預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的孕酮受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總的涉及用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物，其特征在于所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物給予有此需要的患者。
【專利說明】預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的孕酮受體調(diào)節(jié)劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明總的涉及用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方法，特別是用于預(yù)防或治 療良性前列腺增生、經(jīng)前綜合征、多囊卵巢綜合征、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢、雄激素 性脫發(fā)的方法。 技術(shù)背景
[0002] 許多患有雄激素介導(dǎo)疾病的患者需要干預(yù)，以改善疾病癥狀。
[0003] 雄激素受體（AR)，是類固醇/核受體超家族的一員，在正常的男性發(fā)育，包括前列 腺的發(fā)育中扮演關(guān)鍵角色。
[0004] 此外，AR在諸如男性的前列腺癌或良性前列腺增生的發(fā)展和進展中具有基礎(chǔ)作用 [Hodgson，2004]。與AR受體相關(guān)的研究透露出在婦女的大多數(shù)經(jīng)前綜合征（PMS)和經(jīng)前 煩躁癥（PMDD)的病例中，這些病癥似乎是由腎上腺產(chǎn)生的孕酮及其代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮 不足引起的。[1，2,3]此外，過多的雄激素伴隨低孕酮和別孕烯醇酮造成在PMS/PMDD中的 與周期相關(guān)的煩躁、焦慮和激動的情緒。[2]其中雄激素受體可能扮演重要角色的其他婦女 疾病包括多囊性卵巢綜合征（PCOS)或多毛癥。PCOS的常見癥狀包括月經(jīng)失調(diào)、不孕和高水 平的雄激素。最常見的癥狀為痤瘡和多毛癥[4]。約四分之三的PCOS患者具有高雄激素血 癥的現(xiàn)象[5]。
[0005] 雄激素信號通過雄激素受體（AR)進行調(diào)節(jié)且其為哺乳動物中非常重要的核信號 通路。其在性發(fā)育、男性和女性的性功能成熟和維持中起作用。此外，此激素信號通路影響 大量的非性組織，包括骨骼、肌肉、CNS、肝臟等。
[0006] PMS
[0007] 經(jīng)前綜合征是一種影響很大比例具有正常卵巢功能的婦女的常見疾病。雖然經(jīng)前 綜合征的原因仍然未知，其似乎與卵巢周期間的雌激素和孕酮的波動有關(guān)。PMS也被稱為晚 黃體期綜合征（或晚黃體期煩躁癥）。
[0008] 發(fā)生的癥狀在性質(zhì)上可分為生理性和心理性二者。易怒、高聲說話和"脾氣暴燥"、 抑郁及侵略性是最常報告的心理癥狀，但緊張和焦慮亦常出現(xiàn)。其它已提出的在經(jīng)期前及 月經(jīng)期間發(fā)生的心理和行為癥狀包括，例如效率下降、失眠、混淆、判斷力較差、注意力難以 集中、哭泣、孤獨感、不安、易怒及情緒不穩(wěn)。這些癥狀的影響可被千差萬別的生理癥狀加 重。最常報告的癥狀是疲倦、腹脹的感覺和乳房腫脹，以及體重增加。其他已提出的會發(fā)生 的癥狀包括，例如頭昏、頭暈、出冷汗、惡心、嘔吐、潮熱、肌肉僵硬、頭痛、抽筋、背痛、全身持 續(xù)疼痛和痛苦，以及水潴留，包括，例如體重增加、皮膚病、乳房疼痛及腫脹。
[0009] 雖然被建議用來將經(jīng)前綜合征的癥狀減輕或減至最少的治療方法已有多種，但它 們并不能提供最佳的效果。
[0010] 因此，本發(fā)明提供用于減輕婦女體內(nèi)一種或多種與經(jīng)前綜合征相關(guān)的月經(jīng)癥狀的 方法及用于此方法的組合物。
[0011] BPH
[0012] 良性前列腺增生是以年齡為條件的疾病且影響超過60歲的所有男性的約60%人 口。其特征為前列腺組織中二氫睪酮累積增加，所述二氫睪酮被認(rèn)定為引起前列腺腫大。人 們認(rèn)為二氫睪酮的積累是基于受體增加而使細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合升高的結(jié)果。雌激素水平相對于 雄激素水平的升高會刺激受體增加，雄激素水平隨著年齡增長而減少。泌尿系統(tǒng)的癥狀是 由于殘余尿的增加而造成排尿頻率增加，使得患者感到困擾，尤其是在夜間。這伴隨著微弱 的尿液流、排尿時延遲啟動及膀胱和腎臟反復(fù)感染。
[0013] 手術(shù)消除因前列腺腫大造成的阻塞仍然被認(rèn)為是各種治療形式中的"黃金標(biāo)準(zhǔn)"。 然而，手術(shù)并非對所有患者均有效。
[0014] 雖然已建議其他用于將BPH癥狀減輕或減至最少的替代治療，但它們并不提供最 佳結(jié)果。因此，本發(fā)明提供用于減輕BPH癥狀的方法。
[0015] PCOS
[0016] 多囊卵巢綜合征（PCOS)是最常見的女性內(nèi)分泌失調(diào)之一。PCOS在約5%至10% 的育齡女性（12-45歲）中產(chǎn)生癥狀。其被認(rèn)為是生育力低下的主要原因之一且是育齡女 性中最常見的內(nèi)分泌問題。
[0017] 其主要特點是無排卵，造成月經(jīng)不規(guī)律、閉經(jīng)、與排卵相關(guān)的不孕及多囊卵巢；過 量雄激素或雄性（男性化）激素的影響而導(dǎo)致的痤瘡和多毛癥；及胰島素抗性，通常與肥 胖、2型糖尿病和高膽固醇水平有關(guān)。
[0018] 綜合征的癥狀和嚴(yán)重性在受影響的女性之間差別很大。
[0019] 可用于治療PCOS的治療選擇有數(shù)種，其中有一種稱為二甲雙胍，這種藥物用于改 善身體對胰島素的敏感性。然而，盡管存在該治療選項且能夠管理PCOS的癥狀，但其并非 最理想的。
[0020] 因此，對于用雄激素介導(dǎo)的疾?。ɡ??^1^、？0)5、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮 脂溢及雄激素性脫發(fā)）的有效及更佳的長期療法仍然存在著明顯未被滿足的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 本發(fā)明總的涉及用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方法，尤其是用于預(yù)防或治 療8?^1^40^、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄激素性脫發(fā)的方法，其包含給予有此 需要的患者以孕酮受體調(diào)節(jié)劑，或其任何代謝物。
[0022] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方 法，尤其是用于預(yù)防或治療8?^1^10^、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄激素性脫發(fā) 的方法，其包含給予有此需要的患者以孕酮受體調(diào)節(jié)劑⑶B_2914(醋酸烏利司他）或其任 何代謝物。
[0023] 本發(fā)明同樣包含這些化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或配合物、其藥學(xué)組合物用于 預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病（諸如8?^1^、？0)5、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢、雄激 素性脫發(fā)）的用途。
[0024] 發(fā)明詳述
[0025] 醋酸烏利司他（UPA)，是一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM)，其對孕酮受體顯示 出具有超越同家族其他核受體的高親和力及特異的體外選擇性特征，諸如對糖皮質(zhì)激素受 體的高親和力、對雄激素受體低得多的親和力，且對雌激素受體無親和力。
[0026] 極令人驚訝的是，本 申請人:已證明該特異的核受體選擇性特征賦予出人意料的體 內(nèi)活性，即抗雄激素作用，而無明顯的抗糖皮質(zhì)激素作用。
[0027] 本 申請人:驚訝地發(fā)現(xiàn)精囊、前列腺及附睪在醋酸烏利司他的作用下重量減少。此 暗示醋酸烏利司他由于具有特定的核受體特征，而成為用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病 的候選的藥物，尤其是用來預(yù)防或治療BPH、PMS、PC0S、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢、雄 性激素性脫發(fā)。
[0028] 本發(fā)明（權(quán)利要求1)涉及孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物用于預(yù)防或治療雄激 素介導(dǎo)的疾病的用途，其中該孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物給予有此需要的患者。
[0029] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求1的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中該孕酮 受體調(diào)節(jié)劑為選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM)或其任何代謝物。
[0030] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及如前述權(quán)利要求中任一項的孕酮受體調(diào)節(jié)劑， 其中該雄激素介導(dǎo)的疾病選自下列列表：BPH、PMS、PCOS、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及 雄激素性脫發(fā)。
[0031] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求2的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中該選擇 性孕酮受體調(diào)節(jié)劑是CDB-2914 (醋酸烏利司他）或其任何代謝物。
[0032] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求4的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中 CDB-2914 (醋酸烏利司他）或其任何代謝物的服用劑量為1至500毫克。
[0033] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求1至5中任一項的孕酮受體調(diào)節(jié)劑， 其中該患者為哺乳動物，優(yōu)選人類。
[0034] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療選自下列列表的雄激素介導(dǎo)的 疾病的組合物：BPH、PMS、PC0S、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄激素性脫發(fā)，該組合物 包含治療有效量的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，SPRM或其任何代謝物，且選擇性地具有試劑和/或使 用說明。
[0035] 本發(fā)明也涉及用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方法，其包含向有此需要的患 者給予孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物的劑量。
[0036] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方法，其 包含向有此需要的患者給予孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物的劑量，其中該孕酮受體調(diào)節(jié) 劑是選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM)或其任何代謝物。
[0037] 在進一步的實施例中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方法，其 中該雄激素介導(dǎo)的疾病選自以下列表：8?1?1^、？0^、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄 激素性脫發(fā)。
[0038] 在優(yōu)選的實施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法使用的選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑為 CDB_2914(醋酸烏利司他）或其任何代謝物。
[0039] 在另一實施例中，⑶B_2914(醋酸烏利司他）或其任何代謝物的服用劑量為1至 500毫克。
[0040] 本發(fā)明中使用的"給予"指的是將治療有效量的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，SPRM，或其活性 代謝產(chǎn)物與患者接觸。
[0041] 通常，"患者"在本領(lǐng)域是公知的，且在本文中指的是哺乳動物，更優(yōu)選地，是人類。
[0042] 術(shù)語"包含（comprise或comprising) " 通常以包括（include/including)的意 思來使用，也就是說允許存在一個或多個特征或成分。此外，術(shù)語"包含"同樣包含術(shù)語 "由......組成"。
[0043] 除非上下文另外清楚地指明，本專利說明書和權(quán)利要求中所使用的單數(shù)"一（a、an) "及"該（the) "包括復(fù)數(shù)指代物。
[0044] 本文使用的"至少一個"意指"一個或多個"。
[0045] 在本專利整個說明書全文中（說明書和權(quán)利要求）為了容易閱讀，術(shù)語"孕酮受體 調(diào)節(jié)劑"、"選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM) "及"其代謝物"也表示所述代表性的孕酮受體調(diào) 節(jié)劑、選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其代謝物的鹽。
[0046] 本發(fā)明還預(yù)期了PRM、SPRM例如醋酸烏利司他或其代謝物以藥學(xué)上可接受的鹽形 式的用途。這樣的鹽的實例可以包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還考慮了與藥學(xué)上可接受的 胺形成的鹽，所述胺如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等。特定的堿性化合物也形成藥 學(xué)上可接受的鹽，例如，酸加成鹽。例如，吡啶-氮原子可以與強酸形成鹽，同時具有堿性取 代基，如氨基的化合物也可以與弱酸形成鹽。用于形成鹽的合適酸的實例是鹽酸、硫酸、磷 酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、撲酸、 甲磺酸以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他無機酸和羧酸。通過將游離堿形式與足量的所需酸 接觸來以常規(guī)方式生產(chǎn)鹽，從而制得鹽。通過用合適的稀釋含水堿溶液，如稀釋的NaOH、碳 酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液處理鹽，來再生游離堿形式。游離堿形式在特定的物理性質(zhì)中， 如極性溶劑中的溶解度，有些不同于其代表性的鹽形式，但對于本發(fā)明的目的，酸和堿鹽則 等同于其代表性的游離堿形式。
[0047] 確定所有這樣的酸和堿鹽是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且對于本發(fā)明 的目的，認(rèn)為所有酸和堿鹽等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
[0048] 可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來鑒定醋酸烏利司他的活性代謝物或其鹽，并使 用如本文中所述的那些測試來測定其活性。這樣的代謝物可以得自所給藥的醋酸烏利司 他或其鹽的例如氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺、酯化、脫酯化、酶裂解等。因此，本發(fā)明 包括醋酸烏利司他或其鹽的活性代謝物，包括通過以下方法產(chǎn)生的化合物，所述方法包括 將本發(fā)明的化合物接觸哺乳動物，持續(xù)足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間段。還可以通過相應(yīng)的 烏利司他或其鹽的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺、酯化、脫酯化、或酶裂解來體外產(chǎn)生這 樣的代謝物。醋酸烏利司他（⑶B-2914)代謝物的實例，包括Attardi等人在2004年所述 的那些，例如，單脫甲基〇?-2914(0?-3877);二脫甲基0?-2914(0?-3963);17〇-羥基 CDB-2914(CDB-3236) ;CDB-2914的芳香A-環(huán)衍生物（CDB-4183)。
[0049] 優(yōu)選地，孕酮受體調(diào)節(jié)劑，SPRM，或其代謝物的量能有效地預(yù)防或治療哺乳動物體 內(nèi)由雄激素介導(dǎo)的疾病，而沒有顯著的臨床上的抗糖皮質(zhì)激素活性。
[0050] 孕酮受體調(diào)節(jié)劑，SPRM，或其代謝物，可以通過任何方便的途徑來給藥，包括口 月艮、口腔、舌下、非腸道、經(jīng)皮、陰道、直腸等。對于用于藥物傳送的本發(fā)明方法的簡述，參 見Langer，Science249:1527-1533(1990)，將其引入本文作為參考。用于制備可給藥 化合物的方法是已知的或是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，并且更詳細(xì)地描述于，例如， Remington'sPharmaceuticalScience，第 17 版，Mack出版公司，Easton，Pa. (1985)，將 其引入本文作為參考，并且下文中將其稱為"Remington"。
[0051] 對于固體組合物，可以使用常規(guī)無毒固體載體，其包括，例如，藥物級的甘露醇、乳 糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖。對于口服給藥，通過摻入任一種常 用的賦形劑，如之前所列的那些載體形成藥學(xué)上可接受的無毒組合物。
[0052] 可能的給藥形式包括片劑、膠囊、錠劑、丸劑、經(jīng)皮貼劑、牙膏、栓劑、吸入劑、溶液、 膏劑、非腸道給藥系統(tǒng)、陰道環(huán)、陰道凝膠和子宮內(nèi)給藥系統(tǒng)。
[0053] 優(yōu)選口服或陰道途徑。
[0054] 口服固體劑型優(yōu)選壓制片或膠囊。壓制片可以含有稀釋劑來增加孕酮受體調(diào)節(jié) 齊IJ，SPRM，或其代謝物的體積，使得可以生產(chǎn)實用大小的壓制片。還需要結(jié)合劑，這是給予粉 未狀材料粘著性質(zhì)的試劑?？梢允褂镁巯┻镣?、淀粉、明膠、糖類，如乳糖減葡萄糖以及天然 和合成的樹膠。在片劑中通常需要崩解劑，來幫助片劑分解。崩解劑包括淀粉、粘土、纖維 素、褐藻酸、樹膠和交聯(lián)聚合物。最后，片劑中包括少量稱為潤滑劑和助流劑的材料，以防止 片劑材料在制造過程中粘附在表面上以及提高制造過程中粉末材料的流動特征。膠體二氧 化硅最常用作助流劑，而如滑石、硬脂酸鎂或硬脂酸這些化合物最常用作潤滑劑。用于生產(chǎn) 和制造壓制片的程序是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的（參見Remington)。
[0055] 膠囊是優(yōu)選使用硬或軟明膠外殼作為用于孕激素劑或孕酮受體調(diào)節(jié)劑和惰性成 分的混合物的容器的固體劑型。用于生產(chǎn)和制造硬明膠和軟彈性膠囊的程序是本領(lǐng)域技術(shù) 人員公知的（參見Remington)。
[0056] 在將孕酮受體調(diào)節(jié)劑，SPRM或其代謝物包括在溶液中的情況中，制劑可以含有懸 浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化 鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃芪膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
[0057]孕酮受體調(diào)節(jié)劑，SPRM或其代謝物的有用的鼻內(nèi)制劑可以含有至少一種穩(wěn)定劑 和/或表面活性劑。其中藥學(xué)上可接受的表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙 烯-甘油-三蓖麻酸酯，也稱為聚乙二醇35蓖麻油（CREM0PH0REL)，或聚乙二醇40氫化蓖 麻油（CREM0PH0RRH40)，兩者都可從BASFCorp.獲得；聚氧乙烯（20)山梨聚糖的單脂肪 酸酯，如聚氧乙烯（20)山梨聚糖單月桂酸酯（吐溫80)、聚氧乙烯單硬脂酸酯（吐溫60)、 聚氧乙烯（20)山梨聚糖單棕櫚酸酯（吐溫40)或聚氧乙烯20山梨聚糖單月桂酸酯（吐溫 20)(全部可從ICISurfactantsofWilmington，Del.獲得）；聚甘油酯，如聚甘油油酸酯； 和聚乙氧基化的核仁油（LABRAFIL，可從GattefosseCorp.獲得）。優(yōu)選，表面活性劑占藥 物組合物的約0. 01 %至10重量％。其中，藥學(xué)上有用的穩(wěn)定劑是抗氧化劑，如亞硫酸鈉、焦 亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、二氧化硫、抗壞血酸、異抗壞血酸、硫代甘油、硫代 乙醇酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、氫醌、沒食子酸丙酯、去甲二氫 愈創(chuàng)木酸、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、α-生育酚和卵磷脂。優(yōu)選，穩(wěn)定劑占藥物 組合物的約〇. 01 %至5重量％。
[0058]懸浮液還可以包括螯合劑，其中如乙二胺四乙酸、其衍生物和鹽、二羥乙基甘氨 酸、檸檬酸和酒石酸等。此外，例如，可以通過使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液情況中維 持所需的顆粒大小和通過使用表面活性劑，如之前提及的那些，來維持懸浮液適當(dāng)?shù)牧鲃?性。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中， 可以將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，如檸檬酸鈉或磷酸二 鈣，和/或以下物質(zhì)混合：(a)填充劑或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸； (b)粘合劑，如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；（c)保 濕劑，如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸鹽 和碳酸鈉；（e)溶解延遲劑，如石蠟；（f)吸收促進劑，如季銨化合物；（g)潤濕劑，如鯨蠟醇 和單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；和（i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型還可 以包含緩沖劑。
[0059] 可替換地或另外地，顯而易見地，醋酸烏利司他或其代謝物可以單獨給藥或結(jié)合 其他治療、治療劑或藥劑給藥，根據(jù)待治療的病癥，同時或按序給予。
[0060] 本發(fā)明還考慮用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的藥盒，其包括孕酮受體調(diào)節(jié)劑 或其任何代謝物，可選的帶有試劑和/或使用說明。
[0061] 通常，藥盒包含容器以及容器上的或與容器相連的標(biāo)簽或包裝說明書。合適的容 器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器等。容器可以以各種材料形成，如玻璃或塑料。容器容納 本發(fā)明的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，或其任何代謝物，其能有效地預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病。標(biāo) 簽或包裝說明書表明了所述組合物用于治療本發(fā)明所述的疾病。
[0062] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到本文中所述的本發(fā)明除了特異描述的那些之外的改變 和變化。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括所有這些改變和變化，而沒有脫離其精神或?qū)嵸|(zhì)性特 征。本發(fā)明還包括該說明書中單獨或共同地涉及或表示的所有步驟、特征、組合物和化合 物，以及所述步驟或特征的任意組合或任意兩個或多個。因此，認(rèn)為本發(fā)明的公開內(nèi)容在所 有方面都是說明性的而不是限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求來表示，并且等價意 思和范圍內(nèi)的所有變化包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0063] 在整個說明書中引用了各種參考文獻，將每一篇以其整體引入本文中作為參考。
[0064] 參照以下的實施例將更全面地理解之前的描述。然而，這樣的實施例是實施本發(fā) 明方法的示例，而不意欲用來限制本發(fā)明的范圍。 實施例
[0065]介紹
[0066] 在104周大鼠的致癌試驗中，我們在1(僅觀察精囊）、3和10毫克/公斤/天 (PGL09-005)的劑量水平下觀察精囊和前列腺收縮。類似地，在小鼠中進行的4周和26周 分析中，在15至300毫克/公斤/天的劑量水平下記錄到附睪重量降低（表1和表2)
[0067]實施例1:醋酸烏利司他在小鼠體內(nèi)講行的4周口服毒件研究中的抗雄激素作用。
[0068] 表I:UPA在小鼠體內(nèi)進行的4周口服毒性研究-器官重量
[0069]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物，其特征 在于所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑或其任何代謝物給予有此需要的患者。
2. 如權(quán)利要求1的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑是選擇性孕酮受體調(diào)節(jié) 劑（SPRM)或其任何代謝物。
3. 如以上任一項權(quán)利要求的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中所述雄激素介導(dǎo)的疾病選自以下列 表：BPH、PMS、PCOS、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄激素性脫發(fā)。
4. 如權(quán)利要求2的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中所述選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑是CDB-2914 (醋 酸烏利司他）或其任何代謝物。
5. 如權(quán)利要求4的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中CDB-2914(醋酸烏利司他）或其任何代謝物 的給藥劑量為1至500毫克。
6. 如權(quán)利要求1至5的任一項的孕酮受體調(diào)節(jié)劑，其中所述對象為哺乳動物，優(yōu)選人 類。
7. -種用于預(yù)防或治療選自下列雄激素介導(dǎo)的疾病的藥盒：BPH、PMS、PCOS、前列腺 癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄激素性脫發(fā)，其中藥盒包含治療有效量的孕酮受體調(diào)節(jié)劑， SPRM或其任何代謝物，且任選地具有試劑和/或使用說明。
8. -種用于預(yù)防或治療雄激素介導(dǎo)的疾病的方法，包含給予有需要的患者孕酮受體調(diào) 節(jié)劑或其任何代謝物。
9. 如權(quán)利要求8的方法，其中所述孕酮受體調(diào)節(jié)劑是選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑（SPRM)， 或其任何代謝物。
10. 如權(quán)利要求8或9任一項所述的方法，其中雄激素介導(dǎo)的疾病選自列表BPH、PMS、 PCOS、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、皮脂溢及雄激素性脫發(fā)。
11. 如權(quán)利要求8至10任一項所述的方法，其中選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑是 CDB-2914(醋酸烏利司他）或其任何代謝物。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中CDB-2914(醋酸烏利司他）或其任何代謝物的給 藥劑量為1至500毫克。
13. 如權(quán)利要求8至12任一項所述的方法，其中所述對象為哺乳動物，優(yōu)選人類。
【文檔編號】A61P13/08GK104411302SQ201380025583
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年5月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月16日
【發(fā)明者】O·波爾, J-P·戈特蘭 申請人:普雷格萊姆股份有限公司