乳頭瘤病毒抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含通式(I)化合物以及溶劑和增稠劑的藥物組合物，以及其作為藥物，特別是用于治療和預(yù)防乳頭瘤病毒感染的藥物的用途，和制備該藥物組合物的方法。
【專利說明】乳頭瘤病毒抑制劑的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的藥物組合物，所述化合物有用于治療和預(yù)防與乳頭瘤病 毒有關(guān)的感染，特別是申請WO 2007/135106中描述的化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 申請WO 2007/135106中描述的化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含通式（I)化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽與溶劑和增稠劑聯(lián)合， 其中： Gi代表鍵或包含1至4個(gè)碳原子的、任選地被一或二個(gè)焼基，優(yōu)選相同的焼基取代 的、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的姪鏈， A代表芳基，例如苯基，任選被取代： -在間位或?qū)ξ槐幌铝谢鶊F(tuán)取代： ?團(tuán)素原子或氯基、焼氧基、團(tuán)代焼氧基、醜基氨基焼基或-XR基團(tuán)，其中X代表-0-、-S -、- SO -、- S〇2 -或-C0 -，且R代表芳基焼基、環(huán)焼基或芳基，每個(gè)任選地被一或 兩個(gè)相同或不同的取代基取化例如團(tuán)素原子、焼氧基或醜基，或 ?環(huán)焼基、芳基或芳基焼基，每個(gè)任選地被一或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，例如醜 基或焼氧基， -和/或在鄰位或間位被焼基取代， B代表芳基，優(yōu)選苯基，在其鄰位被雜環(huán)，優(yōu)選N-環(huán)焼基，例如脈巧-1-基基團(tuán)取代， 和任選在其鄰位'被焼基，例如甲基取代， n為1至4之間的整數(shù)，優(yōu)選1至2之間的整數(shù)，更優(yōu)選為1， R1代表焼氧基，例如甲氧基，優(yōu)選位于相對于R3的鄰位， R2代表氨原子或團(tuán)素原子，例如氯或漠，或焼基，例如甲基，優(yōu)選位于相對于R3的間 位，和 R3代表酸或醋基團(tuán)，優(yōu)選酸基團(tuán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其包含相對于所述藥物組合物總 重量W重量計(jì)0. 01至10%，特別是2至8%，且優(yōu)選約5%的所述式（I)化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述增稠劑為輕丙基 纖維素、輕丙基甲基纖維素、卡波姆或其混合物，且優(yōu)選為輕丙基纖維素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其包含相對于所述藥 物組合物總重量W重量計(jì)0. 01至50%，特別是0. 05至10%，特別是0. 5至5%，優(yōu)選1至 5 %的增稠劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述溶劑為丙二醇、 甘油、聚己二醇或其混合物，特別是丙二醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其包含相對于所述 藥物組合物總重量W重量計(jì)40至99. 9 %，特別是80至99. 5 %，尤其是85至99 %，優(yōu)選90 至95 %的溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其包含相對于所述藥
物組合物總重量： 重量計(jì)0.01至10%，尤其是2至8%的所述式（I)化合物， -W重量計(jì)0. 01至50 %，特別是0. 05至10 %，尤其是0. 5至5 %，優(yōu)選1至5 %的增稠 劑，和 -W重量計(jì)40至99. 9 %，特別是80至99. 5 %，尤其是85至99 %，優(yōu)選90至95 %的溶 劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，其包含相對于所述藥物組合物總 重量： -W重量計(jì)0. 01至10%，特別是2至8%，且優(yōu)選約5%的所述式（I)化合物， -W重量計(jì)0. 05至10%，特別是0. 5至5%，尤其是1至5%，優(yōu)選約3%的增稠劑，所 述增稠劑選自輕丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、卡波姆及其混合物，和 -W重量計(jì)80至99. 5 %，特別是85至99 %，尤其是90至95 %，優(yōu)選約92 %的溶劑，所 述溶劑選自丙二醇、甘油、聚己二醇及其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，其包含相對于所述藥物組合物總 重量的下列成分： -W重量計(jì)0.01至10%，特別是2至8%，且優(yōu)選約5%的所述式（I)化合物， -W重量計(jì)0. 05至10 %，特別是0. 5至5 %，尤其是1至5 %，優(yōu)選約3 %的輕丙基纖維 素，和 -W重量計(jì)80至99. 5 %，特別是85至99 %，尤其90至95 %，優(yōu)選約92 %的丙二醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，其為凝膠形式。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述凝膠具有5000至 SOOOOmPa ? S的粘度，特別是15000至25000mPa ? S的濃度。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述式（I)化合物 具有下列特征： -G1代表鍵或包含1至4個(gè)碳原子的直鏈的和飽和的姪鏈，且優(yōu)選代表鍵， -A代表芳基，優(yōu)選苯基，在其間位或?qū)ξ?，?yōu)選在其對位，被焼氧基，例如甲氧基取代， 或者被芳基或芳基焼基，例如苯基或予基取代，任選地被一或兩個(gè)相同或不同的取代基取 代，例如醜基或焼氧基， -B代表芳基，優(yōu)選苯基，在其鄰位被雜環(huán)，優(yōu)選N-環(huán)焼基，例如脈巧-1-基基團(tuán)取代，和 任選在其鄰'位被焼基，例如甲基取代，和 -R2代表團(tuán)素原子，例如漠原子，優(yōu)選位于相對于R3的間位。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述式（I)化合物 具有下列特征： -A代表在對位被予基取代的苯基， -B代表在鄰位被脈巧-1-基基團(tuán)取代且在鄰'位被甲基取代的苯基，和 -G1代表鍵。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述式（I)化合物 為4-陽' -(4-予基-苯基）-N' - (2-甲基-6-脈巧-1-基-苯基）-脫基撰 基甲基]-5-漠-2-甲氧基-苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特別是其鐘鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用作藥物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于治療和預(yù)防乳頭瘤病毒 感染，且特別是HPV6或HPV11感染。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療與乳頭瘤病毒感染相關(guān)的 病變或疾病，且特別是化口生殖器巧，例如尖銳濕巧和扁平濕巧，喉、結(jié)膜或口腔乳頭瘤，復(fù) 發(fā)性呼吸道乳頭瘤病，低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變，鮑溫樣丘疹病，常見的、足底的、蟻冢狀 巧，淺表或扁平巧，巧狀表皮發(fā)育不良，和癌，特別是化口生殖器巧。
18. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其包括下列步 驟： (i) 在部分所述溶劑中混合所述式（I)化合物W獲得溶液A， (ii) 在其余部分的所述溶劑中混合所述增稠劑W獲得溶液B，和 (iii) 混合溶液A和B W獲得所述藥物組合物。 19. 4 -陽' -(4 -予基-苯基）-N' - (2 -甲基-6 -脈巧-1 -基-苯基）-脫 基撰基甲基]-5 -漠-2 -甲氧基-苯甲酸的鐘鹽。
【文檔編號】A61K9/00GK104427971SQ201380023685
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月7日
【發(fā)明者】M·布盧門菲爾德, D·孔佩爾, P·弗朗孔, M·于坦 申請人:阿納孔達(dá)藥業(yè)公司