藥物制劑而得到解決。在一個實 施方案中，所述藥物制劑是控釋或緩釋藥物制劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物還包 含如上定義的生物活性劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物還包含藥學可接受的載體。 在一個實施方案中，所述藥物組合物是局部施用的。
[0051] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的有機凝膠的化妝品或個人護理用品而得到 解決。在個一實施方案中，所述化妝品是局部施用的。
[0052] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的有機凝膠的食品而得到解決。
[0053] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的有機凝膠的裝置而得到解決。在一個實施方 案中，所述裝置是傳感器裝置。在一個實施方案中，所述裝置是電子裝置。
[0054] 本發(fā)明的目的還通過包含有機溶劑、極性溶劑（優(yōu)選水溶液）和具有以下通式的 肽的乳劑而得到解決
[0055] Z-(X)a-(Y)b-Z ' c,
[0056] 其中
[0057] Z是N-末端保護基；
[0058] X每次出現(xiàn)時獨立地選自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物；
[0059] Y選自極性氨基酸、極性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物，優(yōu) 選選自極性氨基酸和極性氨基酸衍生物；
[0060] Z'是C-末端保護基；
[0061] a是選自1至6、優(yōu)選1至5的整數(shù)；
[0062] b為0、1或2,優(yōu)選為1 ;以及
[0063] c 為 0 或 1。
[0064] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自極性有機溶劑，優(yōu)選選自：醇類，如甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇、異戊醇和2-甲氧基乙醇，酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基酮、甲 基異丙基酮和甲基異戊基酮，醚類，如乙二醇單丁醚和丙二醇單甲醚，乙酸甲酯，乙酸乙酯， 乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，吡啶， 1，4-二噁燒，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它們的混合物。
[0065] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自非極性有機溶劑，優(yōu)選選自：苯、氯苯、鄰二 氯苯、甲苯、鄰二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、 異辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它們的混合物。
[0066] 在一個實施方案中，所述有機溶劑選自油類，優(yōu)選選自植物油、精油、石化油、合成 油，以及它們的混合物。當使用油類時，所述有機溶劑還可以稱為親脂性溶劑。
[0067] 在一個實施方案中，所述有機溶劑是如上定義的至少一種極性或非極性有機溶劑 與如上定義的至少一種油的混合物。
[0068] 在一個實施方案中，所述有機溶劑是生理學可接受的溶劑。
[0069] 在一個實施方案中，所述脂族氨基酸選自丙氨酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔 丙基甘氨酸、異亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨酸（Leu, L)、纈氨酸（Val，V)以及甘氨酸 (617,6)，優(yōu)選選自丙氨酸仏1&，)、異亮氨酸（116，1)、亮氨酸（1^11，1^)、纈氨酸（￥ &1，）以 及甘氨酸（Gly，G)。
[0070] 在一個實施方案中，所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端至C-末端的方向 氨基酸尺寸減小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定義為I = L>V>A>G。
[0071] 在一個實施方案中，以氨基酸尺寸減小的次序排列的所述脂族氨基酸具有選自以 下的序列：LIVAG(SEQ ID N0:1)、ILVAG(SEQ ID N0:2)、LIVAA(SEQ ID N0:3)、LAVAG(SEQ ID N0:4), IVAG(SEQ ID NO:5), LIVA(SEQ ID NO:6), LIVG(SEQ ID NO:7), IVA(SEQ ID NO:8) 以及IV(SEQ ID N0:9)，其中任選地，在此類序列的N-末端之前存在A。
[0072] 在一個實施方案中，所述極性氨基酸和極性氨基酸衍生物具有獨立地選自以下的 極性基團：輕基、釀、竣基、亞氣基、醜氣基、醋、氣基、狐基、硫代、硫釀、砸基以及締基。
[0073] 在一個實施方案中，所述極性氨基酸選自天冬氨酸（Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、 谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基-谷氨酰胺（茶氨酸）、瓜氨酸、硫代-瓜 氨酸、半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒代甲硫氨酸、碲代 甲硫氨酸、絲氨酸（Ser，S)、高絲氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鳥氨酸（Orn)、蘇氨酸 (Thr，T)、左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲狀腺素、別蘇氨酸、賴氨酸（Lys，K)、2,4-二氨基 丁酸（Dab)、2, 3-二氨基丙酸（Dap)、N(6)_羧基甲基賴氨酸、酪氨酸（Tyr，Y)以及組氨酸 (His，H)。在一個實施方案中，所述極性氨基酸選自天冬氨酸（Asp，D)、谷氨酸（Glu，E)、絲 氨酸（Ser，S)、蘇氨酸（Thr，T)、賴氨酸（Lys，K)、鳥氨酸（Orn)、2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及 2, 3-二氨基丙酸（Dap)。在一個實施方案中，所述極性氨基酸選自天冬氨酸（Asp，D)和谷 氨酸（Glu，E)。
[0074] 在一個實施方案中，所述芳香族氨基酸選自苯丙氨酸（Phe，F(xiàn))、色氨酸（Trp，W)、 酪氨酸（Tyr，Y)、組氨酸（His，H)以及左旋多巴。
[0075] 在一個實施方案中，（X)a-(Y)b具有選自以下的序列：LIVAGC(SEQ ID NO: 10)、 LIVAGD(SEQ ID N0:11)、LIVAGF(SEQ ID N0:12)、LIVAGW(SEQ ID N0:13)、ILVA⑶（SEQ ID NO: 14), LIVAAD (SEQ ID NO: 15), LAVAGD (SEQ ID NO: 16), AIVAGD (SEQ ID NO: 17), LIVAGE(SEQ ID NO: 18), LIVAGK(SEQ ID NO: 19), LIVAGS(SEQ ID NO: 20), ILVAGS(SEQ ID NO: 21)、AIVAGS (SEQ ID NO: 22)、LIVAGT (SEQ ID NO: 23)、AIVAGT (SEQ ID NO: 24)、 LIVAD(SEQ ID NO:25)、LIVGD(SEQ ID NO:26)、IVAD(SEQ ID NO:27)、IIID(SEQ ID NO:28)、 IIIK(SEQ ID NO:29)、IVD(SEQ ID NO:30)、IVF(SEQ ID NO:31)、IVW(SEQ ID NO:32)、IID (SEQ ID NO:33)、LVE (SEQ ID NO:34)、IVE (SEQ ID NO:35)、LVD (SEQ ID NO:36)、VIE (SEQ ID NO:37)、VID(SEQ ID NO:38)、VLD(SEQ ID NO:39)、VLE(SEQ ID NO:40)、LLE(SEQ ID NO:41) ,LLD (SEQ ID NO:42), HE (SEQ ID NO:43), ID (SEQ ID NO:44), IE (SEQ ID NO:45), IW (SEQ ID NO:46)、IF (SEQ ID NO:47)以及 Π (SEQ ID NO: 48)。
[0076] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端氨基酸選自賴氨酸（K)、鳥氨酸（Orn)、 2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
[0077] 在一個實施方案中，所述N-末端保護基具有通式-C(0)-R，其中R選自H、烷基和 取代的燒基。
[0078] 在Iv實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
[0079] 在一個實施方案中，所述N-末端保護基是乙?；?。
[0080] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端被酰胺化，其中優(yōu)選地，所述C-末端具有 式-C0NHR，并且R選自H、烷基和取代的烷基。
[0081] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端被酯化，其中優(yōu)選地，所述C-末端具有 式-CO2R，并且R選自烷基和取代的烷基。
[0082] 在Iv實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
[0083] 在一個實施方案中，所述肽的C-末端氨基酸是擬肽氨基酸，其中優(yōu)選地，所述擬 肽氨基酸的Cl羧基被醇基、酯基、醛基或酮基替代。
[0084] 在b為0的情況下，c優(yōu)選為0, S卩，所述肽不攜帶C-末端保護基。
[0085] 在一個實施方案中，a是選自1至5、優(yōu)選2至5的整數(shù)，并且其中優(yōu)選地，所述脂 族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈現(xiàn)從所述肽的N-末端至C-末端疏水性整體減小。
[0086] 在一個實施方案中，以所述乳劑的總體積計，所述肽以0. 1%至30% (w/v)、優(yōu)選 0. 1%至20% (w/v)、更優(yōu)選0. 1%至10% (w/v)、更優(yōu)選0. 1%至5% (w/v)、甚至更優(yōu)選 0.1 %至3% (w/v)的濃度存在。
[0087] 在一個實施方案中，所述乳劑還包含至少一種額外的物質。
[0088] 在一個實施方案中，所述額外的物質是生物活性劑，其中所述生物活性劑優(yōu)選選 自核酸、（多）肽、病毒顆粒、寡糖、多糖、維生素、唾液酸、抗原、疫苗、藥物、前藥、以及其他 有機或無機生物活性化合物。
[0089] 在一個實施方案中，所述生物活性劑選自止血劑、抗生素、抗微生物劑、抗真菌劑、 抗炎劑、止痛劑、抗凝劑、抗體、抗原、生長因子以及細胞因子。
[0090] 在一個實施方案中，所述額外的物質是染料、遮光劑或顏料。
[0091] 在一個實施方案中，所述額外的物質是蠟，例如蜂蠟和巴西棕櫚蠟。
[0092] 本發(fā)明的目的還通過制備如上定義的乳劑的方法而得到解決，所述方法包括將如 上定義的肽溶解在極性溶劑（優(yōu)選水溶液）和如上定義的有機溶劑的混合物中的步驟。
[0093] 在一個實施方案中，所述方法還包括以下步驟中至少一個：
[0094] -將所述肽在所述混合物中進行聲處理；
[0095]-將所述肽在所述混合物中均質化；
[0096]-相分離，對于所述混合物中的所述肽進行凝聚和/或沉淀和/或使用共溶劑。 [0097] 在一個實施方案中,所述水溶液是水。在一個實施方案中,所述有機溶劑是油。 [0098] 本發(fā)明的目的還通過如上定義的肽作為乳化劑的用途而得到解決。在一個實施方 案中，所述肽形成膠束。
[0099] 在如上定義的乳劑的一個實施方案中，如上定義的所述至少一種額外的物質被容 留（entrapped)在由所述肽形成的膠束中。
[0100] 本發(fā)明的目的還通過如上定義的乳劑在藥物制劑、化妝品或個人護理用品或食品 中的用途而得到解決。
[0101] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的乳劑的藥物制劑而得到解決。在一個實施方 案中，所述藥物制劑是控釋或緩釋藥物制劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物還包含如 上定義的生物活性劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物還包含藥學可接受的載體。在 一實施方案中，藥物組合物是局部施用的。
[0102] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的乳劑的化妝品或個人護理用品而得到解決。 在一實施方案中，所述化妝品是局部施用的。
[0103] 本發(fā)明的目的還通過包含如上定義的乳劑的食品而得到解決。
[0104] 本發(fā)明提供了用于配制有機凝膠或乳劑的簡單且低成本的技術。所述技術包括將 作為低分子量（LMW)膠凝劑/乳化劑的如上定義的超小型自組裝肽（優(yōu)選二聚體至六聚 體）簡單地溶解在有機溶劑中（高達99. 9 %的有機溶劑或98 %的油）。這些有機溶液包括 有機溶劑、油、或者諸如油-有機溶劑、油-水（oil-aqueous solvents)或油-水-有機溶 劑（oil-aqueous-organic solvents)的溶劑混合物。發(fā)明人篩選了從極性溶劑到非極性 溶劑的不同溶劑，例如甲醇和己烷?？梢酝ㄟ^調整肽和溶劑系統(tǒng)的組合及比，特別是通過調 整肽的濃度，來實現(xiàn)用于多種應用的肽有機凝膠的優(yōu)化。
[0105] 根據(jù)本發(fā)明使用的肽不僅是自組裝的，而且還可以與復雜的大分子結構相互作 用。因此，它們能夠有利于涉及合成和生物學系統(tǒng)的技術的設計和開發(fā)。由肽形成的有機 凝膠由于肽聚集體與有機系統(tǒng)之間的弱相互作用而穩(wěn)定化。這些包括諸如以下的相互作 用：疏水相互作用、非共價鍵相互作用、范德華相互作用、靜電相互作用、氫鍵相互作用和/ 或π-π相互作用（在具有芳香族頭基的肽的情況下），等等。肽膠凝劑的性質，諸如極性、 尺寸和熱可逆性，也在有機凝膠的形成中起到關鍵作用。所述肽還是生物相容的，其可以用 于配制用于生物學應用的有機凝膠。
[0106] 所述肽可以容留（entrap)高達99. 9%的有機溶劑。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)這些肽有機凝 膠可成功地固定量子點（QD)。此外，對裝載QD的肽有機凝膠的熒光測量研究顯示發(fā)射峰與 溶液中QD的發(fā)射峰完全重疊。這表明QD在所述肽有機凝膠中是穩(wěn)定的。所述肽有機凝膠 具有高有機溶劑含量，并且可以固定所有類型的無機及有機材料。因此，除了生物醫(yī)學應用 之外，該技術還可以進一步用于開發(fā)電子工業(yè)和化學工業(yè)中的裝置、傳感器或基底。
[0107] 本文公開的肽還在親脂性溶劑系統(tǒng)（例如，油，高達98% )中形成有機凝膠，表明 這些肽作為有機膠凝劑的通用性?；谟偷碾挠袡C凝膠是穩(wěn)定的，并且具有高機械強度，并 且可以用于包封疏水性治療材料或非治療材料。例如，在肽有機凝膠中裝載的活性藥物成 分可以在臨床上用作局部、口服、可植入或胃腸外遞送系統(tǒng)。此外，基于草藥油、食用油和/ 或精油的肽有機凝膠允許將這些系統(tǒng)用于化妝品、食品和藥學【技術領域】。因此，根據(jù)所述肽 有機溶劑所固定的材料，它們可以用于生物學和非生物學應用。
[0108] 因為本文公開的一些肽是兩親性的，因此它們乳化水相和有機相的溶劑混合物， 從而形成穩(wěn)定的凝膠或乳劑系統(tǒng)。因此，在超小型肽的存在下添加水相和有機相有利于穩(wěn) 定的乳劑、微凝膠或微粒遞送系統(tǒng)的形成。這些遞送系統(tǒng)可以用于親水性和疏水性材料。例 如，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這樣的肽乳劑系統(tǒng)可以包封染料。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的肽膠凝劑/乳化 劑可以用于配制用于治療和非治療應用的基于微粒和乳劑的技術。
[0109] 總之，本發(fā)明提供了用于在特定超小型肽膠凝劑/乳化劑（優(yōu)選二聚體至六聚體） 的存在下于不同溶劑中配制多種類型的有機凝膠或乳劑的直接且有成本效益的技術。此 夕卜，這些肽有機凝膠可以用于包封用于生物學和非生物學應用的親水性和疏水性材料。例 如，它們可以用作固定于其中的生物活性劑的遞送系統(tǒng)?？梢酝ㄟ^調節(jié)溶劑系統(tǒng)和肽性質 實現(xiàn)所述生物活性劑從這些遞送系統(tǒng)的經制定的釋放。所述肽膠凝劑/乳化劑可以還與用 于多種用途的聚合物、樹枝狀聚合物、無機的、有機的治療和/或非治療材料結合。
[0110] 附圖簡述
[0111] 現(xiàn)參考附圖，其中：
[0112] 圖1示出在不同有機溶劑中用具有極性氨基酸頭基的肽配制有機凝膠（A/B)。示 例性肽是 Ac-ID-COOH (L)(二聚體）、Ac-IVD-COOH (L)(三聚體）和 Ac-LIVAGD-COOH (L) (六聚體）。在（C)中所示的有機凝膠是（I) Ac-ID-COOH (L)，在乙酸乙酯中l(wèi)Omg/ml ; (2)Ac-ID-COOH(L)，在甲苯中 10mg/ml ;(3)Ac-IVD-COOH(L)，在乙腈中 2mg/ml ; (4) Ac-IVD-COOH(L)，在乙酸乙酯中 2mg/ml ; (5) Ac-IVD-COOH (L)，在丙酮中 5mg/ml ; (6) Ac-LIVAGD-COOH(L)，在甲苯中 5mg/ml ;以及（7)Ac-LIVAGD-C00H(L)，在乙酸乙酯中 IOmg/ ml 〇
[0113] 圖2示出在不同有機溶劑中用具有芳香族氨基酸頭基的肽配制有機凝膠（肽 濃度0. 5 % w/v)。在⑶中所示的有機凝膠是（I) Ac-IVF-COOH (L)，在乙酸乙酯中 5mg/ml ;(2)Ac-IVF-COOH(L)，在丙酮中 5mg/ml ;(3)Ac-IVF-COOH(L)，在乙腈中 5mg/ ml ; (4) Ac-IVF-COOH (L)，在氯仿中 5mg/ml ; (5) Ac-IVW-COOH (L)，在丙酮中 5mg/ml ; (6) Ac-IVW-COOH(L)，在乙酸乙酯中 5mg/ml ;以及（7) Ac-LIVAGF-COOH(L)在丙酮中，5mg/ml。
[0114] 圖3A示出肽濃度對三聚體Ac-IVD-COOH(L)在乙酸乙酯中的有機膠凝化的影響。 在乙酸乙酯中制備具有遞增濃度的Ac-IVD-COOH(L)的凝膠。對于高于lOmg/mia^w/v) 的濃度，僅觀察到部分膠凝化。通過場發(fā)射掃描電子顯微鏡分析了在乙酸乙酯中2mg/ml和 5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)的有機凝膠。圖3B和3C示出肽濃度對六聚體Ac-LIVAGD-COOH(L) 在乙腈或乙酸乙酯中的有機膠凝化的影響。增加 Ac-LIVAGD-COOH(L)在乙腈中的濃度 (lmg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml ;從左向右）導致有機凝膠尺 寸增加（B)。增加 Ac-LIVAGD-COOH(L)在乙酸乙酯中的濃度（5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml ;從 左向右）導致部分膠凝化（C)。
[0115] 圖4示出對適于裝載量子點的有機凝膠的篩選。因為所用的CdS-CdSe-ZnS量子 點溶于氯仿，而Ac-IVD-COOH(L)優(yōu)選在乙酸乙酯中膠凝，所以篩選乙酸乙酯：氯仿的溶劑 混合物。制備了在乙酸乙酯：氯仿的不同混合物中的5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)的凝膠。選 自具有乙酸乙酯：氯仿的8:2混合物的肽有機凝膠用于量子點裝載。
[0116] 圖5A和B示出裝載有四種不同尺寸的CdS-CdSe-ZnS量子點（Q. D.)的有機凝膠 在480nm激發(fā)時的突光。所述有機凝膠基于在乙酸乙酯：氯仿的8:2混合物中的5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)。以0. 2mg/ml的濃度使用所述量子點。
[0117] 圖6示出在油中用肽配制有機凝膠。篩選不同濃度的三聚體Ac-IVD-COOH(L)以用 于在葵花油中的有機膠凝化（A)。通過振蕩頻率掃描分析（幾何形狀：8mm鋸齒狀平行板； 應變：〇. 1% ;變換器模式：FRT ;N = 1)來研究所得的有機凝膠的流變學性質（B)。
[0118] 圖7示出在油：溶劑混合物中配制肽有機凝膠。制備了 20mg/ml Ac-IVD-COOH(L) 在葵花油：丙酮（4:1)中的有機凝膠。通過振蕩頻率掃描分析（幾何形狀：8mm鋸齒狀平 行板；應變：〇. 1% ;變換器模式：FRT)來研究所得的有機凝膠的流變學性質（B)。
[0119] 圖8示出在油（0)和水（W)的溶劑混合物中配制穩(wěn)定的肽乳劑。將7. 5mg/ml Ac-IVD-COOH(L)溶解在油：水（50:50、80:20、20:80)的溶劑混合物中。與對照相比，在基 于肽的制劑中沒有觀察到相分離。
[0120] 圖9示出用阿辛藍染料裝載Ac-IVD-⑶OH(L)乳劑（水：油-40:60)。
[0121] 圖10示出來自二聚體和三聚體肽的有機凝膠。（A-D)分別為在乙酸乙酯中的濃度 為 1、2、5 和 10mg/ml 的 Ac-IVD-COOH(L)。（E)為在丙酮中的 5mg/ml 濃度的 Ac-IVD-COOH(L)。 (F-G)為在乙酸乙酯中的5和10mg/ml濃度的Ac-ID-COOH(L)。（H)為在植物油中的20mg/ ml 濃度的 Ac-ID-COOH(L)。
[0122] 圖11示出通過場發(fā)射掃描電子顯微鏡（FESEM)對由二聚體Ac-ID-COOH(L)形成 的有機凝膠的形態(tài)學表征。（A-B)為在乙酸乙酯中10mg/ml，分別在1000X和10, 000X下。 (〇為在乙酸乙酯中511^/1111，在60,000\下。（0)為在水中511^/1111，在550\下。 實施例
[0123] 現(xiàn)參考以下實施例，所述實施例旨在例示本發(fā)明而非對其進行限制。
[0124] 某于有機溶劑的軺小型狀有機凝膠
[0125] 具有極性頭基的超小型肽，如Ac-LIVAGD-COOH(L)和Ac-IVD-COOH(L)，或具有芳 香族頭基的超小型肽，如Ac-IVF-COOH(L)和Ac-IVW-COOH(L)在有機溶劑中形成有機凝膠 (參見圖1和2以及表1)。當改變肽濃度（圖3A和3B)和有機溶劑時，所得的有機凝膠表 現(xiàn)出外觀的明顯變化。
[0126] 肽有機凝膠的配制取決于多種因素，例如肽濃度、有機溶劑的極性、肽序列和所用 的有機溶劑的類型（參見圖3以及圖10A-G和圖11)。例如，增加肽濃度降低了配制肽有機 凝膠的膠凝化時間?；诒疚墓_的實驗數(shù)據(jù)及其一般知識，本領域技術人員會毫無問題 地確定對于給定的肽而言合適的膠凝化條件（例如合適的有機溶劑）。例如，本領域技術人 員了解有機溶劑在其極性或非極性方面的性質。如從圖IB可見的，特別地，具有羰基-、腈 基-或苯基-的極性溶劑（優(yōu)選地，其尺寸不過于龐大）不會干擾有機膠凝化。顯然，存在 與肽的極性頭基的相互作用。肽的疏水性尾部對溶劑的干擾可能會阻礙或減緩凝膠形成， 如對于疏水性溶劑己烷所見到的。此外，溶劑內的平面構型（苯環(huán)、C = 0、腈）似乎有助于 使凝膠穩(wěn)定。這可以用P-、SP2-或SP-軌道的更有利的相互作用來解釋。
[0127] 諸如量子點（如圖4和5所見）或金屬納米粒子（例如金納米粒子）的材料可以 通過包封、固定（在體相中）或與肽膠凝劑結合而被包封在肽有機凝膠中。因此，肽有機凝 膠可以用于設計和開發(fā)傳感器及（其他）電子裝置。
[0128] 某于親脂件溶劑（油）和有機溶劑-親脂件溶劑系統(tǒng)的軺小型狀有機凝膠/某于 親脂件溶劑-水和有機溶劑-親脂件溶劑-水系統(tǒng)的軺小型狀乳劑
[0129] 超小型肽在油中和基于油的溶劑混合物中形成有機凝膠和乳劑（參見圖6至8和 10H以及表1)。基于親脂性溶劑的肽有機凝膠和乳劑的形成取決于多種因素，例如肽濃度、 油類型、溶劑和油的比、肽序列、肽尺寸、以及諸如加熱、聲處理或使用共溶劑的配制技術。 基于本文公開的實驗數(shù)據(jù)及其一般知識，本領域技術人員會毫無問題地確定對于給定的肽 而言合適的膠凝化或乳化條件（例如合適的有機溶劑）。
[0130] 流變學研究表明有機凝膠具有良好的機械性質，因為Tan(G"/G'）小于1(約 0. 2-0. 3)，儲能模量（G'）對于基于油和油/溶劑混合物的有機凝膠分別為IlOOPa和 10050Pa，并且損耗模量（G"）對于基于油和油/溶劑混合物的有機凝膠分別為120Pa和 1200Pa(圖 6 和圖 7)。
[0131] 生物活性劑/治療劑（例如前藥和藥物）、賦形劑、染料（參見圖9)、顏料、無機和 有機材料可以包封在基于肽的有機凝膠、乳劑或微粒遞送系統(tǒng)中，以用于生物學或非生物 學應用。這可以通過包封、固定（在體相中）或與肽有機膠凝劑/乳化劑結合而實現(xiàn)。隨 后可以將凝膠和乳劑用于藥物、化妝品和食品技術。
[0132]

【權利要求】
1. 有機凝膠，其包含 有機溶劑，以及 具有以下通式的肽 z_ ⑴ a_(Y)b_z，c， 其中 Z是N-末端保護基； X每次出現(xiàn)時獨立地選自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物； Y選自極性氨基酸、極性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物； Z'是C-末端保護基； a是選自1至6、優(yōu)選1至5的整數(shù)； b為0、1或2,優(yōu)選為1 ;以及 c為0或1。
2. 如權利要求1所述的有機凝膠，其中所述有機溶劑選自極性有機溶劑，優(yōu)選選自：醇 類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異戊醇和2-甲氧基乙醇，酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基 正丙基酮、甲基異丙基酮和甲基異戊基酮，醚類，如乙二醇單丁醚和丙二醇單甲醚，乙酸甲 酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，四 氫呋喃，吡陡，1，4-二噁燒，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它們的混合 物。
3. 如權利要求1所述的有機凝膠，其中所述有機溶劑選自非極性有機溶劑，優(yōu)選選自： 苯、氯苯、鄰二氯苯、甲苯、鄰二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、 環(huán)己烷、庚烷、異辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它們的混合 物。
4. 如權利要求1所述的有機凝膠，其中所述有機溶劑選自油類，優(yōu)選選自植物油、精 油、石化油、合成油，以及它們的混合物。
5. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述有機溶劑是權利要求2和3定 義的至少一種極性或非極性有機溶劑與權利要求4定義的至少一種油的混合物。
6. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述有機溶劑是生理學可接受的溶 劑。
7. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生 物、所述極性氨基酸和極性氨基酸衍生物、以及所述芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物 是D-氨基酸或L-氨基酸。
8. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述脂族氨基酸選自丙氨 酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔丙基甘氨酸、異亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨 酸（Leu，L)、纈氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)，優(yōu)選選自丙氨酸（Ala，A)、異亮氨酸 (lie, I)、亮氨酸（Leu, L)、纈氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)。
9. 如權利要求8所述的有機凝膠，其中所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端 至C-末端的方向氨基酸尺寸減小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定義為I = L>V>A>G。
10. 如權利要求9所述的有機凝膠，其中以氨基酸尺寸減小的次序排列的所述脂族 氨基酸具有選自以下的序列：LIVAG(SEQ ID N0:1)、ILVAG(SEQ ID N0:2)、LIVAA(SEQ ID N0:3)、LAVAG(SEQ ID N0:4)、IVAG(SEQ ID N0:5)、LIVA(SEQ ID N0:6)、LIVG(SEQ ID N0:7)、 IVA(SEQ ID N0:8)以及IV(SEQ ID N0:9)，其中任選地，在所述序列的N-末端之前存在A。
11. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述極性氨基酸和極性氨基酸衍 生物具有獨立地選自以下的極性基團：羥基、醚、羧基、亞氨基、酰氨基、酯、氨基、胍基、硫 代、硫釀、砸基以及締基。
12. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述極性氨基酸選自天冬氨酸 (Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基谷氨酰胺（茶氨 酸）、瓜氨酸、硫代瓜氨酸、半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒 代甲硫氨酸、碲代甲硫氨酸、絲氨酸（Ser，S)、高絲氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鳥氨酸 (Orn)、蘇氨酸（Thr，T)、左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲狀腺素、別蘇氨酸、賴氨酸（Lys，K)、 2,4-二氨基丁酸（0 &13)、2,3-二氨基丙酸（0&?)、叭6)-羧基甲基賴氨酸、酪氨酸〇>1'，￥)以 及組氨酸（His, H)。
13. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述芳香族氨基酸選自苯丙氨酸 (卩以，朽、色氨酸（1'印，1)、酪氨酸〇>1'，￥)、組氨酸〇1&，!1)以及左旋多巴。
14. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中（X)a_(Y)b具有選自以下的序列： LIVAGC(SEQ ID N0:10)、LIVA⑶（SEQ ID N0:11)、LIVAGF(SEQ ID N0:12)、LIVAGW(SEQ IDNO:13)、ILVAO)(SEQIDNO:14)、LIVAAD(SEQIDNO:15)、LAVAa)(SEQIDNO:16)、 AIVAGD(SEQ ID NO: 17), LIVAGE (SEQ ID NO: 18), LIVAGK(SEQ ID NO: 19), LIVAGS (SEQ ID N0:20)、ILVAGS(SEQ ID N0:21)、AIVAGS(SEQ ID N0:22)、LIVAGT(SEQ ID N0:23)、 AIVAGT(SEQ ID NO: 24), LIVAD (SEQ ID NO: 25), LIVGD (SEQ ID NO: 26), IVAD (SEQ ID N0:27)、IIID(SEQ ID N0:28)、IIIK(SEQ ID N0:29)、IVD(SEQ ID N0:30)、IVF(SEQ ID N0:31)、IVff(SEQ ID N0:32)、IID(SEQ ID N0:33)、LVE(SEQ ID N0:34)、IVE(SEQ ID N0:35)、 LVD(SEQ ID N0:36)、VIE(SEQ ID N0:37)、VID(SEQ ID N0:38)、VLD(SEQ ID N0:39)、VLE(SEQ ID N0:40)、LLE(SEQ ID N0:41)、LLD(SEQ ID N0:42)、IIE(SEQ ID N0:43)、ID(SEQ ID N0:44)、IE(SEQ ID N0:45)、IW(SEQ ID N0:46)、IF(SEQ ID N0:47)以及 R(SEQ ID N0:48)。
15. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述肽的C-末端氨基酸選自賴氨 酸（K)、鳥氨酸（Orn)、2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
16. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述N-末端保護基具有通 式-C (0) -R，其中R選自H、烷基和取代的烷基。
17. 如權利要求16所述的有機凝膠，其中R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁 基。
18. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述N-末端保護基為乙?；?br> 19. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述肽的C-末端被酰胺化，其中 優(yōu)選地，所述C-末端具有式-C0NHR，并且R選自H、烷基和取代的烷基。
20. 如權利要求1至18中任一項所述的有機凝膠，其中所述肽的C-末端被酯化，其中 優(yōu)選地，所述C-末端具有式-C02R，并且R選自烷基和取代的烷基。
21. 如權利要求1至18中任一項所述的有機凝膠，其中所述肽的C-末端氨基酸是擬肽 氨基酸，其中優(yōu)選地，所述擬肽氨基酸的C1羧基被醇基、酯基、醛基或酮基替代。
22. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中a是選自1至5、優(yōu)選2至5的整 數(shù)，并且其中優(yōu)選地，所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈現(xiàn)從所述肽的N-末端至C-末 端疏水性整體減小。
23. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中以所述有機凝膠的總重量計，所 述肽以0.1 %至30 % (w/w)、優(yōu)選0.1 %至20 % (w/w)、更優(yōu)選0.1 %至10 % (w/w)、更優(yōu)選 0.1 %至5 % (w/w)、甚至更優(yōu)選0.1 %至3 % (w/w)的濃度存在。
24. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其中所述有機凝膠的tan δ小于1，優(yōu) 選小于0. 5。
25. 如前述權利要求中任一項所述的有機凝膠，其還包含至少一種額外的物質。
26. 如權利要求25所述的有機凝膠，其中所述至少一種額外的物質被所述有機凝膠包 封、被固定在所述有機凝膠的體相中、或與所述肽結合。
27. 如權利要求25或26所述的有機凝膠，其中所述至少一種額外的物質是生物活性 齊U，其中所述生物活性劑優(yōu)選選自核酸、（多）肽、病毒顆粒、寡糖、多糖、維生素、唾液酸、抗 原、疫苗、藥物、前藥、以及其他有機或無機生物活性化合物。
28. 如權利要求25或26所述的有機凝膠，其中所述至少一種額外的物質選自染料、顏 料、量子點納米粒子以及其他的納米粒子，優(yōu)選金屬或半導體納米粒子。
29. 制備權利要求1至28中任一項所述的有機凝膠的方法，所述方法包括將權利要求 1及7至23中任一項定義的肽溶解在權利要求1至6中任一項定義的有機溶劑中的步驟。
30. 權利要求1及7至23中任一項定義的肽在有機凝膠中作為膠凝劑的用途。
31. 權利要求1至28中任一項所述的有機凝膠在藥物制劑、化妝品或個人護理用品、食 品或裝置中的用途。
32. 藥物制劑，其包含權利要求1至28中任一項所述的有機凝膠。
33. 如權利要求32所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑是控釋或緩釋藥物制劑。
34. 化妝品或個人護理用品，其包含權利要求1至28中任一項所述的有機凝膠。
35. 食品，其包含權利要求1至28中任一項所述的有機凝膠。
36. 裝置，其包含權利要求1至28中任一項所述的有機凝膠。
37. 如權利要求36所述的裝置，其中所述裝置是傳感器裝置。
38. 如權利要求36或37所述的裝置，其中所述裝置是電子裝置。
39. 乳劑，其包含 有機溶劑， 極性溶劑，優(yōu)選水溶液，以及 具有以下通式的肽 ⑴ a_(Y)b_z，c， 其中 Z是N-末端保護基； X每次出現(xiàn)時獨立地選自脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物； Y選自極性氨基酸、極性氨基酸衍生物、芳香族氨基酸和芳香族氨基酸衍生物，優(yōu)選選 自極性氨基酸和極性氨基酸衍生物； Z'是C-末端保護基； a是選自1至6、優(yōu)選1至5的整數(shù)； b為0、1或2,優(yōu)選為1 ;以及 c為0或1。
40. 如權利要求39所述的乳劑，所述有機溶劑選自極性有機溶劑，優(yōu)選選自：醇類，如 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異戊醇和2-甲氧基乙醇，酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基正丙基 酮、甲基異丙基酮和甲基異戊基酮，醚類，如乙二醇單丁醚和丙二醇單甲醚，乙酸甲酯，乙酸 乙酯，乙酸丙酯，乙酸正丁酯，氯仿，乙腈，甘油，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，批 啶，1，4-二噁燒，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，碳酸丙烯酯，以及它們的混合物。
41. 如權利要求39所述的乳劑，其中所述有機溶劑選自非極性有機溶劑，優(yōu)選選自： 苯、氯苯、鄰二氯苯、甲苯、鄰二甲苯、二氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、 環(huán)己烷、庚烷、異辛烷、乙醚、石油醚、吡陡、四氯化碳、脂肪酸、脂肪酸酯，以及它們的混合 物。
42. 如權利要求39所述的乳劑，其中所述有機溶劑選自油類，優(yōu)選選自植物油、精油、 石化油、合成油，以及它們的混合物。
43. 如權利要求39至42中任一項所述的乳劑，其中所述有機溶劑是權利要求40和41 定義的至少一種極性或非極性有機溶劑與權利要求42定義的至少一種油的混合物。
44. 如權利要求39至43中任一項所述的乳劑，其中所述有機溶劑是生理學可接受的溶 劑。
45. 如權利要求39至44中任一項所述的乳劑，其中所述脂族氨基酸選自丙氨 酸（Ala, A)、高烯丙基甘氨酸、高炔丙基甘氨酸、異亮氨酸（lie, I)、正亮氨酸、亮氨 酸（Leu，L)、纈氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)，優(yōu)選選自丙氨酸（Ala，A)、異亮氨酸 (lie, I)、亮氨酸（Leu, L)、纈氨酸（Val，V)以及甘氨酸（Gly，G)。
46. 如權利要求45所述的乳劑，其中所有或一部分所述脂族氨基酸以由N-末端 至C-末端的方向氨基酸尺寸減小的次序排列，其中所述脂族氨基酸的尺寸定義為I = L>V>A>G。
47. 如權利要求46所述的乳劑，其中以氨基酸尺寸減小的次序排列的所述脂族氨基酸 具有選自以下的序列：LIVAG(SEQ ID NO:l)、ILVAG(SEQ ID NO:2)、LIVAA(SEQ ID NO:3)、 LAVAG(SEQ ID N0:4)、IVAG(SEQ IDNO:5)、LIVA(SEQ ID NO:6)、LIVG(SEQ ID NO:7)、IVA(SEQ ID NO:8)以及IV(SEQ ID NO:9)，其中任選地，在所述序列的N-末端之前存在A。
48. 如權利要求39至47中任一項所述的乳劑，其中所述極性氨基酸和極性氨基酸衍生 物具有獨立地選自以下的極性基團：羥基、醚、羧基、亞氨基、酰氨基、酯、氨基、胍基、硫代、 硫釀、砸基以及締基。
49. 如權利要求39至48中任一項所述的乳劑，其中所述極性氨基酸選自天冬氨酸 (Asp，D)、天冬酰胺（Asn，N)、谷氨酸（Glu，E)、谷氨酰胺（Gln，Q)、5-N-乙基谷氨酰胺（茶氨 酸）、瓜氨酸、硫代瓜氨酸、半胱氨酸（Cys，C)、高半胱氨酸、甲硫氨酸（Met，M)、乙硫氨酸、硒 代甲硫氨酸、碲代甲硫氨酸、絲氨酸（Ser，S)、高絲氨酸、精氨酸（Arg，R)、高精氨酸、鳥氨酸 (Orn)、蘇氨酸（Thr，T)、左旋多巴、色氨酸（Trp，W)、甲狀腺素、別蘇氨酸、賴氨酸（Lys，K)、 2,4-二氨基丁酸（0 &13)、2,3-二氨基丙酸（0&?)、叭6)-羧基甲基賴氨酸、酪氨酸〇>1'，￥)以 及組氨酸（His, H)。
50. 如權利要求39至49中任一項所述的乳劑，其中所述芳香族氨基酸選自苯丙氨酸 (卩以，朽、色氨酸（1'印，1)、酪氨酸〇>1'，￥)、組氨酸〇1&，!1)以及左旋多巴。
51. 如權利要求39至50中任一項所述的乳劑，其中（X)a-(Y)b具有選自以下的序列： LIVAGC(SEQ ID N0:10)、LIVA⑶（SEQ ID NO:ll)、LIVAGF(SEQ ID NO:12)、LIVAGW(SEQ ID NO:13)、ILVAGD(SEQ ID N0:14)、LIVAAD(SEQ ID NO:15)、LAVAGD(SEQ ID NO:16)、 AIVA⑶（SEQ ID NO:17)、LIVAGE(SEQ ID NO:18)、LIVAGK(SEQ ID NO:19)、LIVAGS(SEQ ID N0:20)、ILVAGS(SEQ ID NO:21)、AIVAGS(SEQ ID NO:22)、LIVAGT(SEQ ID NO:23)、 AIVAGT(SEQIDNO:24)、LIVAD(SEQIDNO:25)、LIVO)(SEQIDNO:26)、IVAD(SEQID NO:27)、IIID(SEQ ID NO:28)、IIIK(SEQ ID NO:29)、IVD(SEQ ID N0:30)、IVF(SEQ ID NO:31)、IVff(SEQ ID NO:32)、IID(SEQ ID NO:33)、LVE(SEQ ID NO:34)、IVE(SEQ ID NO:35)、 LVD(SEQ ID NO:36)、VIE(SEQ ID NO:37)、VID(SEQ ID NO:38)、VLD(SEQ ID NO:39)、VLE(SEQ ID N0:40)、LLE(SEQ ID N0:41)、LLD(SEQ ID NO:42)、IIE(SEQ ID NO:43)、ID(SEQ ID N0:44)、IE(SEQ ID NO:45)、IW(SEQ ID N0:46)、IF(SEQ ID NO:47)以及 R(SEQ ID N0:48)。
52. 如權利要求39至51中任一項所述的乳劑，其中所述肽的C-末端氨基酸選自賴氨 酸（K)、鳥氨酸（Orn)、2, 4-二氨基丁酸（Dab)以及2, 3-二氨基丙酸（Dap)。
53. 如權利要求39至52中任一項所述的乳劑，其中所述N-末端保護基具有通 式-C (0) -R，其中R選自H、烷基和取代的烷基。
54. 如權利要求53所述的乳劑，其中R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
55. 如權利要求39至54中任一項所述的乳劑，其中所述N-末端保護基為乙酰基。
56. 如權利要求39至55中任一項所述的乳劑，其中所述肽的C-末端被酰胺化，其中優(yōu) 選地，所述C-末端具有式-C0NHR，并且R選自H、烷基和取代的烷基。
57. 如權利要求39至55中任一項所述的乳劑，其中所述肽的C-末端被酯化，其中優(yōu)選 地，所述C-末端具有式-C02R，并且R選自烷基和取代的烷基。
58. 如權利要求39至55中任一項所述的乳劑，其中所述肽的C-末端氨基酸是擬肽氨 基酸，其中優(yōu)選地，所述擬肽氨基酸的C1羧基被醇基、酯基、醛基或酮基替代。
59. 如權利要求39至58中任一項所述的乳劑，其中a是選自1至5、優(yōu)選2至5的整 數(shù)，并且其中優(yōu)選地，所述脂族氨基酸和脂族氨基酸衍生物呈現(xiàn)從所述肽的N-末端至C-末 端疏水性整體減小。
60. 如權利要求39至59中任一項所述的乳劑，其中以所述乳劑的總體積計，所述肽以 0.1%至30(%(￥八）、優(yōu)選0.1(%至20(%(￥八）、更優(yōu)選0.1 (%至10(%(￥八）、更優(yōu)選0.1(%至 5% (w/v)、甚至更優(yōu)選0.1 %至3% (w/v)的濃度存在。
61. 如權利要求39至60中任一項所述的乳劑，其還包含至少一種額外的物質。
62. 如權利要求61所述的乳劑，其中所述額外的物質是生物活性劑，其中所述生物活 性劑優(yōu)選選自核酸、（多）肽、病毒顆粒、寡糖、多糖、維生素、唾液酸、抗原、疫苗、藥物、前 藥、以及其他有機或無機生物活性化合物。
63. 如權利要求61所述的乳劑，其中所述額外的物質是染料、遮光劑或顏料。
64. 如權利要求61所述的乳劑，其中所述額外的物質是錯，例如蜂蠟和巴西棕櫚蠟。
65. 制備權利要求39至64中任一項所述的乳劑的方法，所述方法包括將權利要求39 及45至60中任一項定義的肽溶解在極性溶劑、優(yōu)選水溶液和權利要求39至44中任一項 定義的有機溶劑的混合物中的步驟。
66. 權利要求39及45至60中任一項定義的肽作為乳化劑的用途。
67. 如權利要求66所述的用途，其中所述肽形成膠束。
68. 權利要求39至64中任一項所述的乳劑在藥物制劑、化妝品或個人護理用品或食品 中的用途。
69. 藥物制劑，其包含權利要求39至64中任一項所述的乳劑。
70. 化妝品或個人護理用品，其包含權利要求39至64中任一項所述的乳劑。
71. 食品，其包含權利要求39至64中任一項所述的乳劑。
【文檔編號】A61K38/08GK104271115SQ201380021054
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權日:2012年2月22日
【發(fā)明者】C·豪澤, A·米什拉 申請人:新加坡科技研究局