抑制神經(jīng)元胞吐的化合物(ii)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】通式(I)化合物：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2(I)它們的立體異構(gòu)體，其混合物和/或它們的化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備過(guò)程，含有它們的化妝品組合物或藥物組合物和它們?cè)卺t(yī)藥中的用途，特別是在治療和/或預(yù)防疼痛、炎癥、瘙癢、神經(jīng)的、強(qiáng)迫的和/或神經(jīng)精神的疾病和/或障礙中的用途和治療和/或護(hù)理皮膚，毛發(fā)和/或由神經(jīng)元胞吐介導(dǎo)的粘膜的過(guò)程中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】抑制神經(jīng)元胞吐的化合物（M) 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及能夠抑制神經(jīng)元胞吐的化合物和含有這些化合物的化妝品組合物或 藥物組合物，用于治療需要抑制神經(jīng)元胞吐的那些病癥、障礙和/或疾病，比如肌肉痙攣狀 態(tài)、疼痛、炎癥、出汗、面部不對(duì)稱(chēng)和/或面部皺紋，優(yōu)選表情皺紋。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 肉毒桿菌毒素（也稱(chēng)為肉毒桿菌神經(jīng)毒素）是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌肉毒桿菌 (Clostridium botulinum)產(chǎn)生的神經(jīng)毒素。它們?nèi)缦缕鹦В和ㄟ^(guò)抑制神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的突觸 前軸突末端中的乙酰膽堿釋放（突觸傳播）導(dǎo)致肌肉癱瘓，從而防治神經(jīng)傳播和肌肉收縮。 肉毒桿菌毒素的肌肉麻痹效果已用于治療目的以及化妝效果。肉毒桿菌毒素的受控給藥已 用于治療寬范圍的病癥、障礙和疾病，比如尿道膀胱障礙和疾?。‥P 2273976A2)，早泄（US 2011/052636A1)，陰莖異常勃起（US 6776991B2)，潰瘍和胃食管返流（US 7238357B2)， 與甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退有關(guān)的障礙和疾?。║S 6740321B2)，原發(fā)甲狀旁腺 機(jī)能亢進(jìn)障礙和疾病（US 6974793B2)，出汗和多汗（US 6974578B2和US 6683049B2)， 炎性眼障礙和疾?。║S 7465458B2和US 7220422B2)，斜視（US 6841156)，耳障礙和疾 ?。║S 6265379B2和US 6358926B2)，耳垢過(guò)度分泌（US 2010/028385)，神經(jīng)精神病障礙 和疾病比如阿爾茨海默氏、焦慮、精神分裂癥、躁狂癥、抑郁（US 7811587B2)，各種強(qiáng)迫障 礙和疾病比如強(qiáng)迫觀念、強(qiáng)迫撕皮、Tourette綜合征、拔毛癖（US 7393537B2)，大腦癱瘓 (US 6939852B2)，促性腺激素相關(guān)的障礙和疾病（W0 02/074327)，各種癌（US 6139845B2， US7838007B2)，瘤（US 7709440B2)，各種類(lèi)型的疼痛包括頭痛、偏頭痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié) 炎或神經(jīng)性疼痛等（US 2010/266638, US 7811586B2, US 7704524B2, US 7704511B2, US 7468189B2,US 7255866B2,US 7091176B2,US 6887476B2,US 6869610B2,US 6838434B2,US 6641820B2, US 6623742B2, US 6565870B1, US 6500436B1, US 6458365B1, US 6423319B1, US 6113915A和US5714468A)，神經(jīng)原性炎癥（US 6063768B2)，各種自主神經(jīng)系統(tǒng)的障 礙和疾病比如耳炎和竇狀隙障礙（US 5766605A)，平滑肌的障礙和疾?。║S 5437291A)， 神經(jīng)沖擊（US 2003/0224019)，癲癇（US 7357934B2)，張力障礙（US 6872397B2)，震 顫（US 6861058B2)，帕金森?。║S 6620415B2)，頭暈（US 7270287B2)，骨質(zhì)疏松癥（W0 2011/038015)，各種皮膚的障礙和疾病比如胼胝、疣、潰瘍和皮膚損傷（US 8048423B2, US 2011/206731)，牛皮癬和皮炎（US 5670484A)，血管高反應(yīng)性和酒渣鼻（W0 2010/114828)， 痤瘡（W0 03/011333)，毛發(fā)生長(zhǎng)和保持（US 6299893B1)，面部皺紋（US 7255865B2)，眉和 前額下垂（US 2011/280978)或嘴角下垂（US 6358917B1)等。
[0004] 然而，肉毒桿菌毒素中的固有毒性導(dǎo)致其在寬范圍劑量?jī)?nèi)的給藥引起不希望 的副作用比如免疫原性應(yīng)答，頭痛，惡心，癱瘓或肌無(wú)力，呼吸衰竭，且在更極端情況下 甚至接受處理的受試者死亡[FDA News, February 8, 2008, 〃FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use" ；Cote, T. R. et al.''Botulinum toxin type A injections:Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases"J. Amer. Acad. Derm. 2005, 53 (3), 407-415]。治療的這 些嚴(yán)重副作用和高成本嚴(yán)重地限制肉毒桿菌毒素在治療或化妝品方面的應(yīng)用，其被降級(jí)為 慢性施用和/或不存在適宜治療的疾病。因此，存在迫切需求以開(kāi)發(fā)模仿肉毒桿菌毒素麻 痹效果但具有顯著更簡(jiǎn)單的和更穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)的分子，其不誘導(dǎo)免疫反應(yīng)并且生產(chǎn)成本 是可承受的。肽特性的分子符合這些特性。
[0005] 在分子水平，肉毒桿菌毒素是蛋白酶，其降解牽涉于鈣離子活化的胞外分 泌機(jī)理中的神經(jīng)兀蛋白[Schiavo G. et al. ''Bases Moleculares del t6tanos y del botulismo^Investigacion y Ciencia 1996,234,46-55 ;Montecucco C. and Schiavo G. "Mechanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins〃Mol. Microbiol. 1994, 13, 1-8 ;Schiavo G. et al. "Tetanus and botulinum neurotoxins are zinc proteases specific for components of the neuroexocytosis apparatus〃Ann. NY Acad. Sci. 1994, 710, 65-75]。例如，由于消除面部皺紋和面部不對(duì)稱(chēng)的應(yīng)用，診所最一般 用于痙攣性疾病癥狀的治療中和化妝品中的肉毒桿菌毒素 A，分解神經(jīng)元蛋白質(zhì)SNAP-25。 該蛋白質(zhì)SNAP-25在神經(jīng)分泌中發(fā)揮關(guān)鍵作用，原因是其牽涉于蛋白質(zhì)復(fù)合物形成中（已 知名為SNARE或融合復(fù)合物），其管理和控制囊泡中蓄積的乙酰膽堿的釋放。該融合復(fù) 合物的核心由下述構(gòu)成：蛋白SNAP-25和定位于突觸前質(zhì)膜的突觸融合蛋白，和定位于 囊狀質(zhì)膜的VAMP蛋白家族的小突觸泡蛋白[Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion: a molecular description^PhysioI. Rev. 1996, 76，1-29 ;Sutton R.B. et al."Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2Αλ resolution'Nature 1998, 395, 347-353] 〇 融合復(fù)合物的主要功能是使得加載神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿）的囊泡更接近并將其置于與突 觸前質(zhì)膜接觸[Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion:a molecular description^Physiol. Rev. 1996, 76,1-29 ；Sutton R. B. et al. ''Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4A resolution〃Nature 1998, 395, 347-353]。這樣一來(lái)，應(yīng)答于|丐濃度的增加，兩種 質(zhì)膜的融合是有利的，從而產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。因此，該囊泡對(duì)接和融合蛋白質(zhì)SNARE復(fù) 合物構(gòu)成控制神經(jīng)分泌的關(guān)鍵靶標(biāo)。構(gòu)成融合復(fù)合物的蛋白中任一種的截短均阻止其組 裝，因此抑制囊泡釋放且抑制神經(jīng)元胞吐。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)已知的是，衍生自形成SNARE復(fù)合物的蛋白質(zhì)序列的某些 肽能夠抑制神經(jīng)元胞吐，比如衍生自蛋白質(zhì)SNAP-25氨基和羧基末端區(qū)域的 月太[Apland J.P.et al. "Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP_25block acetylcholine release at an aplysia synapse"J.Appl. Toxicol. 1999, 19, Suppl. I:S23-S26 ;Mehta P.P.et al."SNAP_25and synaptotagmin involvement in the final Ca2+_dependent triggering of neurotransmitter exocytosis"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93,10471-10476 ;Ferrer_Montiel A. V. et al."The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking"FEBS Lett. 1998, 435, 84-88 ;Gutierrez L. M. et al,A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP_25blocks Ca2+_dependent exocytosis in chromaffin cells"FEBS Lett. 1995, 372, 39-43 ;Gutierrez L. M. et al,A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP_25inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells"J. Biol. Chem. 1997, 272, 2634-2639 ;Blanes_Mira C et al. ''Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP_25inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis〃J. Neurochem. 2004,88, 124-135]， 衍生自突觸融合蛋白氨基酸序列的肽[Martin F.et al. "Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3region at the C-terminal domain of syntaxin-lis crucial for Ca2+_but not for guanosine 51 -[gammathio] thriphosphate-induced secretion"Biochem. J. 1996, 320, 201-205]，衍生自小突觸泡 蛋白的月太[Cornille F. ''Inhibition of neurotransmitter release by synthetic prolinerich peptides shows that the N-terminal domain of vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis^J.Biol. Chem. 1995, 270, 16826-16830]，衍生自突觸結(jié)合蛋白的肽[Mehta P. P. et al. 〃SNAP-25and synaptotagmin involvement in the final Ca2+_dependent triggering of neurotransmitter exocytosis"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996,93, 10471-10476]和衍 生自蛋白質(zhì) snapin 的月太[Ilardi J. Μ· et al,Snapin:A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission〃Nat. Neurosci. 1999,2, 119-124]〇 類(lèi)似地， 通過(guò)合理設(shè)計(jì)或通過(guò)搜尋合成文庫(kù)獲得的能夠通過(guò)干擾SNARE復(fù)合物形成抑制神經(jīng)元 胞吐的合成膚也已有描述[Blanes-Mira C.et al. "Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an a -helixconstrained combinatorial library"Biochem J. 2003, 375, 159-166]。
[0007] 該類(lèi)化合物的工業(yè)應(yīng)用已受到限制。文獻(xiàn)EP 2318033A2描述衍生自SNAP-25 的肽用于治療疼痛和炎癥的用途，而文獻(xiàn)EP 1856139A2描述衍生自SNAP-25的經(jīng)化 學(xué)修飾以增加生物利用度的肽用于治療用肉毒桿菌毒素處理已顯示有效性的各種疾 病、尤其是治療多汗的用途。類(lèi)似地，化妝品行業(yè)已進(jìn)行了大量努力來(lái)開(kāi)發(fā)模仿肉毒桿 菌毒素作用的化合物，其用于治療和預(yù)防表情皺紋的形成[Blanes-Mira C.et al."A synthetic hexapeptide (Argireline") with anti-wrinkle activity^Int. J. Cosmetic Sci. 2002, 24, 303-310]。尤其是，具有抗皺紋效果的衍生自蛋白質(zhì)SNAP-25氨基末端片段 的肽描述于文獻(xiàn)EP 1180524 Al和EP 2123673A1，國(guó)際申請(qǐng)WO 97/34620也描述衍生自蛋 白質(zhì)SNAP-25氨基酸序列、尤其是衍生自其羧基末端區(qū)域，或者衍生自小突觸泡蛋白或突 觸融合蛋白的肽能夠抑制神經(jīng)元胞吐，和國(guó)際申請(qǐng)WO 2011/048443描述衍生自V-ATP酶的 膜組分亞單位c的肽能夠通過(guò)結(jié)合小突觸泡蛋白抑制神經(jīng)元胞吐及其作為抗皺紋治療的 有效應(yīng)用。
[0008] 因此，本發(fā)明提供現(xiàn)有需要的備擇手段，并且包括發(fā)現(xiàn)能夠抑制神經(jīng)元胞吐的并 不衍生自蛋白質(zhì)SNAP-25的肽序列。
[0009] 發(fā)明詳述
[0010] 本發(fā)明提供上述問(wèn)題的替代手段。令人驚訝地，本發(fā)明作者已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞吐能 夠通過(guò)并非衍生自蛋白質(zhì)SNAP-25的某些化合物得到抑制，并且所述化合物是現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn) 有化合物的替代。這些化合物可用于治療和/或護(hù)理通過(guò)神經(jīng)元胞吐的抑制得到改善或預(yù) 防的病癥、障礙和/或疾病。
[0011] 定義
[0012] 為了使得便于理解本發(fā)明，本發(fā)明上下文中所用的一些術(shù)語(yǔ)和措辭的含義包括于 此。
[0013] 在本發(fā)明的上下文中，〃皮膚〃理解為是從最上層或角質(zhì)層至最低層或皮下組織 (均包括端點(diǎn)）構(gòu)成的層。這些層由不同類(lèi)型的細(xì)胞比如角質(zhì)形成細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，黑素 細(xì)胞，肥大細(xì)胞，神經(jīng)元和/或脂肪細(xì)胞等構(gòu)成。術(shù)語(yǔ)〃皮膚〃也包含頭皮。
[0014] 術(shù)語(yǔ)〃治療〃如在本說(shuō)明書(shū)上下文中所用，在不加限定〃化妝上的、非治療的〃的 情況下，意指給予本發(fā)明化合物來(lái)減輕或消除疾病或障礙或減少或消除與該疾病或障礙有 關(guān)的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)〃治療〃也涵蓋減輕或消除疾病或障礙的生理學(xué)后果的能力。
[0015] 在術(shù)語(yǔ)〃處理〃加上限定〃化妝上的、非治療的〃的情況下，它們是指將化合物應(yīng) 用至皮膚、毛發(fā)和/或粘膜，尤其是目的是改善皮膚、毛發(fā)和/或粘膜在化妝上的品質(zhì)比如 且不限于它們的水化水平、彈性、緊致性、光澤、色調(diào)或質(zhì)地等。術(shù)語(yǔ)"護(hù)理"在本發(fā)明中是 指保持皮膚、毛發(fā)和/或粘膜的品質(zhì)。這些品質(zhì)從屬于通過(guò)對(duì)健康受試者以及患有皮膚和/ 或粘膜的疾病和/或障礙比如且不限于潰瘍和皮膚損傷、牛皮癬、皮炎、痤瘡或酒渣鼻等的 受試者的皮膚、毛發(fā)和/或粘膜進(jìn)行化妝上的處理和/或護(hù)理加以改善和保持。
[0016] 術(shù)語(yǔ)〃預(yù)防〃如本發(fā)明所用是指本發(fā)明化合物在疾病或障礙出現(xiàn)之前預(yù)防、延緩 或阻礙所述疾病或障礙的出現(xiàn)或發(fā)展的能力。
[0017] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)〃老化〃是指皮膚隨年齡經(jīng)歷的變化（時(shí)間老化）或 通過(guò)暴露于日曬（光老化）或暴露于冷或風(fēng)的極端氣候條件、化學(xué)污染物或污物的變化，并 且包括全部外部可視的和/或通過(guò)觸摸可察覺(jué)的變化，例如且不限于，皮膚上不連續(xù)性的 發(fā)展比如皺紋、細(xì)線(xiàn)、表情線(xiàn)，妊娠紋，皺紋，不規(guī)則或粗糙，孔徑增大，水化損失，彈性損失， 緊實(shí)性損失，平滑度損失，從變形恢復(fù)的能力損失，回彈力損失，皮膚松垂比如松垂的臉頰、 眼袋出現(xiàn)或雙下巴出現(xiàn)等，膚色變化比如斑點(diǎn)，變紅，眼袋（bags)或色素沉著過(guò)度區(qū)域出 現(xiàn)比如年齡斑或雀斑，異常分化，角化過(guò)度，彈性組織變性，角化病，脫發(fā)，橙皮皮膚，膠原結(jié) 構(gòu)損失和角質(zhì)層、真皮、表皮、血管系統(tǒng)的其它組織學(xué)變化（例如蜘蛛靜脈出現(xiàn)或毛細(xì)血管 擴(kuò)張?。┗蚪咏つw的那些組織的其它組織學(xué)變化等。術(shù)語(yǔ)"光老化"將由于皮膚延長(zhǎng)暴 露至紫外輻射引起皮膚過(guò)早衰老的一組過(guò)程歸納在一起，并且其呈現(xiàn)如老化的相同身體特 征，比如和不限于松弛、松垂、顏色變化或色素沉著不規(guī)則、異常和/或過(guò)度的角質(zhì)化。數(shù)種 環(huán)境因素比如暴露于煙草煙霧，暴露于污染，和氣候條件比如冷和/或風(fēng)的組合也促進(jìn)皮 膚老化。
[0018] 在本說(shuō)明書(shū)中，用于氨基酸的縮寫(xiě)遵循1983IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature specified in Eur.J.Biochem·，（1984) ,138, 937 的推薦。
[0019] 從而，例如，Phe 代表 NH2-CH(CH2-C5H6)-C00H，Phe-代表 NH2-CH (CH2-C5H6)-C0-，-Phe 代表-NH-CH (CH2-C5H6)-C00H 和-Phe-代 表-NH-CH(CH2-C5H6) -C0-。因此，代表肽鍵的連字符在位于符號(hào)右邊時(shí)消除氨基酸1-羧基 基團(tuán)的OH(文中展示為常規(guī)非離子化形式），而在位于符號(hào)左邊時(shí)消除氨基酸2-氨基基團(tuán) 的H ;兩種修飾均能夠施加給相同符號(hào)（參見(jiàn)表1)。
[0020]
【權(quán)利要求】
1. 通式⑴化合物： ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它們自身之間是獨(dú)立選擇的； n、m、p和q獨(dú)立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; 條件是其不是SEQ ID NO :111 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂 族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜 芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的 或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基和取代的或 未經(jīng)取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的 脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代 的芳基，和取代的或未經(jīng)取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中AA1選自下述形成的組：-Arg_,-Lys-,-Gln-,-Asn-，-Glu -和-Asp-，AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA3 選自下 述形成的組：_Leu-和-Phe-，AA 4選自下述形成的組：-His-，-Lys-，-Gln -和-Leu-，AA5選 自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA 6選自下述形成的 組：-Trp-和-Val-并且AA7選自下述形成的組：_Met-，-MetO-和_Met0 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中AA4選自下述形成的組：-Lys-和-Leu-，和AA6 是 _Trp_〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中n、m、p和q是0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙?；?，月桂?；?肉?蓮醜基和掠桐醜基，AA 1選自下述形成的組：-L~Asn-，《lu-和-L~Asp -，AA2選 自下述形成的組：-!^-把8-和-]^\8。-，443選自下述形成的組 ：-1^-1^11-和-1^-?116-， AA4選自下述形成的組：-L-Lys-，-L-Gln-和-L-Leu-，AA5選自下述形成的組：-L_Arg -，-L-Gln-，-L-Asn-和-L-Asp-，AA6選自下述形成的組：-L-Trp-，AA7選自下述形成的 組：_LH\fet-，-LHVIetO-和-L-MetO 2-,并且R2選自下述形成的組：-NR3R 4和-OR3，其中R3和 R4獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙?；?，月桂?；?，肉豆蘧 醜基和掠桐醜基，AA 1是《lu-，AA2選自下述形成的組：-L-Asn -，-L-Glu-，《ln-和-L -Asp-，AA3 是《eu-，AA4 是《ys-，AA5 是-L~Arg-，AA6 是-L-Trp-，AA7 選自下述形成的 組：_LH\fet-，-L-MetO -和-L-MetO2-,并且R2選自下述形成的組： -NR3R4和-OR3，其中R3和 R4獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙?；?，月桂?；舛?蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Glu-，AA2 是-L-His-，AA3 是-L-Leu-，AA4 是-L-Lys-，AA5 是 _L_Gln_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 并且 R2 是-NR3R4 或-OR3， 其中R3和R4獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂?；舛?蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是《lu-，AA2 是-L~Asp-，AA3 是《eu-，AA4 是《ys-，AA5 是 _L_Arg_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或-L-MetO2_ 并且 R2 是-NR3R4 或-OR3， 其中R3和R4獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙?；?，月桂?；舛?蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Asn-，AA2 是-L-His-，AA3 是-L-Phe-，AA4 是-L-Leu-，AA5 是 _L_Asn_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 并且 R2 是-NR3R4 或-OR3， 其中R3和R4獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙?；?，月桂?；?，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Asp-，AA2 是-L-His-，AA3 是-L-Phe-，AA4 是-L-Leu-，AA5 是 _L_Asp_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 并且 R2 是-NR3R4 或 OR3， 其中R3和R4獨(dú)立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
11. 化妝品組合物或藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的至少一種通 式（I)化合物、其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一 種化妝上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或助劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中將所述通式（I)化合物、其立體異構(gòu)體、其混合物 和/或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽摻入選自下述形成的組的化妝上或藥學(xué)上可接受的 遞送系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)：脂質(zhì)體、混合脂質(zhì)體、油質(zhì)體、泡囊、短鏈醇類(lèi)的磷脂脂質(zhì)體、毫 米顆粒、微粒、納米粒子、固體脂質(zhì)納米粒子、納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體、海綿、環(huán)糊精、囊泡、膠 束、表面活性劑的混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微球、納米球、脂質(zhì)球、毫 米膠囊、微膠囊、納米膠囊、微乳劑和納米乳液，或者吸附在選自下述形成的組的固體有機(jī) 聚合物或固體礦物載體上：滑石、皂粘土、二氧化硅、淀粉和麥芽糊精。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物存在于選自下述形成 的組的配制劑中：霜?jiǎng)瑥?fù)合型乳液，無(wú)水組合物，含水分散液，油，奶，香脂，泡沫劑，洗劑， 凝膠，霜?jiǎng)┠z，含水醇溶液，含水二醇溶液，水凝膠，搽劑，漿液，皂，香波，調(diào)理劑，精華素， 多糖膜，軟膏劑，摩絲，潤(rùn)發(fā)油，粉末，化妝棒，化妝筆，噴霧劑，氣霧劑，膠囊，明膠膠囊，軟膠 囊，硬膠囊，片劑，糖包衣片劑，丸劑，粉末，顆粒劑，口香糖，溶液，懸浮液，乳液，糖漿劑，酏 齊U，膠凍和明膠。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物也包含選自下述形成 的組的至少一種化妝上或藥學(xué)上可接受的助劑：抑制神經(jīng)元胞吐的試劑，抗膽堿能劑，抑制 肌肉收縮的試劑，抗老化劑，抗皺紋劑，止汗劑，抗炎劑和/或鎮(zhèn)痛劑，抗瘙癢劑，鎮(zhèn)靜劑，麻 醉劑，乙酰膽堿-受體團(tuán)聚抑制劑，抑制乙酰膽堿酯酶的試劑，皮膚松弛劑，黑色素合成刺 激劑或抑制劑，增白劑或脫色劑，促色素形成劑，自鞣劑，NO-合成酶抑制劑，5α_還原酶抑 制劑，賴(lài)氨酰和/或脯氨酰羥化酶抑制劑，抗氧化劑，自由基捕獲劑和/或?qū)勾髿馕廴镜?試劑，反應(yīng)性羰基種類(lèi)捕獲劑，抗糖基化劑，抗組胺劑，抗病毒劑，抗寄生物劑，乳化劑，軟化 齊?，有機(jī)溶劑，液體推進(jìn)劑，皮膚調(diào)理劑，保濕劑，保留水分的物質(zhì)，α羥基酸，β羥基酸，增 濕劑，表皮水解酶，維生素，氨基酸，蛋白，色素，著色劑，染料，生物聚合物，膠凝化聚合物， 增稠劑，表面活性劑，柔化劑，乳化劑，粘合劑，防腐劑，能夠減少或治療眼袋的試劑，剝離 齊?，角質(zhì)層分離劑，剝落劑，抗微生物劑，抗真菌劑，制霉劑，殺菌劑，抑菌劑，刺激皮膚或表 皮大分子合成和/或能夠抑制或預(yù)防它們降解的試劑，膠原合成刺激劑，彈性蛋白合成刺 激劑，核心蛋白聚糖合成刺激劑，層粘連蛋白合成刺激劑，防御素合成刺激劑，陪伴分子合 成刺激劑，cAMP合成刺激劑，AQP-3調(diào)節(jié)劑，水通道蛋白合成調(diào)節(jié)劑，來(lái)自水通道蛋白家族 的蛋白，透明質(zhì)酸合成刺激劑，糖胺聚糖合成刺激劑，纖連蛋白合成刺激劑，sirtuin合成刺 激劑，sirtuin活化劑，熱休克蛋白，熱休克蛋白質(zhì)合成刺激劑，刺激脂質(zhì)和角質(zhì)層組分合成 的試劑，神經(jīng)酰胺，脂肪酸，抑制膠原降解的試劑，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，抑制彈性蛋白降 解的試劑，抑制絲氨酸蛋白酶的試劑，刺激纖維母細(xì)胞增殖的試劑，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖 的試劑，刺激脂肪細(xì)胞增殖的試劑，刺激黑素細(xì)胞增殖的試劑，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的試 齊?，刺激或延緩脂肪細(xì)胞分化的試劑，抗角化過(guò)度劑，減少毛囊堵塞劑，抗牛皮癬劑，DNA修 復(fù)劑，DNA保護(hù)劑，穩(wěn)定劑，用于治療和/或護(hù)理敏感皮膚的試劑，凝固劑，抗妊娠紋劑，粘合 齊U，調(diào)節(jié)皮脂產(chǎn)生的試劑，脂解試劑或刺激脂解的試劑，生脂劑，調(diào)節(jié)PGC-I α表達(dá)的試劑， 調(diào)節(jié)PPAR γ的試劑，增加或減少脂肪細(xì)胞甘油三酯含量的試劑，抗蜂窩組織劑，抑制PAR-2 活性的試劑,刺激治愈的試劑,共助治愈劑,刺激表皮細(xì)胞再生的試劑,共助表皮細(xì)胞再生 齊U，細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子類(lèi)，作用于毛細(xì)血管循環(huán)和/或微循環(huán)的試劑，刺激血管生成的試 齊U，抑制血管滲透性的試劑，靜脈緊張劑，作用于細(xì)胞代謝的試劑，改善皮膚表皮接合的試 齊U，誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)的試劑，毛發(fā)生長(zhǎng)抑制劑或阻滯劑，脫發(fā)阻滯劑，防腐劑，香料，化妝品和/ 或吸收劑和/或體味掩蔽除臭劑，螯合劑，植物提取物，精油，海洋提取物，得自生物技術(shù)方 法的試劑，礦鹽類(lèi)，細(xì)胞提取物，防曬劑和對(duì)紫外A和/或B射線(xiàn)和/或紅外A射線(xiàn)活性的 有機(jī)或無(wú)機(jī)光防護(hù)劑，或其混合物。
15. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的通式（I)化合物、其立體異構(gòu)體、其混合物和 /或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽，用于其在醫(yī)藥中的用途。
16. 通式⑴化合物， ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它們自身之間是獨(dú)立選擇的； n、m、p和q獨(dú)立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂 族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜 芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的 或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基和取代的或 未經(jīng)取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的 脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代 的芳基，和取代的或未經(jīng)取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于其在治療和/或預(yù)防疼痛、炎癥、瘙癢、多汗和/或通過(guò)神經(jīng)元胞吐的抑制得以改 善的神經(jīng)的、強(qiáng)迫的和/或神經(jīng)精神的疾病和/或障礙中的用途，所述疾病和/或障礙選自 下述形成的組：肌肉痙攣狀態(tài)，張力障礙，局限性肌張力障礙，眼瞼痙攣，扭轉(zhuǎn)張力障礙，頸 肌張力障礙或斜頸，喉張力障礙或痙攣性發(fā)音困難，口下頜張力障礙，肢端張力障礙，書(shū)寫(xiě) 痙攣，音樂(lè)家痙攣，足張力障礙，磨牙癥，面部脊柱側(cè)凸，半面痙攣，抽搐，斜視，分節(jié)性張力 障礙，Meige綜合征，多病灶張力障礙，偏側(cè)肌張力障礙，多巴胺反應(yīng)性張力障礙，Segawa張 力障礙，震顫，帕金森病，緊張沖擊，阿爾茨海默病和Tourette綜合征。
17.通式⑴化合物， ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽在用于皮膚、毛發(fā)和/或 粘膜的化妝上的、非治療的處理和/或護(hù)理中的用途，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且獨(dú)立地選自它們自身； n、m、p和q獨(dú)立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂 族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜 芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的 或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基和取代的或 未經(jīng)取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的 脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代 的芳基，和取代的或未經(jīng)取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中皮膚、毛發(fā)和/或粘膜的化妝上的、非治療的處理和 /或護(hù)理是老化和/或光老化的處理和/或預(yù)防，皺紋和/或表情皺紋的處理和/或預(yù)防， 出汗的處理和/或預(yù)防，選自胼胝、疣形成的組的皮膚障礙的處理和/或護(hù)理，刺激毛發(fā)生 長(zhǎng)的處理和/或預(yù)防脫發(fā)。
19. 通式⑴化合物， ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構(gòu)體、其混合物和/或其化妝上或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它們自身之間是獨(dú)立選擇的； n、m、p和q獨(dú)立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂 族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜 芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的脂環(huán)基，取代的 或未經(jīng)取代的芳基，取代的或未經(jīng)取代的芳烷基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基和取代的或 未經(jīng)取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨(dú)立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環(huán)狀取代的或未經(jīng)取代的脂族基團(tuán)，取代的或未經(jīng)取代的 脂環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基，取代的或未經(jīng)取代的雜芳基烷基，取代的或未經(jīng)取代 的芳基，和取代的或未經(jīng)取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于其在神經(jīng)元胞吐抑制中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K8/64GK104321048SQ201380026300
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月13日
【發(fā)明者】A·菲爾勒蒙蒂埃爾, G·費(fèi)爾南德茲巴勒斯特爾, J·M·加西亞安東, C·卡雷諾塞爾萊馬, N·阿爾米尼亞納多梅內(nèi)奇, R·德?tīng)柤佣鄬_雷斯 申請(qǐng)人:路博潤(rùn)高級(jí)材料公司