制造聚合物微針的新方法
【專(zhuān)利摘要】本公開(kāi)總體上涉及微針設(shè)備以及用于使用光刻術(shù)由生物相容聚合物制造微針的方法。更具體而言，本公開(kāi)的方面針對(duì)使用生物相容聚合物(生物聚合物)通過(guò)生物相容、基本上生物相容或者充分地生物相容的制造技術(shù)制造微針設(shè)備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】制造聚合物微針的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開(kāi)總體上涉及微針設(shè)備以及用于使用光刻術(shù)從生物相容聚合物制造微針的 方法。更具體而言，本公開(kāi)的各方面針對(duì)使用生物相容聚合物（生物聚合物）通過(guò)生物相 容、基本上生物相容或者充分生物相容的制造技術(shù)制造微針設(shè)備。依照本公開(kāi)的特定實(shí)施 例，制造微針設(shè)備，其可以例如在微針軸和/或微針背襯層上和/或內(nèi)攜帶諸如藥物/蛋白 質(zhì)之類(lèi)的生物物質(zhì)（例如羅丹明B或者牛血清白蛋白（BSA))。生物相容、基本上生物相容 或者充分生物相容的制造工藝可以包括針對(duì)有限的時(shí)間量通過(guò)圖案化掩模的聚合物的基 于紫外線(xiàn)的光交聯(lián)，以便確保高的生物物質(zhì)結(jié)構(gòu)和/或功能完整性或者穩(wěn)定性。圖案化掩 模促進(jìn)在生物聚合物中逐漸形成特定圖案，這導(dǎo)致微米級(jí)針結(jié)構(gòu)或者微針的形成。在多個(gè) 實(shí)施例中，用來(lái)制造微針的生物相容聚合物包括基于聚（乙二醇）（PEG)的聚合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著新生物技術(shù)方法和重組技術(shù)的出現(xiàn)，許多新的且有效的生物治療藥物正被合 成。藥物學(xué)家們被提出開(kāi)發(fā)新穎的藥物輸送系統(tǒng)以便有效地將這些分子輸送至作用位點(diǎn)的 挑戰(zhàn)。這些新輸送系統(tǒng)必須能夠克服生物化學(xué)和解剖學(xué)上的障礙以幫助藥物運(yùn)輸，控制藥 物釋放的速率和持續(xù)時(shí)間，防止大分子酶促或者原位降解，并且將藥物輸送至目標(biāo)位點(diǎn)。
[0003] 口服給藥是輸送常規(guī)的藥物中迄今最成功的。然而，這些新的生物治療藥物易于 經(jīng)受胃腸道的嚴(yán)酷酸性和酶促環(huán)境下的降解以及肝臟中的首過(guò)代謝，導(dǎo)致低的生物利用 度。
[0004] 相比較而言，皮下注射是一種更有效的藥物輸送系統(tǒng)，因?yàn)殪o脈注射輸送的藥物 繞開(kāi)了首過(guò)代謝。然而，皮下注射具有它們自身的限制。這些限制包括疼痛、感染的風(fēng)險(xiǎn)、 需要經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的人員給藥，以及要求尖銳件處置。
[0005] 作為這些限制的結(jié)果，尋求一種更有效的藥物輸送方法，其具有很少的或者沒(méi)有 皮下注射針的限制，或者通過(guò)口服給藥途徑。經(jīng)皮藥物輸送已經(jīng)發(fā)展到在藥物輸送界具有 顯著的影響，并且爭(zhēng)相提供口服給藥和皮下注射的可行替代方案。通過(guò)該途徑輸送藥物提 供了若干優(yōu)點(diǎn)，例如避免了藥物在腸道和肝臟中的過(guò)早新陳代謝，導(dǎo)致劑量節(jié)省，并且比皮 下注射疼痛更小，皮下注射產(chǎn)生危險(xiǎn)的生物醫(yī)學(xué)廢物并且在針重復(fù)使用的情況下造成疾病 傳播的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮系統(tǒng)是非侵入式的，并且服從自我施用，從而增大了患者順應(yīng)性并且降低 了醫(yī)療成本。
[0006] 經(jīng)皮輸送系統(tǒng)包括局部用配方，并且最近包括經(jīng)皮貼片。諸如凝膠劑、軟膏劑和乳 膏劑之類(lèi)的局部用配方如今使用了數(shù)十年，并且對(duì)于利用小的親脂性和低劑量藥物進(jìn)行局 部和短期治療是成功的。用于諸如東莨菪堿、煙堿、芬太尼以及雌二醇之類(lèi)的親脂性藥物的 經(jīng)皮貼片被批準(zhǔn)銷(xiāo)售，并且廣泛用于各種各樣的條件。每年，超過(guò)10億的經(jīng)皮貼片被制造 出來(lái)，并且2003-2007年之間每7. 5個(gè)月批準(zhǔn)一種新的貼片。
[0007] 盡管在各種各樣的條件下是有利的，但是這些經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)不適于諸如蛋 白質(zhì)、多肽和疫苗之類(lèi)的新穎生物治療藥物。這些新的化合物由于其親水性和大分子重 量的原因而不能以治療上有用的速率跨過(guò)角質(zhì)層的生物學(xué)障礙。表皮的最外層角質(zhì)層為 10-15μm厚，并且阻止了大于400Da的分子被動(dòng)地?cái)U(kuò)散到皮下組織。這由以下事實(shí)例證： 貼片中當(dāng)前制造的最小藥物是煙堿（162Da)，并且最大的是奧昔布寧（359Da)。創(chuàng)建輸送這 些大分子的輸送系統(tǒng)在過(guò)去十年成為配方科學(xué)家的主要挑戰(zhàn)。
[0008] 為了輸送這些大分子，研究了一批方法，包括化學(xué)滲透增強(qiáng)劑、離子導(dǎo)入、超聲、激 光和電穿孔。已經(jīng)針對(duì)其滲透增強(qiáng)效果研究了制藥配方中破壞角質(zhì)層的雙層結(jié)構(gòu)的許多化 學(xué)賦形劑。這些化學(xué)制劑的主要缺陷是伴隨的與增大的滲透相關(guān)的皮膚刺激。主要取決于 跨角質(zhì)層驅(qū)動(dòng)帶電分子的電動(dòng)力的離子導(dǎo)入法由于破壞皮膚障礙的有限能力而在用于大 分子的應(yīng)用中受限。因此，它被用于重量?jī)H為數(shù)千道爾頓的分子。超聲是一種振蕩壓力波， 被認(rèn)為通過(guò)生成將藥物分子驅(qū)動(dòng)到皮膚中的壓力梯度和振蕩而增大皮膚滲透率。像離子導(dǎo) 入法一樣，超聲也能夠增大小的親脂性藥物分子的滲透率。電穿孔法使用短的高壓脈沖破 壞角質(zhì)層的脂質(zhì)雙層，幫助親脂性和親水性藥物的擴(kuò)散。然而，由于高電場(chǎng)和產(chǎn)生的肌肉刺 激而引起的關(guān)聯(lián)的疼痛是一個(gè)關(guān)注的領(lǐng)域，并且由于設(shè)備裝置的復(fù)雜要求的原因，該技術(shù) 未被廣泛地研究。盡管所有這些方法在概念上都是合理的，但是它們中沒(méi)有一個(gè)能夠在跨 角質(zhì)層輸送高分子重量和親水性分子中形成令人信服的影響。
[0009] 近來(lái)，首先適用于半導(dǎo)體工業(yè)中的高精度微電子工具和微型化技術(shù)被定制為設(shè)計(jì) 諸如微針之類(lèi)的微米級(jí)藥物輸送系統(tǒng)。微針是由許多突起組成的小的微米級(jí)設(shè)備，其中這 樣的突起的高度和形狀由制造工藝決定。微針以類(lèi)似于經(jīng)皮貼片的方式應(yīng)用到皮膚，并且 在角質(zhì)層中產(chǎn)生微米級(jí)范圍的孔隙，從而允許親水性以及大分子重量的藥物通過(guò)皮膚并且 模仿皮下注射針的各方面。因此，微針可以被認(rèn)為是一種介于安全且方便的經(jīng)皮貼片與高 效的皮下注射之間的混合藥物輸送系統(tǒng)。
[0010] 由于微針處于微米級(jí)￠00-700微米長(zhǎng)，10-60微米尖端直徑），因而它們不足夠深 地刺入皮膚中以刺激痛覺(jué)感受器，并且因此是相對(duì)無(wú)疼痛的。由于微針尺寸小的原因，對(duì)于 應(yīng)用位點(diǎn)的創(chuàng)傷也是低的，并且因此傷口愈合相對(duì)較快。也已經(jīng)證明，微針產(chǎn)生的暫時(shí)孔隙 在移除微針之后的72小時(shí)內(nèi)閉合。這使得微針的使用對(duì)于康復(fù)受損或者需要經(jīng)常注射的 患者（例如糖尿病患者）是非常有吸引力的。最后，微針無(wú)需專(zhuān)門(mén)的使用培訓(xùn)。
[0011] 藥物的部分可能涂敷在微針上或者封裝在其核心中并且輸送至皮下組織。由于其 尺寸小的原因，預(yù)期微針規(guī)避駐留在皮層中的任何神經(jīng)纖維或者血管，并且這在先前的研 究中在臨床上被證明。
[0012] 許多研究組大量研究和使用了各種不同的材料和制造技術(shù)。微針由硅、金屬、沸石 和聚合物制造。硅在微電子學(xué)工業(yè)中的廣泛使用及其相對(duì)較低的成本使得它在微針發(fā)展的 早期階段成為用于微針制造的合適材料。
[0013] 聚合物微針近年來(lái)受到來(lái)自藥物輸送科學(xué)家的大量關(guān)注，開(kāi)發(fā)了由聚合物制造微 針的若干方法。各種不同的聚合物被使用，包括聚（乙烯吡咯烷酮）、它與甲基丙烯酸的共 聚合物以及聚交酯共乙醇酸。糖和糖的衍生物（比如右旋糖、麥芽糖、半乳糖、羧甲基纖維 素和支鏈淀粉）也用于制造微針。使用的這些材料是生物相容、成本有效的，并且不生成生 物危害性廢物。
[0014] 藥物通過(guò)涂敷到硅或金屬微針的軸上而輸送。然而，利用這種方法，只有有限數(shù)量 的藥物可以被裝載到微針軸上，縮減顯著的藥物劑量。另一種方法涉及利用微針對(duì)皮膚預(yù) 處理以便產(chǎn)生暫時(shí)的孔隙，并且以藥物溶液的形式施加藥物。硅和金屬微針的易碎性質(zhì)是 個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。這些材料不可生物降解，并且其生物相容性有問(wèn)題，包含它們斷在皮膚中或 者不經(jīng)意間誤用的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，除了藥物涂敷以及利用其前驅(qū)預(yù)處理皮膚之外，聚合物 微針也用來(lái)封裝藥物。大多數(shù)這些先前開(kāi)發(fā)的聚合物微針著眼于諸如胰島素、肝素和疫苗 之類(lèi)的蛋白質(zhì)藥物。它們被證明在插入到皮膚中時(shí)釋放負(fù)載。從微針釋放的藥物可以形成 儲(chǔ)存庫(kù)，它們可以從那里吸收到體循環(huán)或者淋巴管。將藥物封裝在聚合物核心內(nèi)提供了以 下優(yōu)點(diǎn)：載藥量更高并且方便省略多個(gè)步驟的配方。因此，將藥物封裝在微針內(nèi)在過(guò)去2-3 年受到了來(lái)自經(jīng)皮藥物輸送科學(xué)家的最多關(guān)注。然而，用于這些微針的制造方法是苛刻的， 并且不能推廣以便確保蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。高溫（150-160°C)已經(jīng)用于糖微針的微成型，而 長(zhǎng)時(shí)間暴露于紫外光已經(jīng)用于從聚（乙烯吡咯烷酮）發(fā)展出來(lái)的微針。其他組使用的鑄造 方法利用需要使用高溫和真空濃縮水凝膠的聚合物或者糖衍生物，其已經(jīng)表現(xiàn)出其對(duì)于易 碎蛋白質(zhì)分子的有害作用。像濕法硅蝕刻、反應(yīng)離子蝕刻和基于激光的方法那樣的其他復(fù) 雜的過(guò)程涉及精細(xì)的處理,其增加了工藝的總體成本。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0015]本公開(kāi)的第一方面提供了一種用于微針設(shè)備制造的方法，該方法可以包括：提供 背襯結(jié)構(gòu)；將至少一個(gè)微針形成生物相容聚合物與背襯結(jié)構(gòu)的表面接觸以便在背襯結(jié)構(gòu)的 表面上形成微針形成生物相容聚合物層，該微針形成生物相容聚合物層具有厚度，該微針 形成生物相容聚合物層可化學(xué)耦合到背襯結(jié)構(gòu)；以及執(zhí)行曝光工藝，包括選擇性地將電磁 能引導(dǎo)至背襯結(jié)構(gòu)和生物相容聚合物層的每一個(gè)的部分中以便在生物相容聚合物層內(nèi)形 成微針集合，其中在基本上不存在涉及形成微針集合而不是從微針集合移除非交聯(lián)生物相 容聚合物材料的附加制造工藝的情況下，該微針集合包括適合于刺入到皮膚中的交聯(lián)生物 相容聚合物材料。
[0016]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中在執(zhí)行曝光工藝之前，背襯 結(jié)構(gòu)和微針形成生物相容聚合物層中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并且其中曝光工 藝包括以避免所述至少一種生物物質(zhì)的顯著降解的方式將電磁能引導(dǎo)至背襯結(jié)構(gòu)和微針 形成生物聚合物層的部分中。
[0017]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中在執(zhí)行曝光工藝之前，背襯 結(jié)構(gòu)和微針形成生物相容聚合物層中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并且其中以維持 所述至少一種生物物質(zhì)的至少近似80%的結(jié)構(gòu)和功能完整性的方式執(zhí)行曝光工藝。
[0018]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中以維持所述至少一種生物物 質(zhì)的至少近似90%的結(jié)構(gòu)和功能完整性的方式執(zhí)行曝光工藝。
[0019]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中以維持所述至少一種生物物 質(zhì)的至少近似95%的結(jié)構(gòu)和功能完整性的方式執(zhí)行曝光工藝。
[0020] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括在微針設(shè)備制造的每個(gè)步驟期間 將所述至少一種生物物質(zhì)維持在其中預(yù)期發(fā)生顯著的生物物質(zhì)降解的生物物質(zhì)降解閾值 溫度以下的溫度處。
[0021] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中生物物質(zhì)降解閾值溫度為近 似 40°C。
[0022] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中生物物質(zhì)降解閾值溫度為近 似 30°C。
[0023] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中生物物質(zhì)降解閾值溫度為近 似 27。。。
[0024] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴 露于反應(yīng)性血漿物種和碳基化學(xué)溶劑。
[0025] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括至少基本上避免將所述至少一種 生物物質(zhì)暴露于不同于水的溶劑。
[0026] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴 露于不同于水的溶劑。
[0027] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中微針設(shè)備制造的每個(gè)步驟發(fā) 生在潔凈室環(huán)境外部。
[0028] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括曝光事件 集合，每個(gè)曝光事件包括在預(yù)期避免所述至少一種生物物質(zhì)的顯著降解的時(shí)間段內(nèi)將電磁 能引導(dǎo)至背襯結(jié)構(gòu)和微針形成生物聚合物層的部分中。
[0029] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括單個(gè)曝光 事件。
[0030] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括避免將所 述至少一種生物物質(zhì)暴露于超過(guò)近似60焦耳的紫外光能量。
[0031] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括避免將所 述至少一種生物物質(zhì)暴露于超過(guò)近似50焦耳的紫外光能量。
[0032] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括避免將所 述至少一種生物物質(zhì)暴露于超過(guò)近似45焦耳的紫外光能量。
[0033] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括：至少鄰 近背襯結(jié)構(gòu)設(shè)置光掩模，該光掩模在其中具有開(kāi)口集合，該開(kāi)口集合與微針截面區(qū)域集合 相應(yīng)；以及引導(dǎo)電磁能通過(guò)開(kāi)口集合、背襯結(jié)構(gòu)的部分以及微針形成生物相容聚合物層的 部分中的每一個(gè)。
[0034] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中背襯結(jié)構(gòu)包括支撐構(gòu)件和生 物相容聚合物背襯層中的至少一個(gè)。
[0035] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中背襯結(jié)構(gòu)排除生物相容聚合 物背襯層。
[0036] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中微針形成生物相容聚合物包 括基于聚（乙烯）乙二醇（PEG)的聚合物。
[0037] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中生物相容聚合物背襯層包括 基于聚（乙烯）乙二醇（PEG)的聚合物。
[0038] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中將微針形成生物相容聚合物 與背襯結(jié)構(gòu)的表面接觸包括：提供具有內(nèi)表面集合的腔室，該內(nèi)表面集合的至少一個(gè)內(nèi)表 面包括背襯結(jié)構(gòu)的用于接觸微針形成生物相容聚合物的表面；以及將微針形成生物相容聚 合物引入到腔室中。
[0039] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中將微針形成生物相容聚合物 與背襯結(jié)構(gòu)的表面接觸進(jìn)一步包括：確立與微針集合內(nèi)的微針的預(yù)期長(zhǎng)度相應(yīng)的腔室深 度。
[0040] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中執(zhí)行曝光工藝包括選擇性地 將電磁能引導(dǎo)到腔室中。
[0041] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的方法可以包括其中提供背襯結(jié)構(gòu)包括：提供支 撐構(gòu)件；提供具有內(nèi)表面集合的腔室，該內(nèi)表面集合內(nèi)的至少一個(gè)內(nèi)表面包括支撐構(gòu)件的 表面；將至少一個(gè)生物相容聚合物引入到腔室中；將所述至少一個(gè)生物相容聚合物和支撐 構(gòu)件的與內(nèi)表面集合的內(nèi)表面相應(yīng)的表面接觸，從而形成由支撐構(gòu)件的表面承載的生物相 容聚合物層；以及將電磁能引導(dǎo)到腔室中以便使所述至少一個(gè)生物相容聚合物層的部分交 聯(lián)，從而形成由支撐構(gòu)件的表面承載的生物相容背襯層。
[0042]本公開(kāi)的第二方面提供了一種用于制造微針設(shè)備的裝置，該裝置可以包括腔室， 該腔室包括：腔室主體，其具有內(nèi)表面集合；背襯結(jié)構(gòu)接納部分，其被配置成承載背襯結(jié) 構(gòu)，使得背襯結(jié)構(gòu)的表面形成內(nèi)表面集合內(nèi)的內(nèi)表面；以及腔室開(kāi)口，其被配置用于將生物 相容聚合物引入到腔室中。
[0043]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的裝置可以包括被配置用于選擇性地確立與微針 長(zhǎng)度相應(yīng)的腔室深度的腔室深度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)。
[0044]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的裝置可以包括紫外光固化站，該紫外光固化站 被配置用于引導(dǎo)紫外光通過(guò)背襯結(jié)構(gòu)的表面，該表面形成腔室的內(nèi)表面集合內(nèi)的內(nèi)表面。
[0045] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的裝置可以包括其中腔室包括被配置用于沖洗介 質(zhì)（medium)通過(guò)其進(jìn)行流體連通的至少一個(gè)開(kāi)口集合。
[0046] 本公開(kāi)的第三方面提供了一種微針設(shè)備，該微針設(shè)備可以包括：微針集合，其包括 微針形成生物相容聚合物的交聯(lián)區(qū)，該微針形成生物相容聚合物被配置用于響應(yīng)于表現(xiàn)出 交聯(lián)波長(zhǎng)集合的電磁能而交聯(lián)；以及背襯結(jié)構(gòu)，其承載微針集合，該背襯結(jié)構(gòu)關(guān)于交聯(lián)波長(zhǎng) 集合至少部分地透射，其中微針集合和背襯結(jié)構(gòu)中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并 且其中微針形成生物相容聚合物在非交聯(lián)時(shí)是水溶性的。
[0047] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的微針設(shè)備可以包括其中背襯結(jié)構(gòu)包括支撐構(gòu)件 和生物相容聚合物層中的至少一個(gè)。
[0048]在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的微針設(shè)備可以包括其中微針形成生物相容聚合 物和背襯結(jié)構(gòu)中的至少一個(gè)包括基于聚（乙烯）乙二醇（PEG)的材料。
[0049]本公開(kāi)的第四方面提供了一種用于微針設(shè)備制造的方法，該方法可以包括：提供 具有前表面和后表面的第一背襯結(jié)構(gòu)；將至少一個(gè)微針形成生物相容聚合物與第一背襯結(jié) 構(gòu)的前表面接觸以便在第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面上形成微針形成生物相容聚合物層，該微針 形成生物相容聚合物層具有厚度，該微針形成生物相容聚合物層可化學(xué)耦合到第一背襯結(jié) 構(gòu)的前表面；以及執(zhí)行曝光工藝，包括選擇性地將電磁能引導(dǎo)至第一背襯結(jié)構(gòu)和生物相容 聚合物層的每一個(gè)的部分中以便在生物相容聚合物層內(nèi)形成微針集合，其中微針集合化學(xué) 耦合到第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面；提供第二背襯結(jié)構(gòu)；以及將具有化學(xué)耦合到第一背襯結(jié)構(gòu) 的前表面的微針的第一背襯結(jié)構(gòu)與第二背襯結(jié)構(gòu)組合，其中第二背襯結(jié)構(gòu)經(jīng)由預(yù)聚物溶液 化學(xué)耦合到第一背襯結(jié)構(gòu)的后表面；其中在基本上不存在涉及形成微針集合而不是從微針 集合移除非交聯(lián)生物相容聚合物材料的附加制造工藝的情況下，該微針集合包括適合于刺 入到皮膚中的交聯(lián)生物相容聚合物材料。
[0050] 本公開(kāi)的第五方面提供了一種微針設(shè)備，該微針設(shè)備可以包括：微針集合，其包括 微針形成生物相容聚合物的交聯(lián)區(qū)，該微針形成生物相容聚合物被配置用于響應(yīng)于表現(xiàn)出 交聯(lián)波長(zhǎng)集合的電磁能而交聯(lián)；以及第一背襯結(jié)構(gòu)，其具有前表面和后表面，該第一背襯結(jié) 構(gòu)在第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面上承載微針集合，該第一背襯結(jié)構(gòu)關(guān)于交聯(lián)波長(zhǎng)集合至少部分 地透射；以及第二背襯結(jié)構(gòu)，其承載承載微針集合的第一背襯結(jié)構(gòu)，該第二背襯結(jié)構(gòu)經(jīng)由預(yù) 聚物溶液化學(xué)耦合到第一背襯結(jié)構(gòu)的后表面；其中微針集合、第一背襯結(jié)構(gòu)和第二背襯結(jié) 構(gòu)中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并且其中微針形成生物相容聚合物在非交聯(lián)時(shí)是 水溶性的。
[0051] 本公開(kāi)的第六方面提供了一種用于制造微針的方法，該方法可以包括：提供玻璃 光掩模，在玻璃光掩模中蝕刻了微透鏡；將至少一個(gè)微針形成生物相容聚合物與玻璃光掩 模的表面接觸以便在玻璃光掩模的表面上形成微針形成生物相容聚合物層，該微針形成生 物相容聚合物層具有厚度，該微針形成生物相容聚合物層可化學(xué)耦合到玻璃光掩模；以及 執(zhí)行曝光工藝，包括選擇性地將電磁能引導(dǎo)至玻璃光掩模和生物相容聚合物層的每一個(gè)的 部分中以便在生物相容聚合物層內(nèi)形成微針集合，其中在基本上不存在涉及形成微針集合 而不是從微針集合移除非交聯(lián)生物相容聚合物材料的附加制造工藝的情況下，該微針集合 包括適合于刺入到皮膚中的交聯(lián)生物相容聚合物材料。
[0052] 在實(shí)施例中，上面描述的本公開(kāi)的用于制造微針的方法可以包括其中具有與其化 學(xué)耦合的微針集合的光掩模部分地浸沒(méi)到包含預(yù)聚物溶液的容器中，其中微針集合的部分 浸沒(méi)到預(yù)聚物溶液中，并且其中預(yù)聚物溶液包圍微針的浸沒(méi)部分以形成背襯層。
【專(zhuān)利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0053] 這里，參照附圖描述本公開(kāi)的實(shí)施例，在附圖中：
[0054] 圖IA為依照本公開(kāi)實(shí)施例的代表性微針設(shè)備制造工藝的流程圖。
[0055] 圖IB和圖IC為依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針設(shè)備制造工藝的示意圖：(B)制造工藝 的圖解機(jī)構(gòu)。PEGDA使用UV輻射經(jīng)由自由基聚合附接到涂敷TMS的蓋玻片，形成用于微針 的背襯。（C)使用載玻片作為支撐，將PEGDA背襯安裝到所述機(jī)構(gòu)上，PEDGA填充到封閉的 腔體中。隨后，用UV光照射該機(jī)構(gòu)。UV光只能穿過(guò)光掩模上的透明區(qū)，形成依照本公開(kāi)實(shí) 施例的微針。
[0056] 圖2為依照本發(fā)明實(shí)施例的光掩模模板的圖示。
[0057] 圖3A-3D示出了依照本公開(kāi)的代表性實(shí)施例的微針陣列中的藥物結(jié)合：(A)沒(méi)有 羅丹明(B)羅丹明B在微針軸中；（C)羅丹明B在背襯層中；(D)依照本發(fā)明實(shí)施例，羅 丹明B在微針軸和背襯二者中（桿100微米）。
[0058] 圖4A-4C示出了墊片數(shù)量增加對(duì)于以下各項(xiàng)的影響：㈧各個(gè)不同墊片處的圖像； (B)微針長(zhǎng)度隨著墊片的增加而增大；(C)依照本公開(kāi)實(shí)施例，尖端直徑隨著墊片的增加而 減小。
[0059] 圖5A-5F示出了UV參數(shù)對(duì)于微針幾何結(jié)構(gòu)的影響：(A)聚合時(shí)間（C)強(qiáng)度（E)與 UV源的距離對(duì)于微針長(zhǎng)度的影響，（B)強(qiáng)度（D)聚合時(shí)間（F)依照本公開(kāi)實(shí)施例，與UV源 的距離對(duì)于尖端直徑的影響。
[0060] 圖6A-6H示出了墊片數(shù)量增加的影響。（A-F)各個(gè)不同（2-7個(gè)蓋玻片）墊片處的 圖像，微針長(zhǎng)度分別為252以!11、4414111、68(^111、82(^111、10444111和12114111;(6)微針長(zhǎng)度 隨著墊片的增加而增大；以及（H)依照本公開(kāi)實(shí)施例，尖端直徑隨著墊片的增加而減小。
[0061] 圖7A-7D示出了微針刺入死豬皮膚中：(A)用臺(tái)盼藍(lán)著色的微針刺入?yún)^(qū)域；(B)使 用27號(hào)皮下注射針（4x3陣列）刺入皮膚和通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)對(duì)孔著色的正控制；(C)應(yīng)用到隨 后被臺(tái)盼藍(lán)著色的皮膚上的負(fù)控制（無(wú)微針）；(D)依照本公開(kāi)實(shí)施例，應(yīng)用微針之后利用 蘇木精和曙紅著色的皮膚組織切片。
[0062] 圖8A-8B示出了跨1周時(shí)段的封裝在微針中的羅丹明B的釋放曲線(xiàn)：㈧釋放的 百分比數(shù)量在不同的封裝濃度之間不顯著地變化；以及（B)依照本公開(kāi)實(shí)施例，釋放的累 積量。
[0063] 圖9示出了依照本公開(kāi)實(shí)施例的在跨48小時(shí)時(shí)段利用微針貼片或者羅丹明B的 丙二醇溶液應(yīng)用時(shí)通過(guò)老鼠皮膚滲透的羅丹明B的累積量。
[0064] 圖10A-10F示出了牛血清白蛋白得克薩斯紅軛合物（TR-BSA)在表現(xiàn)出均勻分布 的聚合物微結(jié)構(gòu)中的封裝。均勻分布的TR-BSA在：(A)微針背襯中；(B)通過(guò)共焦顯微鏡 觀察的微針軸中；(C)通過(guò)立體顯微鏡觀察的微針陣列中。熒光強(qiáng)度的定量估計(jì)表現(xiàn)出均 勻分布；(D)背襯層的不同區(qū)域（η= 3)中；(E)微針軸上的不同長(zhǎng)度（η= 6)中；以及（F) 依照本公開(kāi)實(shí)施例的陣列的不同微針中。
[0065] 圖11示出了依照本公開(kāi)實(shí)施例的24、48、72小時(shí)之后從微針釋放的蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo) 記物、牛血清白蛋白標(biāo)準(zhǔn)和牛血清白蛋白（M.W. :66kDa)的SDS-PAGE圖像。
[0066] 圖12A-12B示出了評(píng)估封裝的BSA的穩(wěn)定性的圓二色性分析。將37°C下儲(chǔ)存3天 之后從微針釋放的BSA的穩(wěn)定性與新鮮制備的BSA溶液以及75°C和pH2酸性條件下通過(guò) 加熱降解的BSA進(jìn)行比較：(A)平均殘基橢圓率，以及（B)α螺旋百分比。所有結(jié)果證實(shí)， 依照本公開(kāi)實(shí)施例，在跨越3天時(shí)段的封裝和釋放期間，BSA的α螺旋結(jié)構(gòu)被保持。
[0067]圖13示出了評(píng)估封裝的BSA的三級(jí)結(jié)構(gòu)的熒光光譜分析。通過(guò)分析BSA的發(fā)射 光譜將37°C下儲(chǔ)存3天之后從微針釋放的BSA的穩(wěn)定性與新鮮制備的BSA溶液以及75°C 和pH2酸性條件下通過(guò)加熱降解的BSA進(jìn)行比較。依照本公開(kāi)實(shí)施例，發(fā)現(xiàn)峰值BSA發(fā)射 波長(zhǎng)對(duì)于所有樣本是相似的。在降解的BSA樣本中沒(méi)有觀察到熒光。
[0068] 圖14A-14B示出了跨6小時(shí)時(shí)段的封裝在微針中的BSA的釋放曲線(xiàn)：⑷釋放的 百分比數(shù)量，以及（B)依照本公開(kāi)實(shí)施例，釋放的累積量。
[0069] 圖15A-15B示出了作為依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針設(shè)備的應(yīng)用結(jié)果，每單位面積滲 透通過(guò)老鼠皮膚的牛血清白蛋白（BSA)的累積量與BSA的丙二醇溶液相比的增量。
[0070] 圖16A-16C示出了使用以下細(xì)胞的體外生物相容性測(cè)試：(A)人類(lèi)真皮成纖維 (HDF)細(xì)胞；(B)HaCaT細(xì)胞；以及（C)人類(lèi)胚腎293 (HEK293)細(xì)胞，其展示了高細(xì)胞存活率， 表明依照本公開(kāi)實(shí)施例的PEGDA微針的生物相容性。
[0071] 圖16D-16F為這樣的曲線(xiàn)圖，其說(shuō)明使用乳酸脫氫酶測(cè)定利用⑶人類(lèi)真皮成纖 維細(xì)胞（HDF)、（B)成人低鈣高溫（HaCaT)細(xì)胞和（C)人類(lèi)胚腎293 (HEK293)細(xì)胞的體外細(xì) 胞毒性試驗(yàn)展示了低毒性，表明依照本公開(kāi)實(shí)施例的PEGDA微針的生物相容性。
[0072] 圖17A-17D為用于制造依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針集成厚貼片設(shè)備的工藝的示意 圖：(A)在涂敷TMSPMA的蓋玻片上制造薄背襯層；(B)使用高強(qiáng)度紫外光輻射制造微針； (C)使用低強(qiáng)度紫外光輻射制造厚背襯層貼片；以及（D)將薄背襯層上的微針與厚背襯層 貼片組合的最終步驟。
[0073] 圖18A-18B示出了依照本公開(kāi)實(shí)施例的在制造本公開(kāi)的微針集成厚貼片設(shè)備期 間形成的微針陣列的圖像，其中這些圖像使用尼康A(chǔ)Z100多用途變焦顯微鏡采集：(A)沒(méi)有 羅丹明B的純微針陣列，以及（B)羅丹明B封裝在所有層中的微針陣列。
[0074] 圖18C-18F示出了依照本公開(kāi)實(shí)施例使用皮膚模型施加不同力之后微針集成厚 貼片設(shè)備的微針陣列的圖像，其中這些圖像證明微針的銳度被維持，并且其中這些圖像使 用尼康A(chǔ)Z100多用途變焦顯微鏡采集：（C)施加ION的力；(D)施加30N的力；(E)施加50N 的力；以及⑶施加70N的力。
[0075] 圖18G為這樣的曲線(xiàn)圖，其圖示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的將變化的力應(yīng)用于微針陣 列上和應(yīng)用到微針陣列之后的微針長(zhǎng)度。
[0076] 圖19A-19D為這樣的圖像，其示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的通過(guò)在老鼠皮膚上施加變 化量的力將微針刺入該皮膚中：(A)施加ION的力；(D)施加30N的力；(E)施加50N的力； 以及⑶施加70N的力。
[0077] 圖19E為這樣的曲線(xiàn)圖，其圖示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的基于如通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)著色所 示應(yīng)用或施加的力刺入皮膚的微針的數(shù)量和百分比。
[0078] 圖20A-20B為這樣的曲線(xiàn)圖，其示出來(lái)自依照本公開(kāi)實(shí)施例的封裝了利多卡因的 微針集成厚貼片設(shè)備的體外釋放測(cè)試的結(jié)果：(A)跨24小時(shí)體外釋放利多卡因，（B)跨前兩 個(gè)小時(shí)體外釋放利多卡因。釋放的利多卡因的累積量隨著利多卡因的封裝濃度的增加而增 加。
[0079] 圖20C-20D為這樣的曲線(xiàn)圖，其圖示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的來(lái)自微針集成厚貼 片設(shè)備的利多卡因通過(guò)老鼠皮膚的滲透：(C)跨24小時(shí)的滲透，（D)跨前兩個(gè)小時(shí)的滲 透。依照本公開(kāi)實(shí)施例，從本公開(kāi)的21%利多卡因微針集成厚貼片滲透的利多卡因的量比 Lignopad(-種商業(yè)貼片）的更高。對(duì)于依照本公開(kāi)實(shí)施例的21%利多卡因微針集成厚貼 片，觀察到更高的初始利多卡因滲透率。
[0080] 圖21為這樣的曲線(xiàn)圖，其示出以下各項(xiàng)的依照本公開(kāi)實(shí)施例的FTIR-ATR光譜學(xué) 結(jié)果：(A)預(yù)聚物溶液；(B)利多卡因粉末；(C) 21%利多卡因溶解在預(yù)聚物溶液中的預(yù)聚物 溶液；(D)聚合的預(yù)聚物膜；以及（E)具有21%利多卡因膜的聚合的預(yù)聚物。
[0081] 圖22A-22C為用于制造鋒利或尖銳的依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針的工藝的示意圖， 其中鋒利或尖銳的微針可以用于依照本公開(kāi)實(shí)施例的高效的經(jīng)皮生物活性物質(zhì)（即藥物 和/或蛋白質(zhì)）輸送。圖21 (A)為依照本公開(kāi)實(shí)施例的透鏡或微透鏡嵌入其中的光掩模的 制造工藝的示意圖：（1)4"玻璃晶片；（2)使用電子束蒸發(fā)器沉積的Cr/Au層；(3)利用光掩 模將Cr/Au/光刻膠掩蔽層暴露于UV光；(4)使用Cr/Au蝕刻劑在層上形成圖案；（5)在假 硅晶片上臨時(shí)粘合玻璃；（6)-(7)使用HF/HC1蝕刻劑的濕法蝕刻（各向同性）工藝，接著 是超聲波處理；以及（8)對(duì)假硅晶片脫粘和移除光刻膠層。圖21(B)為依照本公開(kāi)實(shí)施例 的鋒利或尖銳的微針的制造工藝的示意圖：通過(guò)圖21(A)中所示的制造工藝所制備的、微 透鏡嵌入其中的涂敷鉻的光掩模（9x9陣列）置于包含預(yù)聚物溶液的腔體上方并且暴露于 UV輻射。圖21(C)為依照本公開(kāi)實(shí)施例的背襯層的制造工藝的示意圖：微透鏡嵌入其中且 具有附接到光掩模的、通過(guò)圖21 (B)中所示的制造工藝所制備的鋒利或尖銳的微針的光掩 模置于填充有預(yù)聚物溶液的容器中并且暴露于UV輻射。
[0082] 圖23A-23D為圖示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的具有嵌入或者蝕刻于其中的微透鏡的 光掩模的表征的圖像=(A)UV(365nm)曝光將光聚焦到錐形路徑上，產(chǎn)生漸細(xì)的微針；(B)蝕 刻到玻璃襯底中的微透鏡陣列的部分的SEM圖像；(C)微透鏡的SEM圖像；以及（D)模仿微 透鏡的PDMS模具復(fù)制品陣列的部分，其在立體顯微鏡下表現(xiàn)出變平的凸表面。
[0083] 圖24A-24D為圖示出UV參數(shù)對(duì)于依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針幾何結(jié)構(gòu)的影響的曲 線(xiàn)圖。圖23A-23B圖示出（A)強(qiáng)度和（C)墊片厚度對(duì)于依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針長(zhǎng)度的影 響。圖23C-23D圖示出（B)強(qiáng)度和（D)墊片厚度對(duì)于依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針尖端直徑的 影響。
[0084] 圖25A-25C為微針陣列的圖像，其圖示出改變用于制造依照本公開(kāi)實(shí)施例的背襯 層的預(yù)聚物體積的影響：(A-C)各個(gè)不同預(yù)聚物體積（例如300μ1、400μ1和550μ1)下 分別具有得到的1224、813和583的平均微針長(zhǎng)度的微針陣列的圖像。
[0085] 圖2OT-25F為斷裂力測(cè)試之后與圖24A-24C相應(yīng)的微針陣列的圖像。
[0086] 圖25G-25I為這樣的曲線(xiàn)圖，其圖示出：(G)依照本公開(kāi)實(shí)施例，微針長(zhǎng)度隨著預(yù) 聚物體積的增加而減小；(H)依照本公開(kāi)實(shí)施例，微針基部直徑隨著預(yù)聚物體積的增加而 減小；以及（I)依照本公開(kāi)實(shí)施例，跨三個(gè)不同的預(yù)聚物體積的中性或可比較微針斷裂力。
[0087] 圖26A-26D為通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)著色所示的圖像，其示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針刺入 老鼠腹部皮膚中：仏-〇分別由平均長(zhǎng)度為122411111、81311111和58311111的微針用拇指的力 刺入；以及（D)通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)著色的負(fù)控制（無(wú)微針處理）。
[0088] 圖26E-26F為這樣的曲線(xiàn)圖，其圖示出：(E)依照本公開(kāi)實(shí)施例的平均長(zhǎng)度為 1224以111、813口111和583口111的成功刺入的微針的數(shù)量 ；以及的依照本公開(kāi)實(shí)施例的平均 長(zhǎng)度為1224以111、813以111和583以111的微針的刺入百分比。
[0089] 圖27A-27D為這樣的圖像，其圖示出依照本公開(kāi)實(shí)施例的通過(guò)微針預(yù)處理的皮 膚的增強(qiáng)的膠原蛋白滲透：(Α)死鼠皮膚的自發(fā)熒光；以及（B-D)分別針對(duì)膠原蛋白濃度 0. 025、0. 05和0. 075%w/v，與老鼠皮膚的自發(fā)熒光一起的牛膠原蛋白1型FITC軛合物的 熒光。
【具體實(shí)施方式】
[0090] 在以下【具體實(shí)施方式】中，參照了形成其一部分的附圖/繪圖。在圖中，相似的符號(hào) 典型地標(biāo)識(shí)相似的部件，除非上下文另有規(guī)定。【具體實(shí)施方式】、附圖和權(quán)利要求中描述的說(shuō) 明性實(shí)施例并不預(yù)期是限制性的?？梢栽诓幻撾x本文給出的主題的精神或范圍的情況下利 用其他的實(shí)施例并且可以做出其他的改變。
[0091] 在本公開(kāi)中，給定元素的描述，或者特定圖中的特定元素編號(hào)的考慮或使用，或者 相應(yīng)描述材料中對(duì)其的引用可以涵蓋另一圖中或者與其關(guān)聯(lián)的描述材料中標(biāo)識(shí)的相同、等 效或者類(lèi)似的元素或元素編號(hào)。在圖中或者關(guān)聯(lián)的文字中使用"/"被理解為表示"和/或"， 除非另有指示。此外，特定數(shù)值或者值范圍的記載分別被理解為近似數(shù)值或者值范圍的記 載。
[0092] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，措詞"集合"依照已知的數(shù)學(xué)定義（例如以與AnIntroduction toMathematicalReasoning:Numbers,Sets,andFunctions, ^Chapterll:Propertiesof FiniteSets〃（例如如第 140 頁(yè)所指不的），byPeterJ.Eccles,CambridgeUniversity Press(1998)中所描述的相應(yīng)的方式）相應(yīng)于或者被限定為元素的非空有限組織，其在數(shù) 學(xué)上表現(xiàn)為至少為1的基數(shù)（即，本文所限定的集合可以相應(yīng)于一個(gè)單元、單峰或者單元素 集合或者多元素集合）。通常，根據(jù)考慮的集合類(lèi)型，集合的元素可以包括或者可以是系統(tǒng)、 裝置、設(shè)備、結(jié)構(gòu)、對(duì)象、過(guò)程、物理參數(shù)或者值。
[0093] 除非另有規(guī)定，當(dāng)在本文中使用時(shí)，措詞"包含"和"包括"及其語(yǔ)法變型意在表示 "開(kāi)放式"或者"包容性"語(yǔ)言，使得它們包括記載的元素，但是也允許包括附加的未記載的 元素。
[0094]當(dāng)在本文中使用時(shí)，在成分的測(cè)量值、條件、濃度等的背景下，措詞"大約"表示所 述值的+/-5 %，或者所述值的+/_4 %，或者所述值的+/-3 %，或者所述值的+/-2 %，或者所 述值的+/-1 %，或者所述值的+/-〇 %。
[0095] 在整個(gè)本公開(kāi)中，一些實(shí)施例可以以范圍格式公開(kāi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，范圍格式的描 述僅僅為了方便和簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，并且不應(yīng)當(dāng)被視為對(duì)于所公開(kāi)的范圍的硬性限制。因此，范圍 的描述應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為具體地公開(kāi)了所有可能的子范圍以及該范圍內(nèi)的各個(gè)數(shù)值。例如，諸如 從1至6之類(lèi)的范圍的描述應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為具體地公開(kāi)了諸如從1至3、從1至4、從1至5、從 2至4、從2至6、從3至6等等之類(lèi)的子范圍，以及該范圍內(nèi)的各個(gè)數(shù)字，例如1、2、3、4、5和 6。不管該范圍的寬度如何，這都適用。
[0096] 依照本公開(kāi)的各個(gè)不同的實(shí)施例針對(duì)包括生物相容聚合物材料、物質(zhì)或者合成物 (此后稱(chēng)為"生物聚合物"）的微針裝置、結(jié)構(gòu)或設(shè)備；以及用于通過(guò)程序上直接的、成本有 效的且生物相容、基本上生物相容或者充分生物相容的制造工藝制造微針設(shè)備的技術(shù)。這 樣的制造工藝避免了將生物聚合物攜帶的一種或多種生物物質(zhì)、生物化合物、生物合成物 或者生物分子（例如一種或多種藥物、蛋白質(zhì)、氨基酸、生長(zhǎng)因子、疫苗或者其他生物活性 或生物治療物質(zhì)、化合物、合成物或分子）暴露或者顯著暴露于可能顯著不利地影響、改變 或者退還生物活性/生物治療物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能特性、屬性或完整性的環(huán)境、加工條件和/ 或加工助劑、物種或物質(zhì)，從而充分地保持或者最大化這樣的生物活性/生物治療物質(zhì)的 結(jié)構(gòu)和功能完整性和/或這樣的生物活性/生物治療物質(zhì)在由微針設(shè)備攜帶時(shí)保持存活的 程度。
[0097] 依照本公開(kāi)的微針設(shè)備制造工藝避免了將由此攜帶的生物聚合物和生物物質(zhì)集 合暴露于與常規(guī)微米級(jí)生產(chǎn)或制造工藝關(guān)聯(lián)的加工環(huán)境/裝備/條件/能量、反應(yīng)物種 和/或化學(xué)物質(zhì)/物種，這將防止不利地影響生物物質(zhì)完整性或存活率的顯著可能性或風(fēng) 險(xiǎn)。依照本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施例避免將生物聚合物攜帶的一種或多種生物物質(zhì)暴露于不必要 或者不希望的高溫（例如在該溫度下預(yù)期發(fā)生顯著的蛋白質(zhì)變性），例如顯著超過(guò)室溫的 溫度，例如高于近似40°C的溫度、高于近似30°C的溫度，或者高于或顯著高于室溫的溫度， 例如超過(guò)近似27°C的溫度。因此，在微針制造過(guò)程或工藝期間，依照本公開(kāi)的若干實(shí)施例 將生物聚合物攜帶的一種或多種生物物質(zhì)維持或者大體維持在很可能或者預(yù)期發(fā)生顯著 的生物物質(zhì)降解的生物物質(zhì)降解閾值溫度之下（例如，這樣的閾值溫度可以被限定為近似 40°C、30°C，或者高于或顯著高于室溫的溫度，例如27°C)。給定的生物物質(zhì)降解閾值溫度 可以基于考慮的一種或多種生物物質(zhì)類(lèi)型以相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易理解的方式確定。 因此，依照本公開(kāi)的實(shí)施例可以避免可能不利地影響生物物質(zhì)完整性或存活率的常規(guī)微米 級(jí)制造過(guò)程，例如軟烘烤和硬烘烤（例如，在若干實(shí)施例中，可以完全避免或排除軟烘烤和 硬烘烤）。
[0098]依照本公開(kāi)的實(shí)施例可以進(jìn)一步充分地或者完全地避免將這樣的生物物質(zhì)暴露 于微米級(jí)制造工藝中常規(guī)上遇到的諸如血漿物種之類(lèi)的潛在地有害的反應(yīng)物種；以及微米 級(jí)制造工藝中常規(guī)上遇到的諸如有機(jī)溶劑（例如碳鏈/碳基溶劑）或者光刻膠顯影劑之類(lèi) 的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)依照本公開(kāi)的若干微針設(shè)備制造工藝，不同于水的溶劑被避免、至少部分 地排除、被排除或者是不必要的。
[0099]除了以上所述之外，依照本公開(kāi)各個(gè)不同實(shí)施例的微針設(shè)備制造工藝減少或者最 小化了制造微針設(shè)備所需的裝備的數(shù)量、類(lèi)型、復(fù)雜性和/或成本。例如，依照本公開(kāi)實(shí)施 例的微針設(shè)備制造工藝可以消除對(duì)于特定類(lèi)型的常規(guī)微米級(jí)制造裝備（例如旋涂機(jī)或者 濕法/干法蝕刻裝備）的需求。依照本公開(kāi)實(shí)施例的微針設(shè)備制造工藝可以進(jìn)一步最小化 或者避免/消除對(duì)于潔凈室設(shè)施的需求。微針設(shè)備制造工藝的各個(gè)不同的實(shí)施例涉及直接 的光刻技術(shù)，需要諸如與生物聚合物固化站關(guān)聯(lián)的UV光源之類(lèi)的裝備。
[0100] 而且，依照本公開(kāi)各個(gè)不同實(shí)施例的微針設(shè)備制造工藝在少量或者最少量的步驟 中以排除、避免或者消除對(duì)于常規(guī)微針制造工藝中通常遇到的一個(gè)或多個(gè)模具、模板、印模 或者其他中間結(jié)構(gòu)的需求的方式提供了微針或微針陣列的直接、基本上直接或者充分直接 的制造。例如，依照本公開(kāi)的多個(gè)微針設(shè)備制造工藝在提供或者制造例如下文所述的背襯 結(jié)構(gòu)之后在聯(lián)合或者單一步驟中提供了微針或微針陣列的直接制造。因此，依照本公開(kāi)各 個(gè)不同實(shí)施例的各個(gè)不同微針設(shè)備制造工藝以無(wú)模具、無(wú)模板或者無(wú)印模的方式提供了微 針陣列的制造或形成。
[0101] 代表件制造工藝的方面
[0102] 圖I(A)為依照本公開(kāi)實(shí)施例的代表性微針設(shè)備制造工藝100的流程圖。在一個(gè) 實(shí)施例中，工藝100包括第一工藝部分110,其涉及提供或者制造背襯結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括諸 如玻璃、石英、塑料、表面處理硬材料或者其他類(lèi)型的基本上固態(tài)的支撐或襯底之類(lèi)的支撐 構(gòu)件或結(jié)構(gòu)和生物聚合物背襯層中的至少一個(gè)。在若干實(shí)施例中，背襯結(jié)構(gòu)包括生物聚合 物背襯層和支撐構(gòu)件中的每一個(gè)，其中支撐構(gòu)件可以被配置用于臨時(shí)地、基本上永久地或 者永久地承載背襯層。
[0103] 生物聚合物背襯層包括作為暴露于電磁能的結(jié)果而可交聯(lián)的生物聚合物集合，例 如光敏生物相容聚合物。在各個(gè)不同的實(shí)施例中，生物聚合物背襯層包括至少一種類(lèi)型的 可光交聯(lián)的生物聚合物，諸如基于（PEG)的生物聚合物（例如丙烯酸鹽PEG聚合物，諸如 PEG丙烯酸酯、二丙烯酸酯（PEGDA)、甲基丙烯酸酯、甲基醚丙烯酸酯），和/或另一種生物相 容聚合物。取決于實(shí)施例細(xì)節(jié)，生物聚合物背襯層可以以相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的方 式排除或者包括一種或多種生物活性物質(zhì)或合成物，例如藥物、蛋白質(zhì)和/或其他物質(zhì)集 合。
[0104] 支撐構(gòu)件包括：第一表面或側(cè)面；第二表面或側(cè)面；以及第一與第二側(cè)面之間限 定的厚度。在各個(gè)不同的實(shí)施例中，支撐層包括平坦或者大體平坦的表面?？梢允瞧教够蛘?大體平坦的表面的支撐構(gòu)件的一側(cè)（例如支撐構(gòu)件的第二側(cè)面）預(yù)期或者被配置用于承載 背襯層。支撐構(gòu)件的第二側(cè)面包括或者提供可以與背襯層形成化學(xué)鍵的接口。在多個(gè)實(shí)施 例中，支撐構(gòu)件和背襯層可以例如與支撐構(gòu)件表面處理相關(guān)聯(lián)或者通過(guò)該表面處理彼此化 學(xué)耦合、鏈接或者接合，所述表面處理例如硅烷化處理，其涉及將硅烷化試劑或者基于硅烷 的化學(xué)耦合試劑（例如3-[三（三甲基硅氧基）甲硅烷基]丙基甲基丙烯酸酯（TMSPMA)) 應(yīng)用到支撐構(gòu)件的第二側(cè)面（例如依照如下文所描述的硅烷化工藝）。
[0105] 在適當(dāng)?shù)闹螛?gòu)件表面處理之后，可以在支撐構(gòu)件的第二表面上設(shè)置或者向該表 面應(yīng)用未曝光的或者非交聯(lián)的生物聚合物材料，并且將其暴露于UV光以便形成背襯層。依 照本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施例，支撐構(gòu)件關(guān)于形成背襯層的生物聚合物集合響應(yīng)于其而光交聯(lián)的 電磁能波長(zhǎng)或波長(zhǎng)范圍至少部分地透射。在若干實(shí)施例中，支撐構(gòu)件關(guān)于可以使用來(lái)形成 背襯層的生物聚合物材料光交聯(lián)的UV光波長(zhǎng)至少部分地透射（例如顯著地或者非常顯著 地透射）。
[0106] 在各個(gè)不同的實(shí)施例中，將諸如UV光之類(lèi)的電磁能應(yīng)用到用來(lái)形成背襯層的生 物聚合物材料以降低或者避免顯著地降解或者不利地影響背襯層攜帶的生物活性物質(zhì)的 結(jié)構(gòu)和/或功能屬性的可能性的方式執(zhí)行。例如，將UV光應(yīng)用到用來(lái)形成背襯層的生物聚 合物材料可以被調(diào)整或者控制，使得瞬時(shí)的平均或者總能量劑量維持在可能或者將預(yù)期不 利地影響背襯層的生物活性物質(zhì)的希望的目標(biāo)或最大水平處或者以下。輸送至形成背襯層 的生物聚合物材料的能量劑量的調(diào)整或控制可以通過(guò)限制能量強(qiáng)度、功率或幅度和/或限 制能量輸送時(shí)間而完成。
[0107] 如下文進(jìn)一步詳述的，在若干實(shí)施例中，包括支撐構(gòu)件和交聯(lián)生物聚合物背襯層 的背襯結(jié)構(gòu)通過(guò)使用第一腔室或者腔體裝置或結(jié)構(gòu)而形成。更具體而言，可以提供第一腔 體結(jié)構(gòu)，其一個(gè)側(cè)面或表面包括支撐構(gòu)件或者由支撐構(gòu)件形成。第一腔體結(jié)構(gòu)的內(nèi)表面可 以由預(yù)期承載背襯層的支撐構(gòu)件的第二表面的部分形成。第一腔體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出或者限定了 預(yù)期的內(nèi)部幾何維度或者預(yù)期的內(nèi)部幾何形狀，其提供了截面區(qū)域（例如大體矩形的截面 區(qū)域）和背襯層深度或厚度?？梢砸苑匣蛘叽篌w符合第一腔體結(jié)構(gòu)的內(nèi)部幾何形狀的方 式將未曝光的或者非交聯(lián)的生物聚合物材料引入到第一腔體結(jié)構(gòu)中。這樣的非交聯(lián)的生物 聚合物材料可以例如通過(guò)前面提到的支撐構(gòu)件表面處理促進(jìn)或者允許的化學(xué)鍵化學(xué)耦合 或者鍵合到支撐構(gòu)件。
[0108] 在將未曝光的或者非交聯(lián)的生物聚合物材料引入或者輸送到腔體中之后，可以引 導(dǎo)UV光通過(guò)支撐構(gòu)件并且進(jìn)入第一腔體結(jié)構(gòu)內(nèi)的未曝光的生物聚合物材料中，從而使第 一腔體結(jié)構(gòu)內(nèi)的生物聚合物材料交聯(lián)并且形成由支撐構(gòu)件承載的凝固的生物聚合物背襯 層。因此，背襯層可以包括：第一表面，其耦合或者化學(xué)鍵合到支撐構(gòu)件的第二表面；以及 第二表面，其可以暴露于另外的加工，以便例如通過(guò)包括或者提供可以與微針形成生物聚 合物形成化學(xué)鍵的接口而制造如下文進(jìn)一步詳述的從那里延伸或突起的微針。
[0109] 盡管上面的描述針對(duì)一種制造背襯結(jié)構(gòu)的方式，但是在其他實(shí)施例中，背襯結(jié)構(gòu) (即支撐構(gòu)件和交聯(lián)的生物聚合物背襯層）可以例如通過(guò)不同類(lèi)型的腔室結(jié)構(gòu)或者另一種 類(lèi)型的背襯結(jié)構(gòu)制造裝置配置而以不同的方式制造。
[0110] 所述工藝100進(jìn)一步包括第二工藝部分120,該部分涉及提供第二腔室或腔體裝 置或結(jié)構(gòu)，例如與用于制造背襯結(jié)構(gòu)的裝置或結(jié)構(gòu)相同、充分相同或者相似的腔體裝置或 結(jié)構(gòu)。在若干實(shí)施例中，第二腔體結(jié)構(gòu)可以包括第一腔體結(jié)構(gòu)本身的一個(gè)或多個(gè)部分。第 二腔體結(jié)構(gòu)被配置成承載背襯結(jié)構(gòu)或者包括背襯結(jié)構(gòu)作為第二腔體結(jié)構(gòu)的表面，使得背襯 層駐留在第二腔體結(jié)構(gòu)的預(yù)定內(nèi)部部分或者體積（例如第二腔體結(jié)構(gòu)的上面的部分、區(qū)塊 或者分段）內(nèi)。
[0111] 第二腔體結(jié)構(gòu)進(jìn)一步被配置成提供（a)背襯層表面，例如第二背襯層表面，其可 以是平坦或者大體平坦的表面，其暴露在第二腔體結(jié)構(gòu)內(nèi)；與（b)第二腔體結(jié)構(gòu)的相對(duì)的 或者下面的界限、邊界或表面之間的深度或厚度，其中該深度或厚度可以相應(yīng)于、確定或者 限定微針長(zhǎng)度。在若干實(shí)施例中，該深度或厚度可以以促進(jìn)或者允許制造具有可選擇或者 可調(diào)節(jié)微針長(zhǎng)度范圍內(nèi)的預(yù)期長(zhǎng)度的微針的方式進(jìn)行選擇或調(diào)節(jié)（例如可自動(dòng)地、半自動(dòng) 地或者人工地選擇/調(diào)節(jié)）。例如，第二腔體結(jié)構(gòu)的深度可以通過(guò)機(jī)械方式（例如步進(jìn)馬 達(dá)）、氣動(dòng)方式、流體方式或者插入/移除墊片元件而進(jìn)行調(diào)節(jié)。在其他實(shí)施例中，在第二背 襯層表面與第二腔體結(jié)構(gòu)的相對(duì)或者下面的內(nèi)表面之間限定的第二腔體結(jié)構(gòu)的深度是預(yù) 定的或者固定的。
[0112] 第三工藝部分130涉及在第二腔體結(jié)構(gòu)內(nèi)提供、引入或者輸送微針形成生物聚合 物，使得微針形成生物聚合物可以（a)通過(guò)暴露于背襯層的暴露的第二表面或者與該第二 表面交互而耦合或者化學(xué)鍵合到背襯層；并且（b)體積上占用或者基本上占用背襯層的第 二表面與第二腔體結(jié)構(gòu)的下表面之間的第二腔體結(jié)構(gòu)的內(nèi)部幾何結(jié)構(gòu)。微針形成生物聚合 物材料包括至少一種類(lèi)型的生物相容聚合物，并且在各個(gè)不同的實(shí)施例中，微針形成生物 聚合物與形成背襯層的生物聚合物相同、基本上相同或者充分相同、相似或者大體相似。因 此，在若干實(shí)施例中，微針形成生物聚合物包括基于PEG的生物聚合物（例如丙烯酸鹽PEG 聚合物，諸如PEG丙烯酸酯、二丙烯酸酯（PEGDA)、甲基丙烯酸酯、甲基醚丙烯酸酯），和/或 另一種生物相容聚合物。取決于實(shí)施例細(xì)節(jié)，微針形成生物聚合物材料可以包括或者排除 一種或多種生物活性物質(zhì)或合成物，例如藥物、蛋白質(zhì)和/或其他物質(zhì)集合。
[0113] 第四工藝部分140涉及鄰近或者接近背襯結(jié)構(gòu)或者在背襯結(jié)構(gòu)上提供或設(shè)置光 掩模。更具體而言，在各個(gè)不同的實(shí)施例中，鄰近支撐構(gòu)件的第一表面或者在該第一表面上 設(shè)置光掩模，其保持在其中駐留了微針形成生物聚合物的第二腔體結(jié)構(gòu)的內(nèi)部的外部。如 下文進(jìn)一步詳述的，光掩模選擇性地限定與預(yù)期的微針截面區(qū)域相應(yīng)的圖案化區(qū)域、區(qū)塊 或開(kāi)口，UV光可以通過(guò)其傳播。在實(shí)施例中，微針的形狀、長(zhǎng)度和尖端直徑可以通過(guò)修改要 使用的光掩模而加以修改。
[0114] 第五工藝部分150涉及引導(dǎo)UV光（a)朝著或者到光掩模；(b)通過(guò)選擇性圖案化 的光掩模開(kāi)口；（c)通過(guò)支撐構(gòu)件的部分；（d)通過(guò)背襯層；以及（e)進(jìn)入與選擇性圖案化 光掩模開(kāi)口相應(yīng)的微針形成生物聚合物層的部分，從而選擇性地使微針形成生物聚合物層 的部分交聯(lián)并且在微針形成生物聚合物層內(nèi)形成微針（例如微針陣列，其中各微針依照光 掩模開(kāi)口的空間分布在空間上組織或分布）。因此，微針形成聚合物材料的特定部分的選擇 性交聯(lián)以及因而微針的形成通過(guò)穿過(guò)光掩模開(kāi)口、背襯層和微針形成聚合物層中的每一個(gè) 的特定空間上相應(yīng)或?qū)R的部分或區(qū)塊的電磁能（例如UV光）而發(fā)生。這樣的微針具有 這樣的長(zhǎng)度，該長(zhǎng)度相應(yīng)于第二腔體結(jié)構(gòu)內(nèi)的背襯層的暴露的第二表面與第二腔體結(jié)構(gòu)的 內(nèi)部的相對(duì)的或者下面的邊界、界限或表面之間的前面提到的第二腔體結(jié)構(gòu)的深度（例如 固定或者可調(diào)節(jié)的深度）或者由該深度確定或限定。更具體而言，相對(duì)于背襯層，起始于背 襯層的第二表面的微針的近端或基部與微針的遠(yuǎn)端或尖端之間的空間距離相應(yīng)于第二腔 體結(jié)構(gòu)的深度或者由該深度確定或限定。
[0115] 依照本公開(kāi)的多個(gè)實(shí)施例，包括作為UV光通過(guò)光掩模開(kāi)口、這樣的光掩模開(kāi)口下 方的支撐構(gòu)件的那些部分、支撐構(gòu)件和這樣的光掩模開(kāi)口下方的背襯層的部分傳播并且進(jìn) 入微針形成生物聚合物材料中的結(jié)果而形成的微針形成生物聚合物材料的交聯(lián)區(qū)的微針 在涉及一個(gè)或多個(gè)UV光曝光事件（例如多個(gè)時(shí)間隔離的UV光曝光事件或者單個(gè)UV光曝 光事件）的聯(lián)合或單個(gè)工藝部分或步驟中形成。鑒于以上所述，交聯(lián)的背襯層至少部分地 透射或者充分地透射用來(lái)使微針形成背襯層交聯(lián)的UV光。
[0116] 在各個(gè)不同的實(shí)施例中，將諸如UV光之類(lèi)的電磁能應(yīng)用到微針形成生物聚合物 以降低或者避免顯著地降解或者不利地影響由（a)背襯層和（b)微針形成生物聚合物層中 的每一個(gè)攜帶的生物活性物質(zhì)集合的結(jié)構(gòu)和/或功能屬性的可能性的方式執(zhí)行。例如，UV 光通過(guò)背襯層且進(jìn)入微針形成生物聚合物的應(yīng)用可以被調(diào)整或控制，使得瞬時(shí)、平均或者 總體能量劑量維持在可能或者將預(yù)期不利地影響由背襯層和/或微針形成生物聚合物攜 帶的生物活性物質(zhì)的希望的目標(biāo)或最大水平處或者以下。輸送至背襯層和/或微針形成生 物聚合物材料的能量劑量的調(diào)整或控制可以通過(guò)限制能量強(qiáng)度、功率或幅度和/或限制能 量輸送時(shí)間而完成。
[0117] 第六工藝部分160涉及移除經(jīng)由引導(dǎo)UV光通過(guò)光掩模、通過(guò)光掩模下方的支撐構(gòu) 件的部分、通過(guò)背襯層并且進(jìn)入微針形成生物聚合物材料而形成的微針周?chē)奈雌毓?非 交聯(lián)的生物聚合物。在各個(gè)不同的實(shí)施例中，第六工藝部分160涉及沖洗過(guò)程，其中從微針 沖洗或者洗掉微針周?chē)奈雌毓?非交聯(lián)的生物聚合物材料。沖洗過(guò)程可以涉及例如利用 沖洗介質(zhì)的一次或多次沖洗（例如，其中沖洗介質(zhì)包括或者是水），并且在多個(gè)實(shí)施例中， 可以進(jìn)一步排除或避免使用與水不同的溶劑或化學(xué)物質(zhì)。取決于實(shí)施例細(xì)節(jié)，沖洗過(guò)程可 以涉及將沖洗介質(zhì)送入并且通過(guò)第二腔體結(jié)構(gòu)（例如通過(guò)與第二腔體結(jié)構(gòu)相應(yīng)的開(kāi)口、通 路和/或通道集合）；和/或從第二腔體結(jié)構(gòu)移除背襯結(jié)構(gòu)交聯(lián)微針單元（即承載交聯(lián)的 微針集合的至少一個(gè)背襯結(jié)構(gòu)），并且將背襯結(jié)構(gòu)交聯(lián)微針單元暴露于第二腔體結(jié)構(gòu)外部 的沖洗介質(zhì)。
[0118] 第七工藝部分170可以涉及進(jìn)一步的加工、處理和/或儲(chǔ)存通過(guò)第一到第六工藝 部分110-160形成的一個(gè)或多個(gè)微針設(shè)備或者微針設(shè)備陣列。在一些實(shí)施例中，第七工藝 部分170可以涉及從支撐構(gòu)件移除背襯層和那里承載的微針，而在其他實(shí)施例中，支撐構(gòu) 件/背襯層/微針可以作為整體單元而保留或者維持。因此，任何給定的微針設(shè)備包括至 少一個(gè)背襯層，所述背襯層承載從其延伸的微針或微針陣列。微針設(shè)備可以進(jìn)一步包括支 撐構(gòu)件。
[0119] 第八工藝部分180可以涉及將一個(gè)或多個(gè)微針設(shè)備應(yīng)用到對(duì)象的皮膚（例如人類(lèi) 或者動(dòng)物皮膚），使得微針刺入皮膚，例如皮膚的目標(biāo)位置、位點(diǎn)或者解剖結(jié)構(gòu)。背襯層和 /或微針攜帶的生物活性物質(zhì)或合成物可以隨后例如以與下文詳細(xì)描述的方式相同或相似 的一種或多種方式釋放或者擴(kuò)散到這樣的目標(biāo)皮膚位置、位點(diǎn)或結(jié)構(gòu)中。由于依照本公開(kāi) 實(shí)施例的微針設(shè)備制造工藝保持或者最大化了微針設(shè)備的背襯層和/或微針攜帶的生物 活性物質(zhì)、化合物或合成物的結(jié)構(gòu)和功能完整性和存活率，因而當(dāng)與現(xiàn)有類(lèi)型的微針設(shè)備 相比較時(shí)，依照本公開(kāi)實(shí)施例制造的微針設(shè)備可以預(yù)期促進(jìn)或者提供生物活性物質(zhì)、化合 物或合成物到皮膚中的更加可靠、更加可預(yù)測(cè)和/或效能增強(qiáng)的輸送。
[0120] 在一些實(shí)施例中，背襯結(jié)構(gòu)生物聚合物和微針形成生物聚合物層中的一個(gè)或每一 個(gè)可以包括生物相容、惰性、生物可吸收或者生物可降解材料、合成物或結(jié)構(gòu)的集合。例如， 在特定實(shí)施例中，微針形成生物聚合物可以包括PEGDA和明膠（例如其可以在微針內(nèi)形成 生物物質(zhì)輸送基質(zhì)）。
[0121] 在一些實(shí)施例中，背襯結(jié)構(gòu)可以排除生物相容聚合物背襯層。更具體而言，在一些 實(shí)施例中，背襯結(jié)構(gòu)包括支撐構(gòu)件，例如玻璃、石英、塑料或者其他硬質(zhì)材料中的一種或多 種，其可以被表面處理，使得（a)支撐構(gòu)件可以直接牢固地耦合或者化學(xué)鍵合到支撐構(gòu)件 表面承載的微針形成生物聚合物層；并且（b)通過(guò)微針形成生物聚合物層的選擇性或者優(yōu) 選地交聯(lián)的部分制造的微針保持牢固地耦合或者化學(xué)鍵合到支撐構(gòu)件本身。因此，在這樣 的實(shí)施例中，微針不接合到支撐構(gòu)件承載的生物相容聚合物背襯層，而是接合到固體構(gòu)件 本身的一個(gè)或多個(gè)表面處理的部分。因此，微針制造經(jīng)由選擇性地引導(dǎo)電磁能通過(guò)支撐構(gòu) 件并且進(jìn)入那里承載的微針形成生物聚合物層的部分中（例如經(jīng)由引導(dǎo)UV光（a)朝著、到 和通過(guò)鄰近支撐構(gòu)件或者在支撐構(gòu)件上設(shè)置的光掩模中的開(kāi)口集合；(b)通過(guò)與這樣的開(kāi) 口相應(yīng)的支撐構(gòu)件的部分；并且（c)進(jìn)入由支撐構(gòu)件承載且接合到支撐構(gòu)件的微針形成生 物聚合物層的相應(yīng)部分中）而發(fā)生。其他實(shí)施例可以包括具有表面的背襯結(jié)構(gòu)，該表面包 括：(a)第一表面區(qū)域或區(qū)塊，其包括生物相容聚合物背襯層；以及（b)第二表面區(qū)域或區(qū) 塊，其排除生物相容聚合物背襯層?？梢砸耘c上面描述的方式相同、充分相同或者類(lèi)似的方 式將微針接合到每個(gè)這樣的表面區(qū)域上以及在每個(gè)這樣的表面區(qū)域上制造微針。
[0122] 在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針陣列設(shè)備可以具有Icmxlcm或更小或者I. 5cmxl. 5cm 或更小的維度。在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針陣列設(shè)備可以具有Icmxlcm或更大或者 I. 5cmxl. 5cm或更大的維度。也可以設(shè)想其他的維度。
[0123] 在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針設(shè)備制造可以用來(lái)由生物相容聚合物制造具有均勻微 針?lè)植嫉拇蟪叽缥⑨橁嚵?，從而緩解在治療大皮膚區(qū)域時(shí)對(duì)于多個(gè)微針應(yīng)用的需求。在 實(shí)施例中，具有均勻微針?lè)植嫉拇笪⑨橁嚵锌梢允?. 0cmx2. Ocm或更大、5cmx5cm或更大、 IOcmxlOcm或更大、15cmxl5cm或更大、20cmx20cm或更大或者25cmx25cm或更大。也可以設(shè) 想其他的維度。使用一個(gè)大微針陣列設(shè)備而不是幾個(gè)更小的微針陣列以治療大皮膚區(qū)域可 以導(dǎo)致患者或者顧客的更低的總治療成本。
[0124] 在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針設(shè)備制造工藝可以被擴(kuò)展以便制造具有更大區(qū)域的微 針陣列。在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針設(shè)備制造工藝可以被擴(kuò)展以便通過(guò)利用更大的紫外光 曝光區(qū)域，利用更大的光掩模以及利用更大的襯底而制造具有更大區(qū)域的微針陣列。在實(shí) 施例中，具有更大區(qū)域的微針陣列的微針的均勻性和健壯性可以通過(guò)優(yōu)化紫外參數(shù)以及制 造期間使用的光掩模的幾何維度進(jìn)行控制。
[0125] 在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針設(shè)備制造工藝可以被擴(kuò)展以便制造可以在不重復(fù)使用 微針的情況下產(chǎn)生用于更大數(shù)量的生物活性物質(zhì)（即藥物和/或蛋白質(zhì)）候選的通過(guò)皮膚 的多個(gè)通路的大尺寸一次性微針陣列。
[0126] 在實(shí)施例中，本公開(kāi)的微針設(shè)備制造工藝可以是一種工業(yè)規(guī)模的微針設(shè)備制造工 藝。
[0127] 特定代表件微針設(shè)各/微針設(shè)各制誥工藝的方面
[0128] 在下文中，詳細(xì)地描述了依照本公開(kāi)的一些代表性實(shí)施例以便幫助理解。
[0129] 在本文描述的若干代表性實(shí)施例中，制造工序包括利用TMSPM溶液涂敷諸如玻 璃蓋玻片之類(lèi)的支撐構(gòu)件；通過(guò)使用UV輻射經(jīng)由自由基聚合將至少一個(gè)涂敷TMSPM的蓋 玻片共價(jià)鏈接到PEGDA甲基丙烯酸酯組而制造微針背襯層，其形成用于微針的PEGDA背襯 層。所述背襯層可以為例如近似175μm厚。所述包含作為光引發(fā)劑的0. 5%的HMP的PEGDA 用作預(yù)聚物溶液。該制造工序進(jìn)一步包括使用載玻片作為用于控制微針長(zhǎng)度的支撐或墊片 制造微針，其中使用圖案化的膜/光掩模將PEGDA背襯安裝到填充了PEGDA預(yù)聚物溶液的 封閉腔體中，其然后利用UV光照射。UV光將僅僅穿過(guò)光掩模上的透明區(qū)，并且通過(guò)相關(guān)領(lǐng) 域普通技術(shù)人員理解的交聯(lián)過(guò)程形成微針。微針長(zhǎng)度的控制通過(guò)經(jīng)由增加堆疊在基部載玻 片上的蓋玻片的數(shù)量調(diào)節(jié)或者操縱墊片厚度而實(shí)現(xiàn)。
[0130] 與要求潔凈室設(shè)施、蝕刻和其他復(fù)雜的微制造過(guò)程相對(duì)的是，該制造技術(shù)中的唯 一主要的投資是UV固化站。因此，在各個(gè)不同的實(shí)施例中，微針設(shè)備制造的每個(gè)部分可能 發(fā)生在諸如與制造半導(dǎo)體類(lèi)型設(shè)備或結(jié)構(gòu)相應(yīng)的一種類(lèi)型的微米級(jí)制造設(shè)施之類(lèi)的潔凈 室環(huán)境外部。
[0131] 該技術(shù)中的UV曝光限制為僅僅幾秒，這遠(yuǎn)小于利用較長(zhǎng)曝光時(shí)間以用于聚合的 其他技術(shù)。蛋白質(zhì)分子和/或其他生物活性物質(zhì)尤其是在存在UV光的情況下可能非常易 碎，并且因此需要具有最小曝光時(shí)間、曝光能量和/或曝光劑量的工藝以便確保最大穩(wěn)定 性。聚（乙二醇）已經(jīng)用在各種不同的藥物輸送應(yīng)用中，并且因此非常適合于微針制造。本 公開(kāi)因此提出了一種與現(xiàn)有技術(shù)相比時(shí)不那么復(fù)雜、不那么耗時(shí)且相對(duì)廉價(jià)的工藝，其提 供了用于這種新穎且有效的藥物輸送系統(tǒng)的商業(yè)規(guī)模制造的范圍。
[0132] 依照本公開(kāi)的另一個(gè)方面，微針被制造成在微針的軸或者背襯層或者二者中包含 典型（model)藥物/蛋白質(zhì)（即羅丹明B和牛血清白蛋白（BSA))。
[0133] 代表件微針設(shè)各制誥和測(cè)試實(shí)騎
[0134] 依照本公開(kāi)的特定實(shí)施例，進(jìn)行了若干實(shí)驗(yàn)以制造包含代表性/典型藥物/蛋白 質(zhì)羅丹明B和牛血清白蛋白（BSA)的微針并且確定微針的某些屬性（例如幾何特性）：
[0135] 實(shí)驗(yàn)1 :用于制造包含代表性生物活性物質(zhì)（例如諸如羅丹明B之類(lèi)的藥物）的 生物相容聚合物微針的代表性工藝
[0136] 在該實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)其藥物封裝效率通過(guò)將典型藥物羅丹明B封裝在微針軸或背襯 層或者二者中對(duì)微針進(jìn)行測(cè)試。制造方法基于光刻術(shù)，涉及在單步驟工藝中通過(guò)圖案化掩 模將聚合物暴露于UV光。該技術(shù)提供了暫時(shí)暴露于UV光的優(yōu)點(diǎn)。
[0137] 1.1實(shí)驗(yàn)過(guò)程：
[0138] MM
[0139] 從西格瑪奧瑞奇公司（密蘇里州圣路易斯）購(gòu)買(mǎi)聚（乙二醇）二丙烯酸酯 [PEGDA(Mn 258)]、2-羥基-2-甲基苯丙酮（HMP)、3-(三甲氧基甲硅烷基）丙基甲基丙烯酸 酯（TMSPM)和臺(tái)盼藍(lán)溶液（0. 4% )。從阿法埃莎公司（英國(guó)蘭開(kāi)斯特）購(gòu)買(mǎi)羅丹明B。使用 的所有材料都是試劑純并且像接收的那樣使用。研究中使用了使用MilliporeDirect-Q1'' (法國(guó)莫爾塞姆）凈化的水。
[0140] 披璃蓋披片的涂敷
[0141] 通宵將玻璃蓋玻片（英國(guó)威爾士CellPath，160-190微米厚，22x22mm)浸沒(méi)到 TMSPM溶液中以用于涂敷。然后，在70°C下烘烤蓋玻片2小時(shí)；圖I(B)中描繪了得到的化 學(xué)相互作用。
[0142] 微針背襯層的制誥
[0143] 如圖I(B)所示，兩個(gè)未涂敷的蓋玻片在載玻片（中國(guó)賽歐品牌）任一側(cè)受支撐， 以便創(chuàng)建具有近似175μm深或厚的空間的腔體或腔室。然后，將涂敷TMSPM的蓋玻片置 于該機(jī)構(gòu)上/上方。包含〇. 5%v/v的HMP的PEGDA(稱(chēng)為預(yù)聚物溶液）通過(guò)毛細(xì)作用被 吸到蓋玻片與載玻片之間的間隙中（即到腔室的內(nèi)部）。該機(jī)構(gòu)使用EXFOOmniCurcfe S200-XLUV固化站（UV濾光器320-500nm)(加拿大光子解決方案公司的EXF0)利用12. 4W/ Cm2的高強(qiáng)度紫外光照射1秒鐘。UV光的強(qiáng)度利用OmniCure?R2000輻射計(jì)（加拿大光 子解決方案公司的EXF0)測(cè)量。準(zhǔn)直適配器（EXF0810-00042)與UV光探針一起使用。鍵合 到玻璃蓋玻片的TMSPMA分子經(jīng)由自由基聚合共價(jià)鏈接到PEGDA甲基丙烯酸酯組（圖I(B)， 虛線(xiàn)橢圓內(nèi)）。近似175μm厚的背襯層容易從該機(jī)構(gòu)中移除。
[0144] 微針的制誥
[0145] 在若干實(shí)施例中，除了墊片的數(shù)量之外，用于制造微針的機(jī)構(gòu)與用于微針背襯的 機(jī)構(gòu)類(lèi)似或相似。墊片數(shù)量將決定制造的微針的長(zhǎng)度。如圖I(C)所示，增加墊片厚度通過(guò) 增加堆疊在基部載玻片的任一側(cè)的蓋玻片數(shù)量而實(shí)現(xiàn)。于是，預(yù)聚物溶液在制造背襯層期 間通過(guò)毛細(xì)作用類(lèi)似地被吸到該間隙中。塑料膜特別地以微針陣列設(shè)計(jì)的圖案涂上墨。膜 的背景被涂上墨，在陣列圖案中留下透明的小圓圈以允許UV光穿過(guò)（新加坡無(wú)限圖形私人 有限公司）。該圖案化的膜（也稱(chēng)為光掩模，圖2)被設(shè)計(jì)成在陣列圖案中具有不同直徑的 透明圓圈，其決定微針的基部直徑。類(lèi)似地，可以控制兩個(gè)微針之間的中心-中心間距。這 樣的膜置于制造機(jī)構(gòu)上，其隨后利用高強(qiáng)度UV光照射。光掩模的使用阻擋UV訪(fǎng)問(wèn)涂墨區(qū) 并且允許UV光穿過(guò)透明圓圈，這導(dǎo)致微針結(jié)構(gòu)的形成，從而形成微針，這些微針與背襯層 中的PEGDA大分子單體共價(jià)鍵合以便形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（IPN)(參見(jiàn)圖1(C)，虛線(xiàn)矩形 內(nèi)）。從基部載玻片小心地移除附接到蓋玻片的微針結(jié)構(gòu)，并且利用去離子水清洗以便移除 非交聯(lián)的前驅(qū)溶液。然后，使用尼康SMZ1500立體顯微鏡對(duì)制備的微針成像（圖3(A))。 也針對(duì)其藥物封裝效率通過(guò)將典型藥物羅丹明B封裝在微針軸（圖3(B))或背襯層（圖 3(C))或者二者（圖3(D))中測(cè)試微針。
[0146] 微針長(zhǎng)度的控制
[0147] 為了將藥物對(duì)準(zhǔn)皮膚的特定或目標(biāo)區(qū)域、位置、位點(diǎn)或結(jié)構(gòu)，微針長(zhǎng)度應(yīng)當(dāng)是可適 當(dāng)控制的/適當(dāng)控制。本發(fā)明人通過(guò)增加堆疊在基部載玻片上的蓋玻片的數(shù)量而操縱墊片 厚度（圖I(C))?；枯d玻片與涂敷TMSPM的蓋玻片（其承載PEGDA微針背襯層）之間 的空間的這種連續(xù)增大增加了微針長(zhǎng)度（ANOVA，p〈0. 001)。在每個(gè)步驟，將一個(gè)蓋玻片添 加到疊層，從而增加墊片厚度近似175微米。墊片厚度可以容易地在350-1225微米之間變 化。按照這種或者類(lèi)似、相似或概念上相應(yīng)或相關(guān)的方式，微針長(zhǎng)度可以例如在230微米至 1150微米之間變化，每一個(gè)由175微米的平均蓋玻片厚度證實(shí)（圖4(A)和圖4(B))。墊片 厚度的增加也導(dǎo)致微針尖端直徑的相應(yīng)減少。例如，尖端直徑可以在67至45微米之間變 化（圖4(C))。微針的長(zhǎng)度和尖端直徑是重要的幾何參數(shù)，其決定微針刺入皮膚的容易程度 和深度，這對(duì)于特定于位點(diǎn)的生物物質(zhì)（例如藥物/蛋白質(zhì)）輸送是有意義的。
[0148] 微針插入豬皮膚中
[0149] 查明微針刺入皮膚，將8x8陣列的PEGDA微針插入到從本地屠宰場(chǎng)獲得（在使用 CO2窒息宰殺豬之后）的切除的死豬皮膚中。首先使用電推剪（香港飛利浦公司）移除 毛發(fā)，接著使用脫毛膏Veet(波蘭利潔時(shí)公司）完全移除毛發(fā)。皮膚樣本被清潔并且儲(chǔ)存 在-80°C下，直到使用。在使用之前，使用解剖刀移除皮下脂肪。將皮膚完全拉伸地固定在 薄橡皮泥平臺(tái)上以模仿組織狀機(jī)械支撐。使用背襯層上的拇指力插入微針近似1分鐘。
[0150] 接著，移除微針陣列，并且利用臺(tái)盼藍(lán)對(duì)插入?yún)^(qū)域著色5分鐘，其特別地對(duì)角質(zhì)層 穿孔的位點(diǎn)著色。過(guò)量的著色劑用水洗掉。利用染料著色的區(qū)域使用Eikona圖像軟顯微 鏡通過(guò)明場(chǎng)顯微術(shù)觀看。由27號(hào)皮下注射針組成的正控制用來(lái)產(chǎn)生4x3陣列形式的穿孔。 利用臺(tái)盼藍(lán)著色的完好皮膚用作負(fù)控制。
[0151] 皮膚的組織學(xué)檢查也通過(guò)IOym切片的微針處理的皮膚樣本使用微型恒溫器（德 國(guó)萊卡）執(zhí)行。組織學(xué)切片用蘇木精和曙紅著色并且通過(guò)立體顯微術(shù)成像。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 都由新加坡國(guó)立大學(xué)（NUS)機(jī)構(gòu)動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)（IACUC)批準(zhǔn)。
[0152] A型藥物的封裝：成像和體外釋放
[0153] 羅丹明B分別以0. 09、0. 17和0. 44重量的濃度溶解在預(yù)聚物溶液中。裝載藥物 的微針樣本使用熒光立體顯微鏡（日本尼康）成像。封裝在微針中的藥物的量根據(jù)藥物在 預(yù)聚物溶液中的百分比重量和制造的微針的重量計(jì)算。羅丹明B在背襯層或者微針軸中的 選擇性結(jié)合通過(guò)使用包含典型藥物的預(yù)聚物溶液以分別制造背襯層或微針而成為可能。羅 丹明B的體外釋放通過(guò)在37°C下使制造的微針陣列懸浮在15ml的IxPBS中進(jìn)行測(cè)試，并且 以規(guī)則的間隔采樣。在每個(gè)采樣點(diǎn)處，撤回整個(gè)15ml釋放介質(zhì)并且用15ml新鮮IxPBS代 替。在分析之前在4°C下儲(chǔ)存樣本。釋放的量通過(guò)利用Tecan2000酶標(biāo)儀（奧地利Tecan 公司）分別測(cè)量554nm和586nm的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)處的羅丹明B熒光而進(jìn)行定量。
[0154] 體外滲誘通討老鼠皮膚
[0155] 為了分析應(yīng)用微針之后的皮膚滲透率的增加，使用死老鼠皮膚。用解剖刀移除皮 下脂肪。將包含50yg的羅丹明B的微針應(yīng)用到皮膚樣本。作為一種比較控制，使用供體 室的丙二醇溶液中的相似濃度的羅丹明B。將皮膚安裝在具有包含4. 5ml的具有0. 005% v/v疊氮化鈉（英國(guó)蘭開(kāi)斯特的阿法埃莎）的lxPBS的受體室的并排擴(kuò)散池（TK-6H1，中 國(guó)上海佳凱科技有限責(zé)任公司）上。對(duì)于每個(gè)組，使用六個(gè)復(fù)制品。水在37°C下循環(huán)，并且 利用磁力攪拌器以250rpm連續(xù)地?cái)嚢韫w和受體溶液?？?8小時(shí)的時(shí)段以規(guī)則的間隔收 集樣本。在每個(gè)采樣點(diǎn)處，撤回Iml的受體介質(zhì)并且利用Iml的新鮮PBS代替。在分析之 前在4°C下儲(chǔ)存樣本。所有的樣本小瓶在IOOOOrpm下受離心作用，并且通過(guò)測(cè)量如先前所 提到的羅丹明B熒光分析上清液。相對(duì)于時(shí)間和皮膚滲透率滲透的藥物的累積量通過(guò)假設(shè) 穩(wěn)態(tài)流量進(jìn)行計(jì)算。
[0156] 統(tǒng)計(jì)分析
[0157] 測(cè)試微針幾何屬性，針對(duì)研究的每個(gè)參數(shù)制造八個(gè)微針陣列，并且報(bào)告均值土標(biāo) 準(zhǔn)偏差。對(duì)于其他的實(shí)驗(yàn)而言，來(lái)自三次或者更多次的測(cè)量的結(jié)果用來(lái)計(jì)算均值和標(biāo)準(zhǔn)偏 差。將單向方差分析（ANOVA)用于分析多組數(shù)據(jù)或統(tǒng)計(jì)差異。具有小于0.05的p值的結(jié) 果被認(rèn)為統(tǒng)計(jì)上顯著的。
[0158] 1.2結(jié)果和討論
[0159] L 2. 1聚合物微針的制誥
[0160] 改奪UV光參數(shù)的影響
[0161] 制造微針以查明諸如聚合時(shí)間、UV光強(qiáng)度以及離UV光源的距離之類(lèi)的不同變量 對(duì)于微針長(zhǎng)度和尖端直徑的影響。所有制造的微針具有300μm的基部直徑以及1500μm的中心-中心間距。基部載玻片與涂敷TMSPM的蓋玻片（微針背襯層附接到它）之間的 墊片厚度保持在1330μm不變。所有微針被查看，并且通過(guò)使用尼康SMZ1500立體顯微鏡 測(cè)量維度。
[0162] 改奪聚合時(shí)間的影響
[0163] 在范圍從0.5秒至4秒的不同聚合時(shí)間下，保持UV光強(qiáng)度（11.OW/cm2)以及離 UV光源的距離（3.5cm)不變，制造微針。均勻的微針陣列不能在低于1秒的時(shí)間下形成。 在超過(guò)1秒的聚合時(shí)間下，微針開(kāi)始形成，平均長(zhǎng)度為1218± 18μm，直到2秒的曝光時(shí)間 (p>0.05)。除此之外，微針長(zhǎng)度增加到平均1268±16μπι，直到4秒的最大曝光時(shí)間（圖 5(A))。類(lèi)似地，對(duì)于高達(dá)2秒的時(shí)間，尖端直徑平均為131 ±18μm，其隨著曝光時(shí)間在2. 5 秒與4秒之間的增加而增加到163±17μπι(圖5(B))。更高的聚合時(shí)間可能導(dǎo)致更高的微 針強(qiáng)度，這可能對(duì)于微針刺入皮膚中是重要的。
[0164] UV光強(qiáng)度的影響
[0165] 強(qiáng)度在1. 15-11.OW/cm2之間變化，維持聚合時(shí)間（3. 5秒）以及離UV光源的距 離（3.5cm)不變。均勻的微針陣列不能在2. 21W/cm2的強(qiáng)度以下形成。微針長(zhǎng)度平均為 1250±4μπι并且改變強(qiáng)度對(duì)于微針長(zhǎng)度具有不顯著的影響（p>0.05)(圖5(C))。據(jù)發(fā)現(xiàn)， 微針尖端的平均尖端直徑為154±8μπι(ρ>0. 05)(圖5(D))。11.OW/cm2下制造的微針被觀 察到足夠強(qiáng)以用于后續(xù)的刺入實(shí)驗(yàn)。
[0166] 改奪離UV光源的距離的影響
[0167] 針對(duì)其對(duì)于微針長(zhǎng)度和尖端直徑的影響，測(cè)試UV光強(qiáng)度隨著離光源的距離的增 加而變化。為此目的，制造載物臺(tái)（stage)置于離光源的范圍為3.5-9. 5cm的距離處。保 持聚合時(shí)間（3. 5秒）和紫外光強(qiáng)度（11.OW/cm2)的其他變量不變，在該范圍內(nèi)的若干距離 處制造微針。據(jù)觀察，隨著距離的增加，微針長(zhǎng)度從1256±21μπι減小至1190±70μπι。然 而，在距離3.5cm_6. 5cm與3.5cm_9. 5cm之間，發(fā)現(xiàn)差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著（圖5 (E))。將 制造載物臺(tái)的距離增加到超過(guò)9. 5cm導(dǎo)致具有可變長(zhǎng)度的非均勻微針陣列的形成。隨著距 離從3.5cm增加到9. 5cm，尖端直徑平均為156±10 μ m(圖5 (F))。
[0168] L 2. 2非UV光參數(shù)的影響
[0169] 墊片距離的影響
[0170] 為了將藥物對(duì)準(zhǔn)皮膚的特定區(qū)域，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)乜刂莆⑨橀L(zhǎng)度。本發(fā)明人通過(guò)增 加堆疊在基部載玻片上的蓋玻片的數(shù)量而操縱墊片厚度（圖1(c))?；枯d玻片與涂敷 TMSPMA的蓋玻片（其具有在其上制造的PEGDA背襯）之間的空間的這種連續(xù)增大增加了微 針長(zhǎng)度（圖6(A)-6(F))。在每個(gè)步驟，將一個(gè)蓋玻片添加到疊層，并且從而增加墊片厚度 近似190μm。墊片厚度可以在380-1330μm之間變化。UV參數(shù)在UV強(qiáng)度（11.OW/cm2)、聚 合時(shí)間（3.5秒）以及離UV源的距離（3.5cm)處保持不變。按照這種方式，微針長(zhǎng)度可以 在299±8μπι至1387±35μπι之間變化（AN0VA，p〈0.001)，每一個(gè)由190μπι的平均蓋玻片 厚度證實(shí)（圖6(G))。墊片厚度的增加也導(dǎo)致微針尖端直徑的相應(yīng)減小。尖端直徑范圍從 174±22μπι至 260±13μπι(圖 6(H))。
[0171] 微針插入豬皮膚中
[0172] 將長(zhǎng)度測(cè)量為921 ±31μm的微針插入死豬皮膚中。微針陣列刺入皮膚中使用臺(tái) 盼藍(lán)著色法演示。圖7(A)示出了著色之后微針陣列刺入的圖像。藍(lán)色斑特別地在微針插 入點(diǎn)處著色。圖7(B)中顯示了利用作為正控制的皮下注射針的刺入以及利用臺(tái)盼藍(lán)的著 色以查明染料的著色特異性和能力。作為負(fù)控制，將染料應(yīng)用到完整皮膚上。在清洗之后， 移除著色劑，證明藍(lán)色染料僅僅對(duì)角質(zhì)層穿孔的位點(diǎn)著色（圖7(C))。微針在從皮膚移除 時(shí)未變形，表明它們足夠健壯以刺入皮膚。圖7(D)示出了將微針插入并且隨后移除之后制 備的組織切片。著色以可視化皮膚層的蘇木精和曙紅顯示出通過(guò)微針刺入留下的明顯的凹 陷。微針幾乎完全刺入皮膚中表明封裝的藥物可以高效地輸送。
[0173] 封裝的A型藥物的封裝和體外釋放
[0174] 圖3㈧示出了其中沒(méi)有結(jié)合典型藥物的由PEGDA制造的微針。如從圖3(B)觀察 到的，微針軸包含紅色的羅丹明B，而從背襯層沒(méi)有觀察到熒光。相反地，在圖3(C)中，微針 軸不包含任何羅丹明B染料，并且熒光僅在特別地包含染料的背襯層中觀察到。藥物也可 以結(jié)合到微針以及背襯二者中，這二者也在該研究期間制造（圖3(D))。
[0175] 跨1周的時(shí)段研究封裝的羅丹明B的釋放。據(jù)觀察，如圖8(A)中所示，將近30% 的封裝的藥物在第一小時(shí)內(nèi)釋放。藥物釋放繼續(xù)，因?yàn)檠b載在背襯層中的藥物潛在地用作 儲(chǔ)存器。釋放的百分比數(shù)量與微針和背襯層中的藥物濃度無(wú)關(guān)。圖8(B)中示出了釋放的 實(shí)際數(shù)量。
[0176] 體外滲誘通討老鼠皮膚
[0177] 評(píng)估微針增大羅丹明B的皮膚滲透率的能力。與羅丹明B的丙二醇溶液相比，微 針增大滲透的總量3. 89倍（圖9)。穩(wěn)態(tài)流量對(duì)于微針為0. 299±0. 1μg/cm2/hr，對(duì)于丙 二醇溶液為 〇. 〇67±0. 01μg/cm2/hr，低 4. 35 倍（p〈0. 05)。
[0178] 依照本公開(kāi)的各個(gè)不同的實(shí)施例可以提供一種統(tǒng)一或者單步的曝光工藝，例如一 步光刻工藝，以便制造微針。該技術(shù)中的主要裝備是UV固化站44。制造工藝涉及使用光引 發(fā)劑HMP的自由基聚合，所述光引發(fā)劑在存在UV的情況下啟動(dòng)聚合反應(yīng)。此外，依照本公 開(kāi)實(shí)施例的制造機(jī)構(gòu)沒(méi)有真空或者加熱布置的特定要求。使用強(qiáng)度llW/cm2、范圍為1-4秒 的聚合時(shí)間（例如使用4秒曝光時(shí)間輸送44焦耳的能量）并不顯著地?fù)p害所考慮的生物 物質(zhì)的穩(wěn)定性和/或結(jié)構(gòu)和功能可行性（viability)。通常，這樣的聚合時(shí)間/強(qiáng)度/能量 條件預(yù)期充分地保持或者維持生物物質(zhì)的穩(wěn)定性和/或結(jié)構(gòu)和功能可行性。
[0179] 從PEGDA制造微針開(kāi)始于優(yōu)化制造條件的過(guò)程。本發(fā)明人在開(kāi)發(fā)本方法以便使用 紫外光決定的光聚合制造微針時(shí)，研究了若干變量。聚合時(shí)間（聚合物暴露于紫外光的時(shí) 間）、紫外光的強(qiáng)度以及制造組件離紫外光源的距離被認(rèn)為是影響微針制造的因素，并且就 其對(duì)于微針幾何結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
[0180] 限定為聚合時(shí)間的暴露于UV光的時(shí)間關(guān)于微針幾何屬性以及封裝的藥物穩(wěn)定性 是重要的。眾所周知紫外光造成主要的光氧化，這是藥物降解的主要貢獻(xiàn)者。發(fā)明人的實(shí) 驗(yàn)的主旨之一是研究幾何屬性并且開(kāi)發(fā)一種以最短可能的聚合時(shí)間制造微針的方法。迄今 使用的光聚合方法涉及30分鐘范圍內(nèi)的UV長(zhǎng)曝光時(shí)間。利用該新方法，在1-4秒的低聚 合時(shí)間下獲得微針結(jié)構(gòu)。盡管微結(jié)構(gòu)也可以在更低聚合時(shí)間下形成，但是隨著時(shí)間的增加， 微針強(qiáng)度增大。3. 5秒的聚合時(shí)間用于當(dāng)前研究中制造的微針，因?yàn)樗鼘?dǎo)致允許刺入皮膚中 的健壯的微針陣列。另一方面，光聚合反應(yīng)也可以受使用的光源的強(qiáng)度影響。發(fā)明人旨在 找到用于制造健壯微針的聚合時(shí)間和UV強(qiáng)度的正確組合。據(jù)發(fā)現(xiàn)，3. 5秒的聚合時(shí)間以及 11.OW/cm2的強(qiáng)度的組合適合于發(fā)明人的方法。
[0181] 微針刺入死豬皮膚中揭示了微針以小的拇指力刺入皮膚。臺(tái)盼藍(lán)是一種疏水性染 料并且已知特別地對(duì)角質(zhì)層穿孔的位點(diǎn)著色，這通過(guò)皮膚的組織切片證實(shí)。微針預(yù)期在皮 膚結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生暫時(shí)的孔隙，并且通過(guò)這些孔隙釋放藥物。這些孔隙先前證明在微針移除時(shí) 在72小時(shí)內(nèi)閉合，并且與皮下注射針相比，微針應(yīng)用與低的微生物感染風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。
[0182] 與其中藥物只能涂敷在預(yù)制的微針上的硅或金屬對(duì)等物相比，聚合物微針提供了 將藥物結(jié)合到聚合物基質(zhì)中的優(yōu)點(diǎn)。將藥物結(jié)合到由PEGDA制造的微針中證明了PEGDA微 針的封裝效率。將藥物結(jié)合到微針軸中以便推注（bolus)釋放或者結(jié)合到背襯層中以便持 續(xù)釋放或者結(jié)合到這兩層中以用于延長(zhǎng)的效果。周?chē)钠は陆M織中來(lái)自微針的藥物釋放之 后跟隨背襯層中封裝的藥物的釋放，其通過(guò)微針產(chǎn)生的暫時(shí)的孔隙繼續(xù)釋放藥物。由于與 微針相比，有可能將更大量的藥物結(jié)合到背襯層中，因而有用的是將藥物結(jié)合到微針和背 襯層二者中以便增大藥物裝載。封裝的藥物在第一小時(shí)前期突發(fā)釋放，其后是跨研究的一 周的時(shí)段緩慢釋放。這可以歸因于背襯層的儲(chǔ)存器容量，其可以通過(guò)插入到皮膚中的微針 釋放藥物。在實(shí)施例中，藥物釋放屬性可以通過(guò)利用諸如殼聚糖之類(lèi)的釋放修改聚合物涂 敷微針或者結(jié)合變化量的所述釋放修改聚合物以便控制藥物從PEGDA基質(zhì)的釋放而進(jìn)行 修改。其他的光可交聯(lián)聚合物也可以用來(lái)改變藥物的釋放曲線(xiàn)。
[0183] 當(dāng)刺入老鼠皮膚模型時(shí)，裝載藥物的微針產(chǎn)生暫時(shí)的孔隙，這與包括包含一個(gè)微 針陣列中的相同藥物量的丙二醇溶液的控制相比，導(dǎo)致更高的流量。與羅丹明B通過(guò)角質(zhì) 層中的毛細(xì)管細(xì)胞間通路被動(dòng)擴(kuò)散相比，微針增大流量超過(guò)四倍，所述被動(dòng)擴(kuò)散是針對(duì)丙 二醇溶液而言藥物跨皮膚運(yùn)輸?shù)闹饕Ｊ健?br>
[0184] 實(shí)驗(yàn)2 :用于制造包含代表性蛋白質(zhì)（例如BSA)的生物相容聚合物微針的代表性 工藝
[0185] 在該實(shí)驗(yàn)中，將微針制造成包含典型蛋白質(zhì)牛血清白蛋白（BSA)。報(bào)道了一種將藥 物封裝在微針的聚合物核心中的方法，其確保了藥物在整個(gè)微針貼片上均勻分布。為了測(cè) 試制造和體外釋放時(shí)封裝的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，使用一批分析技術(shù)分析了BSA的主要、次要 和第三位的結(jié)構(gòu)特征。
[0186] 2.1實(shí)驗(yàn)過(guò)程：
[0187] MM
[0188] 從西格瑪奧瑞奇公司（密蘇里州圣路易斯）購(gòu)買(mǎi)聚（乙二醇）二丙烯酸酯（Mn 258)、2_羥基-2-甲基苯丙酮和牛血清白蛋白。從安倍醫(yī)療公司（美國(guó)俄亥俄州）購(gòu)買(mǎi) (3-(4, 5-二甲基噻唑-2-基）-2, 5-二苯基四唑鎗溴化物）和二甲基亞砜。從分子探針、英 杰公司（美國(guó)奧蘭多）購(gòu)買(mǎi)牛血清白蛋白得克薩斯紅軛合物。所有其他化學(xué)品都是分析純 并且像接收的那樣使用。
[0189] 聚合物微針的制誥和表征
[0190] 微針通過(guò)新穎的基于軟光刻的工藝制造。簡(jiǎn)單地說(shuō)，此后稱(chēng)為"預(yù)聚物"溶液的包 含0. 5%v/v的2-羥基-2-甲基苯丙酮的聚（乙二醇二丙烯酸酯）暴露于高強(qiáng)度（20. 9W/ cm2)紫外（UV)光源（加拿大魁北克的KXR.)1'Omnicure)以便形成背襯層。在類(lèi)似步驟 中，預(yù)聚物溶液被吸取到該背襯層上并且通過(guò)特別圖案化的光掩模暴露于UV。由于預(yù)聚物 溶液優(yōu)選地暴露于光掩模的透明區(qū)中，這樣形成的微結(jié)構(gòu)代表了定義為"微針"的微米尺寸 的桿。過(guò)量的未聚合的預(yù)聚物溶液使用凈化水洗掉，并且讓微針在空氣中干燥。微針的幾 何特性（長(zhǎng)度、基部和尖端直徑）使用SMZ-1500立體顯微鏡（日本東京尼康公司）進(jìn)行研 究。
[0191]微針中的詢(xún)勻藥物分布
[0192] 以在預(yù)聚物溶液中的0. 045%w/w的濃度將牛血清白蛋白得克薩斯紅軛合物結(jié)合 到微針背襯層和軸中以便查明聚合的微針中的藥物的均勻分布。然后，使用尼康A(chǔ)-IR共焦 顯微鏡對(duì)制造的微結(jié)構(gòu)成像以便觀察背襯層的不同區(qū)域以及微針軸的不同長(zhǎng)度下的熒光 強(qiáng)度。熒光強(qiáng)度使用尼康NIS元件BR3. 1分析軟件計(jì)算。也利用SMZ-1500立體顯微鏡對(duì) 微針陣列成像。
[0193]微針中的BSA的穩(wěn)定件測(cè)試
[0194] 主要結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性
[0195] 使用Laemmli方法執(zhí)行十二燒基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE)以便 評(píng)估UV啟動(dòng)的光聚合對(duì)于牛血清白蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定性的影響。它通過(guò)澆注10%電泳膠和 5%濃縮膠進(jìn)行。將通過(guò)BCA蛋白質(zhì)測(cè)定（Picix'd,IL，美國(guó)）所確定的包含10μg的蛋白 質(zhì)樣本的每個(gè)配方與等量的Laemmli樣本緩沖液和5%的β-巰基乙醇混合。在100°C下將 溶液加熱2分鐘，其后將它們裝載到堆疊到澆注在電泳單元格中的凝膠上的梳狀物上。凝 膠在100伏特下運(yùn)行2. 5小時(shí)。在從電泳單元格中移除之后，在定軌振蕩器上利用考馬斯亮 藍(lán)R-250著色溶液對(duì)凝膠著色2小時(shí)。過(guò)量的著色劑通宵通過(guò)脫色溶液（20%甲醇：10% 冰醋酸：70%水）移除，并且使用三星數(shù)字照相機(jī)對(duì)凝膠成像。
[0196] 次要結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性
[0197] 對(duì)樣本執(zhí)行圓二色性（CD)光譜法以便評(píng)價(jià)制造的微針中的牛血清白蛋白的次要 結(jié)構(gòu)特性。該分析在JascoJ-810分光偏振計(jì)（日本東京Jasco)利用Im光路石英電池 (德國(guó)米爾海姆Hellma)執(zhí)行。數(shù)據(jù)在0.Inm的帶寬下采集，掃描速度為50nm/min并且響 應(yīng)時(shí)間為8秒?？?60nm-200nm的波長(zhǎng)范圍掃描樣本和標(biāo)準(zhǔn)BSA。首先使用微型離心濃縮 器（30kDa截止）（Vivaspin20,GE,UK)對(duì)微針釋放樣本過(guò)濾，以便將蛋白質(zhì)與聚合物分離。 來(lái)自三次測(cè)量的平均值用來(lái)繪出摩爾橢圓率-波長(zhǎng)曲線(xiàn)。摩爾橢圓率使用以下等式計(jì)算：
[0198] |6>)=---- 10,000'n.C：'/ ( I )
[0199]其中Mp為BSA的分子重量（66000Da)，η為BSA上的氨基酸殘基的數(shù)量（583)，C 為BSA溶液的濃度（0.000026g/ml)，并且1為電池的路徑長(zhǎng)度（0.Icm)。α螺旋的百分比 根據(jù)以下等式計(jì)算
【權(quán)利要求】
1. 一種用于微針設(shè)備制造的方法，包括： 提供背襯結(jié)構(gòu)； 將至少一個(gè)微針形成生物相容聚合物與背襯結(jié)構(gòu)的表面接觸以便在背襯結(jié)構(gòu)的表面 上形成微針形成生物相容聚合物層，該微針形成生物相容聚合物層具有厚度，該微針形成 生物相容聚合物層可化學(xué)耦合到背襯結(jié)構(gòu)；以及 執(zhí)行曝光工藝，包括選擇性地將電磁能引導(dǎo)至背襯結(jié)構(gòu)和生物相容聚合物層的每一個(gè) 的部分中以便在生物相容聚合物層內(nèi)形成微針集合， 其中在基本上不存在涉及形成微針集合而不是從微針集合移除非交聯(lián)生物相容聚合 物材料的附加制造工藝的情況下，該微針集合包括適合于刺入到皮膚中的交聯(lián)生物相容聚 合物材料。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中在執(zhí)行曝光工藝之前，背襯結(jié)構(gòu)和微針形成生物相容聚合 物層中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并且其中曝光工藝包括以避免所述至少一種生 物物質(zhì)的顯著降解的方式將電磁能引導(dǎo)至背襯結(jié)構(gòu)和微針形成生物聚合物層的部分中。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中在執(zhí)行曝光工藝之前，背襯結(jié)構(gòu)和微針形成生物相容聚合 物層中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并且其中以維持所述至少一種生物物質(zhì)的至少 近似80%的結(jié)構(gòu)和功能完整性的方式執(zhí)行曝光工藝。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中以維持所述至少一種生物物質(zhì)的至少近似90%的結(jié)構(gòu)和功 能完整性的方式執(zhí)行曝光工藝。
5. 權(quán)利要求3的方法，其中以維持所述至少一種生物物質(zhì)的至少近似95%的結(jié)構(gòu)和功 能完整性的方式執(zhí)行曝光工藝。
6. 權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括在微針設(shè)備制造的每個(gè)步驟期間將所述至少一種生 物物質(zhì)維持在其中預(yù)期發(fā)生顯著的生物物質(zhì)降解的生物物質(zhì)降解閾值溫度以下的溫度處。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中生物物質(zhì)降解閾值溫度為近似40°C。
8. 權(quán)利要求6的方法，其中生物物質(zhì)降解閾值溫度為近似30°C。
9. 權(quán)利要求6的方法，其中生物物質(zhì)降解閾值溫度為近似27°C。
10. 權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴露于反應(yīng)性血漿 物種和碳基化學(xué)溶劑。
11. 權(quán)利要求2的方法，進(jìn)一步包括至少基本上避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴露于 不同于水的溶劑。
12. 權(quán)利要求11的方法，進(jìn)一步包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴露于不同于水的 溶劑。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中微針設(shè)備制造的每個(gè)步驟發(fā)生在潔凈室環(huán)境外部。
14. 權(quán)利要求2的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括曝光事件集合，每個(gè)曝光事件包括在預(yù) 期避免所述至少一種生物物質(zhì)的顯著降解的時(shí)間段內(nèi)將電磁能引導(dǎo)至背襯結(jié)構(gòu)和微針形 成生物聚合物層的部分中。
15. 權(quán)利要求13的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括單個(gè)曝光事件。
16. 權(quán)利要求13的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴露于 超過(guò)近似60焦耳的紫外光能量。
17. 權(quán)利要求15的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴露于 超過(guò)近似50焦耳的紫外光能量。
18. 權(quán)利要求16的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括避免將所述至少一種生物物質(zhì)暴露于 超過(guò)近似45焦耳的紫外光能量。
19. 權(quán)利要求1的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括： 至少鄰近背襯結(jié)構(gòu)設(shè)置光掩模，該光掩模在其中具有開(kāi)口集合，該開(kāi)口集合與微針截 面區(qū)域集合相應(yīng)；以及 引導(dǎo)電磁能通過(guò)開(kāi)口集合、背襯結(jié)構(gòu)的部分以及微針形成生物相容聚合物層的部分中 的每一個(gè)。
20. 權(quán)利要求1的方法，其中背襯結(jié)構(gòu)包括支撐構(gòu)件和生物相容聚合物背襯層中的至 少一個(gè)。
21. 權(quán)利要求1的方法，其中背襯結(jié)構(gòu)排除生物相容聚合物背襯層。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中微針形成生物相容聚合物包括基于聚（乙烯）乙二醇 (PEG)的聚合物。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中生物相容聚合物背襯層包括基于聚（乙烯）乙二醇（PEG) 的聚合物。
24. 權(quán)利要求1的方法，其中將微針形成生物相容聚合物與背襯結(jié)構(gòu)的表面接觸包括： 提供具有內(nèi)表面集合的腔室，該內(nèi)表面集合的至少一個(gè)內(nèi)表面包括背襯結(jié)構(gòu)的預(yù)期用 于接觸微針形成生物相容聚合物的表面；以及 將微針形成生物相容聚合物引入到腔室中。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中將微針形成生物相容聚合物與背襯結(jié)構(gòu)的表面接觸進(jìn)一 步包括：確立與微針集合內(nèi)的微針的預(yù)期長(zhǎng)度相應(yīng)的腔室深度。
26. 權(quán)利要求24的方法，其中執(zhí)行曝光工藝包括選擇性地將電磁能引導(dǎo)到腔室中。
27. 權(quán)利要求1的方法，其中提供背襯結(jié)構(gòu)包括： 提供支撐構(gòu)件； 提供具有內(nèi)表面集合的腔室，該內(nèi)表面集合內(nèi)的至少一個(gè)內(nèi)表面包括支撐構(gòu)件的表 面； 將至少一個(gè)生物相容聚合物引入到腔室中； 將所述至少一個(gè)生物相容聚合物和支撐構(gòu)件的與內(nèi)表面集合的內(nèi)表面相應(yīng)的表面接 觸，從而形成由支撐構(gòu)件的表面承載的生物相容聚合物層；以及 將電磁能引導(dǎo)到腔室中以便使所述至少一個(gè)生物相容聚合物層的部分交聯(lián)，從而形成 由支撐構(gòu)件的表面承載的生物相容背襯層。
28. -種用于制造微針設(shè)備的裝置，包括： 腔室，該腔室包括： 腔室主體，其具有內(nèi)表面集合； 背襯結(jié)構(gòu)接納部分，其被配置成承載背襯結(jié)構(gòu)，使得背襯結(jié)構(gòu)的表面形成內(nèi)表面集合 內(nèi)的內(nèi)表面；以及 腔室開(kāi)口，其被配置用于將生物相容聚合物引入到腔室中。
29. 權(quán)利要求28的裝置，進(jìn)一步包括被配置用于選擇性地確立與微針長(zhǎng)度相應(yīng)的腔室 深度的腔室深度調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)。
30. 權(quán)利要求28的裝置，進(jìn)一步包括紫外光固化站，該紫外光固化站被配置用于引導(dǎo) 紫外光通過(guò)背襯結(jié)構(gòu)的表面，該表面形成腔室的內(nèi)表面集合內(nèi)的內(nèi)表面。
31. 權(quán)利要求30的裝置，其中腔室包括被配置用于沖洗介質(zhì)通過(guò)其進(jìn)行流體連通的至 少一個(gè)開(kāi)口集合。
32. -種微針設(shè)備，包括： 微針集合，其包括微針形成生物相容聚合物的交聯(lián)區(qū)，該微針形成生物相容聚合物被 配置用于響應(yīng)于表現(xiàn)出交聯(lián)波長(zhǎng)集合的電磁能而交聯(lián)；以及 背襯結(jié)構(gòu)，其承載微針集合，該背襯結(jié)構(gòu)關(guān)于交聯(lián)波長(zhǎng)集合至少部分地透射， 其中微針集合和背襯結(jié)構(gòu)中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)，并且 其中微針形成生物相容聚合物在非交聯(lián)時(shí)是水溶性的。
33. 權(quán)利要求32的微針設(shè)備，其中背襯結(jié)構(gòu)包括支撐構(gòu)件和生物相容聚合物層中的至 少一個(gè)。
34. 權(quán)利要求32的微針設(shè)備，其中微針形成生物相容聚合物和背襯結(jié)構(gòu)中的至少一個(gè) 包括基于聚（乙烯）乙二醇（PEG)的材料。
35. -種用于微針設(shè)備制造的方法，包括： 提供具有前表面和后表面的第一背襯結(jié)構(gòu)； 將至少一個(gè)微針形成生物相容聚合物與第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面接觸以便在第一背襯 結(jié)構(gòu)的前表面上形成微針形成生物相容聚合物層，該微針形成生物相容聚合物層具有厚 度，該微針形成生物相容聚合物層可化學(xué)耦合到第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面；以及 執(zhí)行曝光工藝，包括選擇性地將電磁能引導(dǎo)至第一背襯結(jié)構(gòu)和生物相容聚合物層的每 一個(gè)的部分中以便在生物相容聚合物層內(nèi)形成微針集合，其中微針集合化學(xué)耦合到第一背 襯結(jié)構(gòu)的前表面； 提供第二背襯結(jié)構(gòu)；以及 將具有化學(xué)耦合到第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面的微針的第一背襯結(jié)構(gòu)與第二背襯結(jié)構(gòu)組 合，其中第二背襯結(jié)構(gòu)化學(xué)耦合到第一背襯結(jié)構(gòu)的后表面； 其中在基本上不存在涉及形成微針集合而不是從微針集合移除非交聯(lián)生物相容聚合 物材料的附加制造工藝的情況下，該微針集合包括適合于刺入到皮膚中的交聯(lián)生物相容聚 合物材料。
36. 一種微針設(shè)備，包括： 微針集合，其包括微針形成生物相容聚合物的交聯(lián)區(qū)，該微針形成生物相容聚合物被 配置用于響應(yīng)于表現(xiàn)出交聯(lián)波長(zhǎng)集合的電磁能而交聯(lián)；以及 第一背襯結(jié)構(gòu)，其具有前表面和后表面，該第一背襯結(jié)構(gòu)在第一背襯結(jié)構(gòu)的前表面上 承載微針集合，該第一背襯結(jié)構(gòu)關(guān)于交聯(lián)波長(zhǎng)集合至少部分地透射；以及 第二背襯結(jié)構(gòu)，其承載承載微針集合的第一背襯結(jié)構(gòu)，該第二背襯結(jié)構(gòu)化學(xué)耦合到第 一背襯結(jié)構(gòu)的后表面； 其中微針集合、第一背襯結(jié)構(gòu)和第二背襯結(jié)構(gòu)中的至少一個(gè)攜帶至少一種生物物質(zhì)， 并且 其中微針形成生物相容聚合物在非交聯(lián)時(shí)是水溶性的。
37. -種用于制造微針的方法，包括： 提供玻璃光掩模，在玻璃光掩模中蝕刻了微透鏡； 將至少一個(gè)微針形成生物相容聚合物與玻璃光掩模的表面接觸以便在玻璃光掩模的 表面上形成微針形成生物相容聚合物層，該微針形成生物相容聚合物層具有厚度，該微針 形成生物相容聚合物層可化學(xué)耦合到玻璃光掩模；以及 執(zhí)行曝光工藝，包括選擇性地將電磁能引導(dǎo)至玻璃光掩模和生物相容聚合物層的每一 個(gè)的部分中以便在生物相容聚合物層內(nèi)形成微針集合， 其中在基本上不存在涉及形成尖銳微針集合而不是從微針集合移除非交聯(lián)生物相容 聚合物材料的附加制造工藝的情況下，該微針集合包括適合于刺入到皮膚中的交聯(lián)生物相 容聚合物材料。
【文檔編號(hào)】A61M37/00GK104302349SQ201380025634
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月16日
【發(fā)明者】康立峰, 陳瑞容, 加斯普瑞特·辛格·科赫哈, 吳偉江 申請(qǐng)人:新加坡國(guó)立大學(xué)