神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在治療外周神經(jīng)損傷中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】這里公開(kāi)的內(nèi)容提供了用于預(yù)防、改善外周神經(jīng)損傷病癥或者癥狀，或者用于治療外周神經(jīng)損傷的組合物和方法。
【專利說(shuō)明】神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在治療外周神經(jīng)損傷中的應(yīng)用
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月30日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)USSN 61/618, 38U2012 年7月20日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)USSN 61/674, 060、2012年8月27日遞交的美 國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)USSN 61/693, 589、2012年8月27日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)USSN 61/693, 585和2013年3月14號(hào)遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)USSN61/785, 419的優(yōu)先權(quán)，這里提到 的每個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引證在此全部并入本文。
[0003] 整合的序列表
[0004] 名為"43509-525001W0_ST25"的文件的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引證在此全部并入本文，該 文件是2013年3月29日創(chuàng)建的，大小為4. 11KB。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005] 本發(fā)明主要涉及分子生物學(xué)領(lǐng)域，再生性藥物和神經(jīng)外傷或者傷害。這里公開(kāi)的 方法可以通過(guò)施用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白同型體或其功能性片段來(lái)預(yù)防、治療或者緩解外周神經(jīng)損 傷的癥狀。這種方法的主體或者具有患上外周神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)或者已經(jīng)具有外周神經(jīng)損 傷。

【背景技術(shù)】
[0006] 外周神經(jīng)通常由于外傷受損，所述外傷包括車禍、摩托車事故、外科手術(shù)、刀和發(fā) 射物創(chuàng)口和生育對(duì)孩子和母親的創(chuàng)傷。神經(jīng)創(chuàng)傷常見(jiàn)的外科手術(shù)原因包括前列腺切除術(shù)和 乳房切除術(shù)。神經(jīng)損傷之后，由受損傷的神經(jīng)支配身體區(qū)域會(huì)喪失感覺(jué)和/或功能。神經(jīng) 損傷的常見(jiàn)外科手術(shù)原因包括前列腺切除術(shù)和根治手術(shù)。例如，在前列腺切除術(shù)中收到神 經(jīng)創(chuàng)傷之后，通常會(huì)導(dǎo)致勃起功能失調(diào)。
[0007] 這里對(duì)其他的外周神經(jīng)創(chuàng)傷治療法和治療劑存在需要。而且，在本領(lǐng)域中對(duì)既能 夠預(yù)防也能夠限制神經(jīng)損傷后功能喪失程度的治療劑存在長(zhǎng)時(shí)間的需要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在多種多樣的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的動(dòng)物模型中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋 白已經(jīng)顯示出具有神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)恢復(fù)作用。本發(fā)明公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及通過(guò)對(duì) 患有外周神經(jīng)損傷或者有患有外周神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)的主體給藥神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者它的一種 功能性片段來(lái)治療或者改善外周神經(jīng)損傷的方法。這里公開(kāi)的方法優(yōu)選的實(shí)施方案涉及通 過(guò)對(duì)所述主體給藥GGF2或其功能性片段來(lái)治療或者改善外周神經(jīng)損傷。
[0009] 本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容表明，使用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白治療外周神經(jīng)損傷能夠減少外周神經(jīng) 功能的損傷，當(dāng)在收到神經(jīng)損傷之前或者之后給藥神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白能夠改善或者減少外周神 經(jīng)功能損傷，并且在某些情況下修復(fù)外周神經(jīng)功能。在某些實(shí)施方案中，外周神經(jīng)損傷被避 免。在某些實(shí)施方案中，一種存在的外周神經(jīng)損傷被消除。在某些實(shí)施方案中，外周神經(jīng)損 傷不能完全避免。在某些實(shí)施方案中，一種已經(jīng)存在的外周神經(jīng)損傷不能被完全消除。
[0010] 這里公開(kāi)的某些實(shí)施方案涉及治療外周神經(jīng)損傷的方法，本方法包括對(duì)患有外周 神經(jīng)損傷的主體或者對(duì)具有患上外周神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)的主體給藥有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。某 些實(shí)施方案涉及propylaxing或者預(yù)防外周神經(jīng)損傷的方法,本方法包括對(duì)患有外周神經(jīng) 損傷的主體給藥有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。術(shù)語(yǔ)主體包括哺乳動(dòng)物，并且尤其是人類主體。
[0011] 人體外周神經(jīng)損傷（PNI)可以通過(guò)物理創(chuàng)傷獲得或者是患病的結(jié)果。例如，外周 神經(jīng)是由于外傷受損的結(jié)果，所述外傷包括車禍、摩托車事故、外科手術(shù)、刀和發(fā)射物傷口 和分娩過(guò)程中對(duì)孩子和母親帶來(lái)的生產(chǎn)創(chuàng)傷。損傷之后的并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能障礙 和自主神經(jīng)失調(diào)。
[0012] 這里公開(kāi)的內(nèi)容提供了用于預(yù)防髓鞘脫失現(xiàn)象和/或用于誘導(dǎo)損傷的外周神經(jīng) 髓鞘再生的組合物和方法。雖然所有的外周神經(jīng)都被包含，但是在本發(fā)明中，本發(fā)明方法僅 在隨后示例性的外周神經(jīng)中被應(yīng)用，所述示例性的外周神經(jīng)包括坐骨神經(jīng)和海綿神經(jīng)。
[0013] 坐骨神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致肌肉量損失、肌肉弱化、目標(biāo)肌肉萎縮性改變、癱瘓和疼痛， 通常降低復(fù)原程度，影響生活質(zhì)量。例如，對(duì)于坐骨神經(jīng)損傷，這里公開(kāi)的組合物能夠增加 肌肉量、改善肌肉強(qiáng)度、減少肌肉萎縮癥、以及減少神經(jīng)性疼痛和提高感覺(jué)恢復(fù)。非侵入性 三維（3D)超聲成像結(jié)果說(shuō)明，與假手術(shù)組的動(dòng)物相比，在受傷的肢體被擠壓和斷裂之后， 隨著時(shí)間變化腓腸肌和比目魚(yú)肌體積顯著減少。例如，給藥GGF2能夠增加纖維肌的尺寸并 減少外周神經(jīng)周圍的纖維化。而且，例如，給藥GGF2會(huì)增加纖維肌的大小并減少骨骼肌的 纖維化。
[0014] 外周神經(jīng)損傷可以是外科手術(shù)的結(jié)果，例如前列腺癌切除術(shù)。在任何手術(shù)干預(yù)的 背景下，外周神經(jīng)損傷可能是組織解剖、組織切除的直接結(jié)果，和/活肢體定位和/或壓縮 的次級(jí)結(jié)果。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白被用于治療或者預(yù)防會(huì)導(dǎo)致勃起功 能障礙的外周神經(jīng)損傷。
[0015] 使用小鼠勃起功能障礙模型作為體內(nèi)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)明神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在治療外周神經(jīng) 損傷中的效果。在某些方面，這里公開(kāi)的內(nèi)容涉及治療由外周神經(jīng)損傷造成的勃起功能障 礙，但是這里的公開(kāi)不局限于勃起功能障礙。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以有效作為單一治療劑用于 治療任意一種外周神經(jīng)損傷，并且不需要與天然神經(jīng)管或者人造神經(jīng)管共同使用進(jìn)行治 療，也不需要與其他細(xì)胞治療劑（例如，雪旺氏（Schwann)細(xì)胞）共同使用治療。通過(guò)在大 鼠中進(jìn)行雙邊粉碎模型檢驗(yàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1肽（GGF2)，大鼠中的雙邊粉碎模型是一種廣泛 接受的海綿體神經(jīng)創(chuàng)傷模型；這種模型已經(jīng)被用于檢驗(yàn)西地那非（sildenifil)及其他勃起 功能失調(diào)（ED)藥物。如這里所闡述的，在創(chuàng)傷之后5周對(duì)神經(jīng)進(jìn)行電刺激得到GGF2改善 的功能性結(jié)果，并且測(cè)定睪丸內(nèi)壓力（ICP)。
[0016] 進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及勃起功能失調(diào)的治療，所述勃起功能失調(diào)是由于外科手術(shù) 對(duì)與勃起功能有關(guān)的外周神經(jīng)（例如，海綿體神經(jīng)和/或陰莖神經(jīng)）創(chuàng)傷引起的。海綿體 神經(jīng)創(chuàng)傷常常作為前列腺癌癥切除術(shù)的結(jié)果；這種創(chuàng)傷會(huì)產(chǎn)生勃起功能失調(diào)（ED)。
[0017] 目前的藥物干預(yù)能夠治療創(chuàng)傷之后造成的功能性缺陷，所述創(chuàng)傷是由于向海綿體 增加血液流動(dòng)促進(jìn)陰莖勃起而導(dǎo)致的創(chuàng)傷。目前存在的醫(yī)療器械干預(yù)能夠治療由創(chuàng)傷引起 的功能性缺陷，所述創(chuàng)傷是由于增加陰莖體積導(dǎo)致一種類似于正常陰莖勃起的狀態(tài)而引起 的。目前存在的用于治療勃起功能失調(diào)（ED)的所有干預(yù)都是由缺陷的。
[0018] 這里公開(kāi)的內(nèi)容提供了一種組合物，該組合物包括在治療和/或預(yù)防與外周神經(jīng) 損傷有關(guān)的疾病的方法中使用的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。一種優(yōu)選的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是NRG-1，并且一 種優(yōu)選的同型體是GGF2。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在有風(fēng)險(xiǎn)患上外周神經(jīng)損傷的 主體中預(yù)防或者治療外周神經(jīng)損傷的組合物，該組合物包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。在該 實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，外周神經(jīng)可以是海綿 體神經(jīng)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)損傷可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。在優(yōu)選 的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在有風(fēng)險(xiǎn)患上外周神經(jīng)損傷的 主體中改善肌肉功能的組合物，該組合物包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。肌肉功能的改善，例 如但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的實(shí)施例包括，但是不局限于，增加肌 肉量（例如，增加肌纖維大?。?，增加肌肉強(qiáng)度，減少肌肉萎縮和/或減少肌肉纖維化。在一 個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在有風(fēng)險(xiǎn)患上外周神經(jīng)損傷的 主體中治療感覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng)機(jī)能缺陷和/或過(guò)度敏感的組合物，這種組合物中包括有效量 的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白?？梢员贿@里所公開(kāi)的方法進(jìn)行治療的感覺(jué)缺陷和/或過(guò)度敏感的非限制 性實(shí)施例包括，糖尿病性神經(jīng)病、外傷性神經(jīng)病和/或化療性神經(jīng)?。ɡ?，在給藥順鉬或 者紫杉醇之后）。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在有風(fēng)險(xiǎn)患上外周神經(jīng)損傷的 主體中治療自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的組合物，這種組合物中包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。 在該實(shí)施方案的I v方面，自王神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙包括受感神經(jīng)系統(tǒng)和/或副受感神經(jīng)系 統(tǒng)的功能障礙。可以被本發(fā)明公開(kāi)的方法治療的自主功能障礙的非限制性實(shí)施例包括，區(qū) 域血流量功能障礙（例如，由于勃起功能障礙導(dǎo)致的海綿狀神經(jīng)損傷）、腸道動(dòng)力分泌物功 能障礙、呼吸系統(tǒng)改變功能障礙、膀胱改變功能障礙和視覺(jué)改變功能障礙。在一個(gè)優(yōu)選的方 面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患上外 周神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)治療或者預(yù)防外周神經(jīng) 損傷。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，外周神經(jīng) 可以是海綿體神經(jīng)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)損傷可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障 礙。在優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患上外 周神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)改善肌肉功能。肌肉功 能的改善包括，例如但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的實(shí)施例包括，但是 不局限于，增加肌肉量（例如，增加肌纖維大?。?，增加肌肉強(qiáng)度，減少肌肉萎縮和/或減少 肌肉纖維化。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患上外 周神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)治療感覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng) 機(jī)能缺陷和/或過(guò)度敏感?？梢员贿@里所公開(kāi)的方法治療的感覺(jué)缺陷和/或過(guò)度敏感的非 限制性實(shí)施例包括，糖尿病性神經(jīng)病、外傷性神經(jīng)病和/或化療性神經(jīng)病（例如，在給藥順 鉬或者紫杉醇之后）。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患上外 周神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)治療自主神經(jīng)系統(tǒng)功 能障礙。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和/或副交 感神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。可以被本發(fā)明公開(kāi)的方法治療的自主功能障礙的非限制性實(shí)施例 包括，區(qū)域血流量功能障礙（例如，由于勃起功能障礙導(dǎo)致的海綿狀神經(jīng)損傷）、腸道動(dòng)力 分泌物功能障礙、呼吸系統(tǒng)改變功能障礙、膀胱改變功能障礙和視覺(jué)改變功能障礙。在一個(gè) 優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0027] 在本發(fā)明公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，主體由于外科手術(shù)而具有患上 外周神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。示例性的外科手術(shù)過(guò)程包括但是不局限于組織解剖或者腫瘤切除 術(shù)。作為選擇或者另外，示例性的外科手術(shù)過(guò)程包括，但是不局限于，骨盆手術(shù)、腹腔手術(shù)或 者結(jié)腸直腸手術(shù)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，在手術(shù)過(guò)程中解剖或者除去的組織或者腫瘤 可以是惡性的或者良性的。惡性組織或者腫瘤可以是癌癥的一種或者更多種。示例性的癌 癥類型包括，但是不局限于，實(shí)體腫瘤、前列腺癌和乳腺癌。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，示例 性的外周神經(jīng)損傷類型包括，但是不局限于神經(jīng)切斷，神經(jīng)損傷和神經(jīng)脫髓鞘作用。在該實(shí) 施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，所述外周神經(jīng)可以 是海綿體神經(jīng)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)損傷可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。
[0028] 在本發(fā)明公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，主體由于嬰兒的分娩而具有患 上外周神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，分娩可能涉及醫(yī)學(xué)治療或者手術(shù)過(guò)程。 示例性的醫(yī)學(xué)治療包括但是不局限于，給藥藥物治療、發(fā)力引導(dǎo)或者對(duì)主體胎兒的物理操 作。示例性的手術(shù)過(guò)程包括但是不局限于，在主體身上開(kāi)一個(gè)切口并進(jìn)行刨婦產(chǎn)。在改實(shí) 施方案的一個(gè)方面，示例性的外周神經(jīng)損傷類型包括但是不局限于神經(jīng)切斷，神經(jīng)損傷和 神經(jīng)脫髓鞘作用。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另 夕卜，所述外周神經(jīng)可以是海綿體神經(jīng)。
[0029] 在本發(fā)明公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，主體由于外傷事故而具有患上 外周神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。示例性的外傷事故包括但是不局限于摩托車意外、刀和放射性傷口 以及四肢位置或者四肢擠壓之后進(jìn)行醫(yī)學(xué)或者手術(shù)過(guò)程造成的次生損傷。在該實(shí)施方案的 一個(gè)方面，外周神經(jīng)損傷的示例性類型包括但是不局限于神經(jīng)切斷，神經(jīng)損傷和神經(jīng)脫髓 鞘作用。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，所述外 周神經(jīng)可以是海綿體神經(jīng)。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主 體中預(yù)防或者治療外周神經(jīng)損傷的組合物，該組合物包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。在該實(shí) 施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，外周神經(jīng)可以是海綿體 神經(jīng)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)損傷可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。在優(yōu)選的 方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主 體中改善肌肉功能的組合物，該組合物包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。肌肉功能的改善，例如 但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的實(shí)施例包括，但是不局限于，增加肌肉 量（例如，增加肌纖維大小），增加肌肉強(qiáng)度，減少肌肉萎縮和/或減少肌肉纖維化。在一個(gè) 優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主 體中治療感覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng)機(jī)能缺陷和/或過(guò)度敏感的組合物，這種組合物中包括有效量的 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白?？梢员贿@里所公開(kāi)的方法治療的感覺(jué)缺陷和/或過(guò)度敏感的非限制性實(shí)施 例包括，糖尿病性神經(jīng)病、外傷性神經(jīng)病和/或化療性神經(jīng)?。ɡ?，在給藥順鉬或者紫杉 醇之后）。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種能夠在已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主 體中治療自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的組合物，這種組合物中包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。在 該實(shí)施方案的I v方面，自王神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙包括受感神經(jīng)系統(tǒng)和/或副受感神經(jīng)系統(tǒng) 的功能障礙?？梢员槐景l(fā)明公開(kāi)的方法治療的自主功能障礙的非限制性實(shí)施例包括，區(qū)域 血流量功能障礙（例如，由于勃起功能障礙導(dǎo)致的海綿狀神經(jīng)損傷）、腸道動(dòng)力分泌物功能 障礙、呼吸系統(tǒng)改變功能障礙、膀胱改變功能障礙和視覺(jué)改變功能障礙。在一個(gè)優(yōu)選的方 面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)已經(jīng)患有外周 神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)治療或者預(yù)防外周神經(jīng)損 傷。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，外周神經(jīng)可 以是海綿體神經(jīng)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)損傷可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。 在優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)已經(jīng)患有外周 神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)改善肌肉功能。肌肉功能 的改善包括，例如但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的實(shí)施例包括，但是不 局限于，增加肌肉量（例如，增加肌纖維大?。黾蛹∪鈴?qiáng)度，減少肌肉萎縮和/或減少肌 肉纖維化。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)已經(jīng)患有外周 神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)治療感覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng)機(jī) 能缺陷和/或過(guò)度敏感?？梢员贿@里所公開(kāi)的方法治療的感覺(jué)缺陷和/或過(guò)度敏感的非限 制性實(shí)施例包括，糖尿病性神經(jīng)病、外傷性神經(jīng)病和/或化療性神經(jīng)?。ɡ纾诮o藥順鉬 或者紫杉醇之后）。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的公開(kāi)提供了一種方法，該方法通過(guò)對(duì)已經(jīng)患有外周 神經(jīng)損傷的主體給藥一種包括有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物來(lái)治療自主神經(jīng)系統(tǒng)功能 障礙。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和/或副交感 神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙?？梢员槐景l(fā)明公開(kāi)的方法治療的自主功能障礙的非限制性實(shí)施例包 括，區(qū)域血流量功能障礙（例如，由于勃起功能障礙導(dǎo)致的海綿狀神經(jīng)損傷）、腸道動(dòng)力分 泌物功能障礙、呼吸系統(tǒng)改變功能障礙、膀胱改變功能障礙和視覺(jué)改變功能障礙。在一個(gè)優(yōu) 選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0038] 在本發(fā)明公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，主體由于外科手術(shù)而患上外周 神經(jīng)損傷。示例性的外科手術(shù)過(guò)程包括但是不局限于組織解剖或者腫瘤切除術(shù)。作為選擇 或者另外，示例性的外科手術(shù)過(guò)程包括，但是不局限于，骨盆手術(shù)、腹腔手術(shù)或者結(jié)腸直腸 手術(shù)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，在手術(shù)過(guò)程中解剖或者除去的組織或者腫瘤可以是惡性 的或者良性的。惡性組織或者腫瘤可以是癌癥的一種或者更多種。示例性的癌癥類型包括， 但是不局限于，實(shí)體腫瘤、前列腺癌和乳腺癌。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，示例性的外周神 經(jīng)損傷類型包括，但是不局限于神經(jīng)切斷，神經(jīng)損傷和神經(jīng)脫髓鞘作用。在該實(shí)施方案的一 個(gè)方面，所述外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，所述外周神經(jīng)可以是海綿體神 經(jīng)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述外周神經(jīng)損傷可能會(huì)導(dǎo)致勃起功能障礙。
[0039] 在本發(fā)明公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，主體由于嬰兒的分娩而患上外 周神經(jīng)損傷。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，分娩可能涉及醫(yī)學(xué)治療或者手術(shù)過(guò)程。示例性的 醫(yī)學(xué)治療包括但是不局限于，給藥藥物治療、發(fā)力引導(dǎo)或者對(duì)主體胎兒的物理操作。示例性 的手術(shù)過(guò)程包括但是不局限于，在主體身上開(kāi)一個(gè)切口并進(jìn)行剖腹產(chǎn)。在改實(shí)施方案的一 個(gè)方面，示例性的外周神經(jīng)損傷類型包括但是不局限于神經(jīng)切斷，神經(jīng)損傷和神經(jīng)脫髓鞘 作用。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，所述外周 神經(jīng)可以是海綿體神經(jīng)。
[0040] 在本發(fā)明公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，主體由于外傷事故而患上外周 神經(jīng)損傷。示例性的外傷事故包括但是不局限于摩托車意外、刀和放射性傷口以及四肢位 置或者四肢擠壓之后進(jìn)行醫(yī)學(xué)或者手術(shù)過(guò)程造成的次生損傷。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面， 外周神經(jīng)損傷的示例性類型包括但是不局限于神經(jīng)切斷，神經(jīng)損傷和神經(jīng)脫髓鞘作用。在 該實(shí)施方案的一個(gè)方面，外周神經(jīng)可以是坐骨神經(jīng)。作為選擇或者另外，所述外周神經(jīng)可以 是海綿體神經(jīng)。
[0041] 在這里所公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷之前給藥。在該實(shí)施方案的方面中，神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷之前而不是之后給藥。神 經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物可以一直非連續(xù)的給藥方案給藥。優(yōu)選的，所 述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的時(shí)間間隔給藥。示例性的指定的時(shí)間間隔可以包括，但 是不局限于，每隔24小時(shí)給藥、每隔48小時(shí)給藥和每隔72小時(shí)給藥。作為選擇，指定的時(shí) 間間隔可能包括，但是不局限于，每隔至少24小時(shí)給藥、每隔至少48小時(shí)給藥和每隔至少 72小時(shí)給藥。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述非連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所述時(shí) 間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大約7周，大約8 周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。在該實(shí)施方案的一個(gè)方 面，所述給藥的指定的時(shí)間間隔可以是至少每周一次。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述給藥 的指定的時(shí)間間隔可以是至少每周一次，并且不連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所述 時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月和大約3個(gè)月所組成的組中。
[0042] 在這里所公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷的過(guò)程中給藥。在該實(shí)施方案的方面中，神經(jīng) 調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷的過(guò)程中但不是之 后給藥。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物可以一直非連續(xù)的給藥方案給藥。 優(yōu)選的，所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的時(shí)間間隔給藥。示例性的指定的時(shí)間間隔可 以包括，但是不局限于，每隔24小時(shí)給藥、每隔48小時(shí)給藥和每隔72小時(shí)給藥。作為選擇， 指定的時(shí)間間隔可能包括，但是不局限于，每隔至少24小時(shí)給藥、每隔至少48小時(shí)給藥和 每隔至少72小時(shí)給藥。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述非連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí) 間，所述時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大約7 周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。在該實(shí)施方案 的一個(gè)方面，所述給藥的指定的時(shí)間間隔可以是至少每周一次。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面， 所述給藥的指定的時(shí)間間隔可以是至少每周一次，并且不連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí) 間，所述時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月和大約3個(gè)月所組成的組中。
[0043] 在這里所公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷之前或者在造成外周神經(jīng)損傷過(guò)程中給藥。在 該實(shí)施方案的方面中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神 經(jīng)損傷之前、在造成外周神經(jīng)損傷的過(guò)程中但不是之后給藥。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng) 調(diào)節(jié)蛋白的組合物可以一直非連續(xù)的給藥方案給藥。優(yōu)選的，所述非連續(xù)的給藥方案包括 以指定的時(shí)間間隔給藥。示例性的指定時(shí)間間隔可以包括，但是不局限于，每隔24小時(shí)給 藥、每隔48小時(shí)給藥和每隔72小時(shí)給藥。作為選擇，指定時(shí)間間隔可能包括，但是不局限 于，每隔至少24小時(shí)給藥、每隔至少48小時(shí)給藥和每隔至少72小時(shí)給藥。在該實(shí)施方案 的一個(gè)方面，所述非連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所述時(shí)間選自由大約1周，大約2 周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大 約11周，和大約12周所組成的組中。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述給藥的指定時(shí)間間隔 可以是至少每周一次。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述給藥的指定時(shí)間間隔可以是至少每 周一次，并且不連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所述時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè) 月和大約3個(gè)月所組成的組中。
[0044] 在這里所公開(kāi)的組合物，方法的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷之前或者在造成外周神經(jīng)損傷過(guò)程中和之后 給藥。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物可以一直非連續(xù)的給藥方案給藥。優(yōu) 選的，所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的時(shí)間間隔給藥。示例性的指定時(shí)間間隔可以包 括，但是不局限于，每隔24小時(shí)給藥、每隔48小時(shí)給藥和每隔72小時(shí)給藥。作為選擇，指 定時(shí)間間隔可能包括，但是不局限于，每隔至少24小時(shí)給藥、每隔至少48小時(shí)給藥和每隔 至少72小時(shí)給藥。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述非連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間， 所述時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大約7周， 大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。在該實(shí)施方案的 一個(gè)方面，所述給藥的指定時(shí)間間隔可以是至少每周一次。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述 給藥的指定時(shí)間間隔可以是至少每周一次，并且不連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所 述時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月和大約3個(gè)月所組成的組中。
[0045] 在這里所公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白的組合物適用于在造成外周神經(jīng)損傷之后給藥。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋 白的組合物可以一直非連續(xù)的給藥方案給藥。優(yōu)選的，所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定 的時(shí)間間隔給藥。示例性的指定時(shí)間間隔可以包括，但是不局限于，每隔24小時(shí)給藥、每隔 48小時(shí)給藥和每隔72小時(shí)給藥。作為選擇，指定時(shí)間間隔可能包括，但是不局限于，每隔 至少24小時(shí)給藥、每隔至少48小時(shí)給藥和每隔至少72小時(shí)給藥。在該實(shí)施方案的一個(gè)方 面，所述非連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所述時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3 周，大約4周，大約5周，大約6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周， 和大約12周所組成的組中。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述給藥的指定時(shí)間間隔可以是至 少每周一次。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述給藥的指定時(shí)間間隔可以是至少每周一次，并 且不連續(xù)的給藥方案可以持續(xù)一段時(shí)間，所述時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月和大約3 個(gè)月所組成的組中。
[0046] 在這里所公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白的組合物的有效劑量可以在大約〇. 001毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之 間。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物的有效劑量 可以在大約0. 001毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重之間。在該實(shí)施方案的一個(gè) 方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物的有效劑量可以在大約0. 001毫克/ 千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者 包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物的有效劑量可以在大約0. 001毫克/千克體重到大約0. 7毫克 /千克體重之間。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合 物的有效劑量可以在大約〇. 001毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。在該實(shí) 施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物的有效劑量可以在大約 〇. 001毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物的有效劑量可以在大約0.001毫克/千克體重到大 約〇. 1毫克/千克體重之間。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白的組合物的有效劑量可以在大約〇. 001毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重 之間。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的組合物的有效劑 量可以在大約0. 001毫克/千克體重到大約0. 02毫克/千克體重之間。
[0047] 對(duì)主體給藥的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)物理和生理因素來(lái)確定，所述物 理和生理因素例如體重、情況的嚴(yán)重程度、被處理的疾病類型、之前的或者并行的治療介 入、病人的自發(fā)性疾病和給藥途徑。無(wú)論如何，負(fù)責(zé)給藥的醫(yī)生可以確定組合物中活性成分 的濃度以及用于個(gè)別主體的適當(dāng)劑量。
[0048] 這里公開(kāi)的方法的某些方面包括，根據(jù)使用的具體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白活性、給藥途 徑、給藥方法和醫(yī)學(xué)情況給藥大約 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,1-10,1-20,10-20,1-30,1-40， 1-50,10-20,10-30,10,15, 20, 25, 30, 35,40, 50,15-25,15-40,15-35,15-50,20-50,20-40， 20-40, 25-35, 30-50, 30-60, 50-75, 50-100,100,1-100,100-150,150-200, 200,1-200 微克 或者毫克的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或者肽。某些方面包括在損傷之前和/或之后給藥神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受傷之前12、24、48或者72小時(shí)給藥、在受損傷期間給藥和/或 在受傷之后指定的或者相等的時(shí)間間隔給藥。在某些環(huán)境下，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受損傷 前24小時(shí)或者48小時(shí)給藥，并且在受損傷后每天（例如，24小時(shí)）或者每星期給藥一次。 在損傷之前給藥可以是全身性的和/或局部的。在損傷期間給藥可以是全身性的和/或局 部的。在損傷之后給藥可以是全身性的和/或局部的。
[0049] 這里所公開(kāi)的方法的某些方面包括根據(jù)所使用的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白活性、給藥途徑、 給藥方法和醫(yī)學(xué)環(huán)境給藥大約0. 005微克或者毫克、0. 1微克或者毫克、0. 2微克或者毫克、 〇. 3微克或者毫克、0. 4微克或者毫克、0. 5微克或者毫克、0. 6微克或者毫克、0. 7微克或者 毫克、〇. 8微克或者毫克、0. 9微克或者毫克、1微克或者毫克、2微克或者毫克、3微克或者 毫克、4微克或者毫克、5微克或者毫克、6微克或者毫克、7微克或者毫克、8微克或者毫克、 9微克或者毫克、10微克或者毫克、11微克或者毫克、12微克或者毫克、13微克或者毫克、14 微克或者毫克或者15微克或者毫克、或者任何中間值的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或者肽。例如， 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者NRG-I同型體包括但不限于，GGF2以0. 5、2. 5、5、7. 5、10、12. 5或者15微 克/千克或者毫克/千克的劑量給藥?？梢允褂萌魏芜m當(dāng)?shù)慕o藥途徑，包括但不限于，腸胃 外給藥，皮下給藥，肌肉內(nèi)給藥，神經(jīng)周給藥，顱內(nèi)給藥，眶內(nèi)給藥，眼部給藥，心室內(nèi)給藥， 囊內(nèi)給藥，脊柱內(nèi)給藥，腦池內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，產(chǎn)期內(nèi)給藥，煙霧劑給藥，口服給藥，或者 透皮給藥的或者局部給藥（例如，通過(guò)應(yīng)用一種裝置或者粘性貼片傳遞能夠穿過(guò)真皮進(jìn)入 血液的制劑）。
[0050] 在本公開(kāi)的一個(gè)方面，GGF2劑量水平在從大約0. 001毫克/千克到1. 5毫克/千 克、從大約0. 001毫克/千克到2. 5毫克/千克、從大約0. 001毫克/千克到5. 0毫克/千 克、從大約0. 001毫克/千克到10毫克/千克、或者從大約0. 001毫克/千克到15毫克/ 千克的范圍內(nèi)。在一種具體的實(shí)施方案中，GGF2劑量水平在從大約0. 001毫克/千克到大 約0. 02毫克/千克、從大約0. 02毫克/千克到0. 06毫克/千克、從大約0. 06毫克/千克 到大約0. 1毫克/千克、從大約0. 1毫克/千克到大約0. 3毫克/千克、從大約0. 3毫克/ 千克到大約〇. 5毫克/千克、從大約0. 5毫克/千克到大約0. 7毫克/千克、從大約0. 5毫 克/千克到大約I. 〇毫克/千克、從大約〇. 7毫克/千克到大約I. 0毫克/千克、從大約I. 0 毫克/千克到大約1. 5毫克/千克、從大約1. 5毫克/千克到大約2毫克/千克、從大約2 毫克/千克到大約2. 5毫克/千克、從大約2. 5毫克/千克到大約3毫克/千克、從大約3 毫克/千克到大約3. 5毫克/千克、從大約3. 5毫克/千克到大約4毫克/千克、從大約4 毫克/千克到大約4. 5毫克/千克、從大約4. 5毫克/千克到大約5毫克/千克、從大約毫 克/千克到大約1. 5毫克/千克，或者從大約毫克/千克到大約5. 0毫克/千克的范圍內(nèi)。 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，GGF2劑量水平為從大約1毫克/千克到大約15毫克/千克。
[0051] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，GGF2的劑量水平在大約0. 001毫克/千克到1. 5毫克/千 克、從大約0. 001毫克/千克到2. 5毫克/千克、從大約0. 001毫克/千克到5. 0毫克/千 克、從大約0. 001毫克/千克到10毫克/千克、或者從大約0. 001毫克/千克到15毫克/ 千克范圍內(nèi)，大約每24小時(shí)給藥一次（或者一天一次）、至少每24小時(shí)給藥一次、每48小 時(shí)給藥一次、至少每48小時(shí)給藥1次、至少每隔一天一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小 時(shí)給藥一次，進(jìn)行大約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12 周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，GGF2至少每周給藥1次，持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。在一 種具體的實(shí)施方案中，GGF2劑量水平在從大約0. 001毫克/千克到大約0. 02毫克/千克、 從大約0. 02毫克/千克到0. 06毫克/千克、從大約0. 06毫克/千克到大約0. 1毫克/千 克、從大約0. 1毫克/千克到大約0. 3毫克/千克、從大約0. 3毫克/千克到大約0. 5毫克 /千克、從大約〇. 5毫克/千克到大約0. 7毫克/千克、從大約0. 5毫克/千克到大約I. 0 毫克/千克、從大約〇. 7毫克/千克到大約I. 0毫克/千克、從大約I. 0毫克/千克到大約 1. 5毫克/千克、從大約1. 5毫克/千克到大約2毫克/千克、從大約2毫克/千克到大約 2. 5毫克/千克、從大約2. 5毫克/千克到大約3毫克/千克、從大約3毫克/千克到大約 3. 5毫克/千克、從大約3. 5毫克/千克到大約4毫克/千克、從大約4毫克/千克到大約 4. 5毫克/千克、從大約4. 5毫克/千克到大約5毫克/千克、從大約0. 001毫克/千克到 大約1. 5毫克/千克，或者從大約0. 001毫克/千克到大約5. 0毫克/千克范圍內(nèi)，大約每 24小時(shí)給藥1次（或者每天一次）、至少24小時(shí)給藥一次、每48小時(shí)給藥1次、至少每48 小時(shí)給藥1次、至少每隔一天給藥一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小時(shí)給藥一次，持續(xù) 大約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周，或者12周。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，GGF2至少每周給藥1次，持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。在另一個(gè)實(shí)施方案中， GGF2的劑量水平在大約0. 001毫克/千克到15毫克/千克范圍內(nèi)，大約每24小時(shí)給藥一 次（或者一天一次）、至少每24小時(shí)給藥一次、每48小時(shí)給藥一次、至少每48小時(shí)給藥1 次、至少每隔一天一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小時(shí)給藥一次，進(jìn)行大約1周、2周、 3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，GGF2 至少每周給藥1次，持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。
[0052] 在本公開(kāi)的另一個(gè)方面，劑量范圍在5毫克/千克到15毫克/千克之間，包括端 點(diǎn)，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者NRG-I同型體被全身性或者局部對(duì)主體給藥。例如，當(dāng)NRGl多肽或 者肽，包括但不限于GGF2,以5毫克/千克到15毫克/千克的劑量（包括端點(diǎn)）給藥時(shí)，優(yōu) 選的給藥途徑是靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、透皮給藥或者局部給藥。
[0053] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受傷之前給藥、在受損傷期間給藥和/或在受傷之后指定的 或者相等的時(shí)間間隔給藥。在一種非限制性實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以大約每24小時(shí)給 藥一次（或者一天一次）、至少每24小時(shí)給藥一次、每48小時(shí)給藥一次、至少每48小時(shí)給 藥1次、至少每隔一天一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小時(shí)給藥一次，在受傷之前進(jìn)行 大約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，GGF2至少每周給藥1次，在受傷之前持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。作為選擇， 或者另外，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受傷之后每24小時(shí)給藥一次或者每周給藥一次。在損傷之 前給藥可以是全身性的和/或局部的。在損傷期間給藥可以是全身性的和/或局部的。在 損傷之后給藥可以是全身性的和/或局部的。一些劑量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（例如劑量范圍在 5毫克/千克到15毫克/千克之間，包括端點(diǎn)）可以一種非全身性局部方法給藥，包括但不 局限于皮下注射或者植入或者透皮傳遞方法。
[0054] "局部"、"定位"或者"靶向"傳遞方法向損傷位點(diǎn)提供了治療有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋 白，從而改善外周神經(jīng)的恢復(fù)狀態(tài)或者功能，同時(shí)基本上不增加神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的血液水平 或者基本上不穿過(guò)血腦屏障，因此增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦脊髓液中神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的水 平。
[0055] 這里公開(kāi)的組合物和方法中的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以是NRG1、2、3或者4基因編碼的 任意全長(zhǎng)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。在一種進(jìn)一步的方面，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以是神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽的 任一功能性片段。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的功能性片段可以含有EGF-樣區(qū)域。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以 是任一 NRG1、2、3或者4基因編碼的肽，這種肽能夠結(jié)合并活化erbB受體。作為選擇，神經(jīng) 調(diào)節(jié)蛋白可以是任何一種由NRG1、2、3或者4基因編碼的野生型肽修飾所得的肽，所述修飾 所得的肽結(jié)合并活化ErbB受體。
[0056] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白和含有神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白EGF-樣區(qū)域的多肽可以與一種藥學(xué)上可接受 的稀釋劑、載體、或者賦形劑一起，以單位劑量形式對(duì)主體給藥。常用的藥物習(xí)慣可以被利 用從而提供適當(dāng)?shù)闹苿┗蛘呓M合物，并對(duì)病人或者試驗(yàn)動(dòng)物給藥這種組合物。
[0057] 靜脈內(nèi)給藥在某些情況下是優(yōu)選的，盡管如此，也可以使用其他任何適當(dāng)?shù)慕o藥 途徑，包括但是不局限于，非腸道給藥、皮下給藥、肌肉注射給藥、顱內(nèi)給藥、眶內(nèi)給藥、目艮 藥、心室內(nèi)給藥、中央囊內(nèi)給藥、脊柱內(nèi)給藥、腦池內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、產(chǎn)期內(nèi)給藥、煙霧 齊IJ、口服給藥或者透皮給藥或者局部給藥（例如，通過(guò)使用一種裝置或者粘性貼片，其中攜 帶能夠穿過(guò)真皮進(jìn)入血流的制劑）。治療性制劑可以處于液體溶液或者懸浮液的形式；為 了進(jìn)行口服，制劑可以處于片劑或者膠囊劑的形式；并且對(duì)于經(jīng)鼻給藥制劑，可以處于粉 末、滴鼻劑或者煙霧劑的形式。
[0058] "神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-l"、"NRG-r'、"heregulin"指的是一種多肽，這種多肽能夠結(jié)合 ErbB受體UErbB受體3或者ErbB受體4,并且通過(guò)受體配對(duì)作用（二聚作用）還結(jié)合ErbB 受體2。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)美國(guó)專利第5, 530, 109號(hào)、美國(guó)專利第5, 716, 930號(hào)、和 美國(guó)專利第7, 037, 888號(hào)中提到的pl85erbB2配位體基因編碼神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，這里提到的 每個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引證在此全部并入本文。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 是GGF2或者其任何一種子序列、或者任何一種分子，包括GGF2整個(gè)序列或者GGF2序列的 活性部分。
[0059] 這里所公開(kāi)的組合物和方法的某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包括，例如，至少 大約〇. 1%的活性化合物。在其他實(shí)施方案中，活性化合物可以占單位重量的大約2%到大 約75 %，或者占大約25 %到大約60 %，例如，以及任何在其中可推導(dǎo)出的范圍。在其他非限 制性實(shí)施例中，每次給藥的劑量還可以包括從大約1微克（微克）/千克/體重，大約5微 克/千克/體重，大約10微克/千克體重，大約50微克/千克體重，大約100微克/千克 體重，大約200微克/千克體重，大約350微克/千克體重，大約500微克/千克體重，大約 1毫克/千克體重，大約5毫克/千克體重，大約10毫克/千克體重，大約50毫克/千克 體重,大約100毫克/千克體重,大約200毫克/千克體重，大約350毫克/千克體重，大約 500毫克/千克體重，到大約1000毫克/千克體重或更多，并且任何范圍其中可推導(dǎo)出的范 圍。在這里所里出的數(shù)值范圍內(nèi)可推導(dǎo)出的范圍的非限制性實(shí)施例包括，大約5毫克/千 克體重到大約100毫克/千克體重，大約5微克/千克體重到大約500毫克/千克體重等 等，可以根據(jù)上述所列出的數(shù)值給藥其中可推導(dǎo)出的范圍。
[0060] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"或者"有效量"指的是能夠引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人類發(fā)生 科研工作者、獸醫(yī)、醫(yī)生或者其他臨床醫(yī)師尋找的生物反應(yīng)或者醫(yī)藥反應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 的量。
[0061] 治療性改變是指在測(cè)量的生物化學(xué)特性或者生理特性方面向著減輕疾?。ɡ纾?外周神經(jīng)損傷）或者解決問(wèn)題的方向發(fā)生的改變。更為具體的，"有效量"是足夠減少與醫(yī) 學(xué)條件或者虛弱有關(guān)的癥狀的量，從而使在疾病或者紊亂中導(dǎo)致某些身體功能損傷的身體 功能正?；蛘邚亩纳萍膊』蛘卟r的一種或者一種以上的臨床測(cè)量參數(shù)。這里所公 開(kāi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的治療有效量或者劑量可以是足以使功能測(cè)量值恢復(fù)至主體受傷前或 者正常狀態(tài)的量。作為選擇或者另外，這里所公開(kāi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的治療有效量或者劑量 可以是足以保持、恢復(fù)或者誘導(dǎo)受損傷的或者有受損傷風(fēng)險(xiǎn)的坐骨神經(jīng)存活、連接、信號(hào)傳 導(dǎo)、或者功能的量。這里所公開(kāi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的治療有效量或者劑量可以是足以保持、恢 復(fù)或者誘導(dǎo)目標(biāo)細(xì)胞或者細(xì)胞群功能的量，所述目標(biāo)細(xì)胞或者細(xì)胞群是由受損傷的或者有 受損傷風(fēng)險(xiǎn)的坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)、控制或者支配的。
[0062] 除非明確表明其指的是其他選項(xiàng)，或者當(dāng)選項(xiàng)是相互排斥的時(shí)，在權(quán)利要求書(shū)中 使用術(shù)語(yǔ)"或者"指的是"和/或"。還可以預(yù)計(jì)的是，任意列出的使用術(shù)語(yǔ)"或"的地方還 可以專門與所闡述的其他選項(xiàng)相獨(dú)立。
[0063] 在本申請(qǐng)上下文中使用的術(shù)語(yǔ)"大約"指的是所使用的裝置或者方法產(chǎn)生的數(shù)值 與確定的數(shù)值相比在85 %、90 %、95 % >或者誤差標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)。
[0064] 按照長(zhǎng)期存在的專利法，在權(quán)利要求書(shū)或者說(shuō)明書(shū)中使用的單詞"一種（a)"和 "一種（an) "表示一種或者一種以上，除非另有明確指出。
[0065] 在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明，預(yù)防性的使用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白從而預(yù)防或者減輕 潛在的損傷。作為選擇或者另外，預(yù)后應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，從而表明主體的未來(lái)狀態(tài)。作為 選擇或者進(jìn)一步的另外，診斷性的應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，從而確定一種情況或者狀態(tài)的存在 或者可能存在。治療性的應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，從而以某些減少或者除去被治療的病況或者 疾病的癥狀或者病癥的方式影響一種病況。
[0066] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在成人的外周神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，具體地 說(shuō)神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子2 (GGF2)能夠影響雪旺氏細(xì)胞分化的多個(gè)方面，包括雪旺氏細(xì)胞前體 的存活、雪旺氏細(xì)胞增殖、軸突入鞘和髓鞘形成。另外，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白還在調(diào)節(jié)肌肉神經(jīng)接 點(diǎn)處乙酰膽堿受體方面發(fā)揮作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白還能影響外周神經(jīng)中的雪旺氏細(xì)胞功能， 和骨骼肌中的肌源性作用和新陳代謝效應(yīng)。因此，這里介紹的研究的目的是評(píng)價(jià)神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白1同型體神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子2 (GGF2)在骨骼肌和坐骨神經(jīng)功能微觀變化方面的作用和 其在坐骨神經(jīng)擠壓傷之后恢復(fù)過(guò)程中的作用。
[0067] 這里顯示的數(shù)據(jù)說(shuō)明GGF2對(duì)外周神經(jīng)損傷之后（例如，坐骨神經(jīng)損傷之后）外周 神經(jīng)髓鞘形成、目標(biāo)肌肉功能和神經(jīng)的感覺(jué)功能有好處。具體地說(shuō)，如這里所述，腓腸肌的 組織學(xué)評(píng)價(jià)說(shuō)明，與假損傷相比，在損傷后第2、4、6周，擠壓傷動(dòng)物中的纖維化增加；然而 GGF2療法能夠顯著減少損傷誘導(dǎo)的纖維化，使其在損傷6周之后接近正常水平。而且，在損 傷第2、4、6周之后可以發(fā)現(xiàn)肌纖維面積明顯減少；然而GGF2治療能在損傷4-6周后促進(jìn)肌 纖維面積向更大的面積變化（即，與假參照很像）。損傷之后，與假損傷動(dòng)物參照相比可以 觀察到各種各樣的具有不同嚴(yán)重程度的病變；然而GGF2與媒介物治療的動(dòng)物相比能夠定 性的減少病變坐骨神經(jīng)中脫髓鞘作用程度。GGF2減輕擠壓傷后機(jī)械超敏性和冷超敏性病 癥，因此在橫切導(dǎo)致的坐骨神經(jīng)傳入神經(jīng)阻滯之后增加機(jī)械和冷感覺(jué)功能。
[0068] 通過(guò)下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他目標(biāo)、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)會(huì)變得顯而易見(jiàn)。然而，本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，下面的詳細(xì)說(shuō)明和具體的實(shí)施例中盡管表明了本發(fā)明具體的 實(shí)施方案，但只是以起到示意的作用而給出，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)這里的詳細(xì)說(shuō)明可 以理解，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，各種各樣的改變和變化會(huì)變得顯而易見(jiàn)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0069] 下面的附圖形成了本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的一部分，并且被包括用于說(shuō)明本發(fā)明所公開(kāi)的 某些非限制性方面。通過(guò)這些附圖中的一個(gè)與這里所描述的具體實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明，本 發(fā)明可以被更好的理解。
[0070] 圖1是一種示意圖，顯示了坐骨神經(jīng)分叉處附近8-10毫米處的坐骨神經(jīng)擠壓傷。
[0071] 圖2是一種圖，顯示了在假損傷、擠壓傷后使用媒介物治療或者擠壓傷后使用 GGF2治療的情況下，在腓腸肌后部作為時(shí)間（2、4或者6周）函數(shù)觀察到的纖維化改變百分 比。
[0072] 圖3是一系列顯微照片（Trichrome 100X)，顯示了損傷后2和6周假[A]、媒介物 治療的[B]和GGF-2治療的動(dòng)物[C]代表性的肌肉切片。
[0073] 圖4A、4B和4C是一系列圖，顯示了在假損傷、擠壓傷后使用媒介物治療或者擠壓 傷后使用GGF2治療的情況下，作為時(shí)間（2、4或者6周）函數(shù)觀察到的纖維化百分比。
[0074] 圖5是一種圖，顯示了在假損傷、擠壓傷后使用媒介物治療或者擠壓傷后使用 GGF2治療的情況下，在第2、4和6周，進(jìn)行的坐骨神經(jīng)蛋白脂質(zhì)蛋白斑（PLP)中的髓鞘蛋白 評(píng)估。
[0075] 圖6是一種圖，顯示了作為實(shí)驗(yàn)條件函數(shù)的平均海綿體內(nèi)壓（ICP)從基線的變化。 "低劑量"GGF2 = 0. 5毫克/千克，"高劑量"0. 54GGF2 = 5臺(tái)克/千克"高劑量"。32只3 個(gè)月大的雄性Sprague-Dawley大鼠被分成4個(gè)實(shí)驗(yàn)條件：組1-假手術(shù)、組2-擠壓傷+沒(méi) 有GGF2、組3-擠壓傷+低劑量GGF2 (0. 5毫克/千克）、組4 擠壓傷+高劑量GGF2 (5毫 克/千克）。在擠壓傷前24小時(shí)給藥GGF2、擠壓后24小時(shí)給藥GGF2和手術(shù)后每7天給藥 1次GGF2直至研究結(jié)束。手術(shù)在下正中切口使前列腺，海綿體神經(jīng)和主要盆腔神經(jīng)節(jié)（MPG) 暴露出來(lái)，并制造2分鐘的擠壓傷（針以90度角驅(qū)動(dòng)和"一點(diǎn)"壓力）。
[0076] 圖7是一種圖，顯示了作為實(shí)驗(yàn)條件函數(shù)的與平均主動(dòng)脈壓（MAP)均一化的平均 海綿體內(nèi)壓（ICP)。ICP/MAP是0.81(正常）、0.15(損傷未治療）和0.4(當(dāng)GGF2為0.5 毫克/千克（"低劑量")）和〇· 54 (GGF2為5mg/kg ( "高劑量（所有值的p < 0· 05)。32 只3個(gè)月大的雄性Sprague-Dawley大鼠被分為4種實(shí)驗(yàn)條件：組1-假手術(shù)、組2-擠壓傷 +沒(méi)有GGF2、組3-擠壓傷+低劑量GGF2 (0. 5毫克/千克）、組4 擠壓傷+高劑量GGF2 (5 毫克/千克）。在擠壓傷前24小時(shí)給藥GGF2、擠壓后24小時(shí)給藥GGF2和手術(shù)后每7天給 藥1次GGF2直至研究結(jié)束。手術(shù)在下正中切口使前列腺，海綿體神經(jīng)和主要盆腔神經(jīng)節(jié) (MPG)暴露出來(lái)，并制造2分鐘的擠壓傷（針以90度角驅(qū)動(dòng)和"一點(diǎn)"壓力）。
[0077] 圖8A-C是一系列照片，代表性的顯示了每個(gè)治療組（（組A)正常、（組B)擠壓傷、 (組C)擠壓傷+GGF2)三個(gè)動(dòng)物中主要盆腔神經(jīng)節(jié)（MPG)的氟金標(biāo)記。注射入陰莖組織的 氟金被向后逆行運(yùn)輸通過(guò)整個(gè)神經(jīng)到達(dá)MPG中的細(xì)胞體。組A :正常動(dòng)物，顯示了在沒(méi)有神 經(jīng)損傷情況下觀察到的逆行標(biāo)記的量。組B :擠壓傷動(dòng)物，由于氟金標(biāo)記不能被傳遞回MPG， 顯示了受傷后完整神經(jīng)纖維的急劇減少。組C :擠壓傷+GGF2動(dòng)物，顯示了增加量的氟-金 標(biāo)記的MPG細(xì)胞，說(shuō)明在受傷后使用GGF2治療能夠保留更多的神經(jīng)纖維。
[0078] 圖9是一種圖，顯示了 MPG中的氟金標(biāo)記的量。結(jié)果顯示，正常動(dòng)物在MPG中具有 大量細(xì)胞體標(biāo)記。在擠壓傷之后，被標(biāo)記的細(xì)胞數(shù)量急劇減少，這是神經(jīng)纖維被破壞因此無(wú) 法逆行運(yùn)輸標(biāo)記回到MPG的結(jié)果。但是，GGF2治療法能夠提高完整的神經(jīng)纖維數(shù)量，完整 的神經(jīng)纖維能夠?qū)⒎饛年幥o逆行運(yùn)輸會(huì)MPG，從而產(chǎn)生大量標(biāo)記的細(xì)胞體。
[0079] 圖10A-C是一系列照片，描述了代表性的nNos水平染色。海綿體nNOS是一種已 知的海綿體神經(jīng)保護(hù)標(biāo)記物。該工作的結(jié)果包括正常組織染色（組A)。相比較可知，在海 綿體神經(jīng)受到擠壓傷之后（組B)，nN0S染色具有明顯的損失。保存在陰莖海綿體末端海綿 體神經(jīng)的nNOS染色說(shuō)明在擠壓傷后使用GGF2治療（組C)能夠增加海綿體神經(jīng)的存活率。 染色強(qiáng)度說(shuō)明了使用GGF2治療的nNOS染色保存量。
[0080] 圖IlA-C是一系列照片，顯示了代表性的酪氨酸氫化酶（TH)染色水平。組A顯示 了正常組織染色，組B顯示在海綿體神經(jīng)受到擠壓傷之后TH染色顯著損失。組C顯示了在 陰莖海綿體的海綿體神經(jīng)末端保留的TH染色；這一發(fā)現(xiàn)與擠壓傷后使用GGF2治療所產(chǎn)生 的陰莖神經(jīng)支配的整體保存和重建相一致。因此，染色強(qiáng)度說(shuō)明了使用GGF2治療的TH染 色保存量。
[0081] 圖12A-C是一系列照片，顯示了代表性的囊狀乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（VaChT)染色。結(jié) 果顯示正常組織染色（組A)和在海綿體神經(jīng)受到擠壓傷后VaChT的顯著損失（組B)。相 反，組C中顯示的在陰莖海綿體海綿狀神經(jīng)末端保留的VaChT染色說(shuō)明在擠壓傷之后使用 GGF2治療能夠獲得增加的海綿狀神經(jīng)的存活率（C)。染色強(qiáng)度顯示使用GGF2治療具有保 留VaChT染色的趨勢(shì)。
[0082] 圖13是一種圖，顯示了研究主體的體重作為增加的GGF2的量或者媒介物的量的 函數(shù)變化（參見(jiàn)實(shí)施例6)。
[0083] 圖14A是一種圖，顯示了隨著不同水平的海綿體神經(jīng)電刺激作用產(chǎn)生的海綿體內(nèi) 壓力變化（與平均動(dòng)脈壓（MAP)均一化的最大ICP)(參見(jiàn)實(shí)施例6)。ICP反應(yīng)在組C和組 B中明顯更高。組A:假+媒介物。組B:假+GGF2。組C:BCI+GGF2(5毫克/千克，sc)。組 D :BCI+GGF2 (15 毫克 / 千克，sc)。組 E :BCI+ 媒介物。
[0084] 圖14B是一種圖，顯示了顯示了隨著不同水平的海綿體神經(jīng)電刺激作用產(chǎn)生的海 綿體內(nèi)壓力變化（ICPare/MAP)(參見(jiàn)實(shí)施例6)。ICP反應(yīng)在組C和組B中明顯更高。組A: 假+媒介物。組B:假+GGF2。組C:BCI+GGF2(5毫克/千克，sc)。組D:BCI+GGF2(15毫克 /千克，sc)。組E :BCI+媒介物。
[0085] 圖15是一種圖，顯示了治療組A、E和C中，每海綿體神經(jīng)的雪旺氏細(xì)胞中位數(shù)作 為無(wú)髓化的纖維數(shù)的函數(shù)（參見(jiàn)實(shí)施例6)。
[0086] 圖16A-B是一對(duì)圖，顯示了在假損傷、擠壓傷（組A)或者割傷（組B)后使用GGF2 媒介物治療的情況下，von Frey機(jī)械（觸覺(jué)）域在6周內(nèi)的時(shí)間過(guò)程。
[0087] 圖17A-B是一對(duì)圖，顯示了在假損傷、擠壓傷（組A)或者割傷（組B)后使用GGF2 媒介物治療的情況下，在六周內(nèi)對(duì)丙酮蒸汽冷卻的行為反應(yīng)時(shí)間過(guò)程。

【具體實(shí)施方式】
[0088] 外周神經(jīng)創(chuàng)傷是許多不同情況、擠壓、挫傷、相互碰撞、壓扁或者抻傷的常見(jiàn)結(jié)果， 例如，由外傷、事故或者外科手術(shù)產(chǎn)生的。盡管外部因素導(dǎo)致的神經(jīng)創(chuàng)傷是變化的，但是在 神經(jīng)水平上的表現(xiàn)具有共同的特癥（參見(jiàn)，例如，Lee and Wolfe, J Am Acad Orthop Surg, 8(4)，p. 243,2008)。在各個(gè)病理學(xué)中，外傷性損傷常常造成髓鞘形成損傷、神經(jīng)外膜損傷、 神經(jīng)束膜損傷、神經(jīng)內(nèi)膜損傷及軸損傷。在最溫和的病例中，損傷主要是針對(duì)髓鞘質(zhì)和神經(jīng) 外膜，然后在幾天或者幾周之后自然完全恢復(fù)。
[0089] 然而，許多神經(jīng)創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜破環(huán)和軸破環(huán)，并因此導(dǎo)致不能完全恢復(fù)或 者需要持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間才能恢復(fù)的機(jī)能破環(huán)。
[0090] 此外，在包括軸突損傷的外周神經(jīng)損傷中，在損傷后幾個(gè)小時(shí)時(shí)間內(nèi)，軸突發(fā)生局 部退化。在隨后幾天的時(shí)間內(nèi)，最接近的神經(jīng)元細(xì)胞體和軸突經(jīng)歷一種過(guò)程，這種過(guò)程叫做 華勒氏變性。在軸突退化之后，髓鞘質(zhì)產(chǎn)生的雪旺氏（Schwann)細(xì)胞死亡，留下碎片并發(fā) 炎。雪旺氏（Schwann)細(xì)胞的細(xì)胞死亡和相關(guān)發(fā)炎加重神經(jīng)損傷。
[0091] 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同，在外周神經(jīng)中可以發(fā)生顯著數(shù)量的再生。軸突沿著神經(jīng)束 膜管生長(zhǎng)并重新刺激末梢的靶分子，并且雪旺氏（Schwann)細(xì)胞修復(fù)軸突。雖然外周神經(jīng) 可以再生，但是，身體調(diào)節(jié)的自然再生過(guò)程不能提供全面的復(fù)原，而且許多經(jīng)歷了退化的神 經(jīng)元不在重新生成或者不能識(shí)別它們?cè)械陌蟹肿硬⒃斐捎谰玫臋C(jī)能失調(diào)的結(jié)果。這些機(jī) 能失調(diào)可以包括運(yùn)動(dòng)機(jī)能損失、感覺(jué)功能損失、癱瘓、反應(yīng)能力損失、僵硬、攣縮或者關(guān)節(jié)活 動(dòng)范圍減少。
[0092] 疼痛通常與感覺(jué)神經(jīng)損傷或者破壞有關(guān)，并且會(huì)導(dǎo)致受影響部位的戒備和固定。 因此，傷害感受（神經(jīng)元信號(hào)屈服于痛覺(jué)）伴隨著促進(jìn)快速愈合的機(jī)制，即使會(huì)引起使人不 愉快的感覺(jué)和情緒。然而，在許多病態(tài)情況中，傷害感受的輸入可以導(dǎo)致對(duì)有機(jī)體非常有害 的功能性變化。
[0093] 神經(jīng)損傷會(huì)使初級(jí)傳入神經(jīng)元的許多性質(zhì)發(fā)生改變，并改變他們?cè)诩顾柚械闹袠?性關(guān)系，導(dǎo)致異常性疼痛（通常無(wú)害的刺激所造成的疼痛感覺(jué)）、痛覺(jué)過(guò)敏（對(duì)任何給定疼 痛刺激的過(guò)度反應(yīng)）和感受域（即當(dāng)使用刺激時(shí)感到"疼痛"的區(qū)域）擴(kuò)大。大多數(shù)慢性 疼痛情況來(lái)自于中樞性神經(jīng)組織或者外周神經(jīng)組織的破壞。
[0094] 大量文獻(xiàn)顯示，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白能夠增加神經(jīng)元通過(guò)人造管再生的能力，并且可以 增加其作為細(xì)胞治療劑（例如雪旺氏（Schwann)細(xì)胞移植物）的附屬治療法的作用。在本 發(fā)明之前，人們并不知道神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以單獨(dú)被使用，例如，用于保護(hù)和/或修復(fù)外周神 經(jīng)創(chuàng)傷功能。
[0095] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白組合物
[0096] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以被預(yù)防性使用，從而預(yù)防或者最小化潛在的損傷。作為選擇，或 者另外，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可能用來(lái)治療損傷。術(shù)語(yǔ)"治療"可能包括，但是不局限于，預(yù)防進(jìn)一 步的損傷、抑制進(jìn)一步或者不間斷的損傷、改善損傷病癥或者癥狀、和/或在損傷后改善/ 修復(fù)功能。
[0097] 可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患有外周神經(jīng)損傷或者已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主體給藥神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白，從而改善肌肉功能，例如，舉例來(lái)說(shuō)，而不是限制性的，骨骼肌功能。改善的肌肉功 能的實(shí)施例包括，但是不局限于，增加肌肉塊（例如，增加肌纖維大小）、增加肌肉力量、減 少肌肉萎縮和/或減少肌肉纖維化。在這里所公開(kāi)的組合物和方法的一個(gè)優(yōu)選的方面，所 述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0098] 可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患有外周神經(jīng)損傷或者已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主體給藥神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白，從而治療感覺(jué)和/或動(dòng)力缺陷和/或高敏感性。還可以被這里公開(kāi)的方法治療的 感覺(jué)缺陷和/或高敏感性的非限制性實(shí)施例包括，糖尿病性神經(jīng)病變、外傷神經(jīng)病和/或化 學(xué)治療神經(jīng)?。ɡ?，在給藥順式鉬氨或者紫杉醇之后）。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白是GGF2。
[0099] 可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)患有外周神經(jīng)損傷或者已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主體給藥神經(jīng)調(diào) 節(jié)蛋白，從而治療已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主體中的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。示范性的自 王神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙包括父感神經(jīng)系統(tǒng)和/或副父感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。可以被本發(fā)明 公開(kāi)的方法治療的自主功能障礙的非限制性實(shí)施例包括，區(qū)域血流量功能障礙（例如，由 于勃起功能障礙導(dǎo)致的海綿狀神經(jīng)損傷）、腸道動(dòng)力分泌物功能障礙、呼吸系統(tǒng)改變功能 障礙、膀胱改變功能障礙和視覺(jué)改變功能障礙。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是 GGF2。
[0100] 示范性的組合物包括，但是不局限于，一種神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、NRG-ι或者GGF2核酸或 者肽分子。被這里公開(kāi)的方法治療的示范性的外周神經(jīng)包括但是不局限于，坐骨神經(jīng)和/ 或海綿狀神經(jīng)。
[0101] 對(duì)主體給藥的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)物理和生理因素來(lái)確定，所述物 理和生理因素例如體重、情況的嚴(yán)重程度、被處理的疾病類型、之前的或者并行的治療介 入、病人的自發(fā)性疾病和給藥途徑。無(wú)論如何，負(fù)責(zé)給藥的一生可以確定組合物中活性成分 的濃度以及用于個(gè)別主體的適當(dāng)劑量。
[0102] 這里公開(kāi)的方法的某些方面包括，根據(jù)使用的具體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白活性、給藥途 徑、給藥方法和醫(yī)學(xué)情況給藥大約 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,1-10,1-20,10-20,1-30,1-40， 1-50,10-20,10-30,10,15, 20, 25, 30, 35,40, 50,15-25,15-40,15-35,15-50,20-50,20-40， 20-40, 25-35, 30-50, 30-60, 50-75, 50-100,100,1-100,100-150,150-200, 200,1-200 微克 或者毫克的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或者肽。某些方面包括在損傷之前和/或之后給藥神經(jīng)調(diào)節(jié) 蛋白。
[0103] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受傷之前給藥、在受損傷期間給藥和/或在受傷之后指定的 或者相等的時(shí)間間隔給藥。在一種非限制性實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以大約每24小時(shí)給 藥一次（或者一天一次）、至少每24小時(shí)給藥一次、每48小時(shí)給藥一次、至少每48小時(shí)給 藥1次、至少每隔一天一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小時(shí)給藥一次，在受傷之前進(jìn)行 大約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，GGF2至少每周給藥1次，在受傷之前持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。作為選擇， 或者另外，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受傷之后每24小時(shí)給藥一次或者每周給藥一次。在損傷之 前給藥可以是全身性的和/或局部的。在損傷期間給藥可以是全身性的和/或局部的。在 損傷之后給藥可以是全身性的和/或局部的。
[0104] 這里所公開(kāi)的方法的某些方面包括根據(jù)所使用的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白活性、給藥途徑、 給藥方法和醫(yī)學(xué)環(huán)境給藥大約0. 005微克或者毫克、0. 1微克或者毫克、0. 2微克或者毫克、 〇. 3微克或者毫克、0. 4微克或者毫克、0. 5微克或者毫克、0. 6微克或者毫克、0. 7微克或者 毫克、〇. 8微克或者毫克、0. 9微克或者毫克、1微克或者毫克、2微克或者毫克、3微克或者 毫克、4微克或者毫克、5微克或者毫克、6微克或者毫克、7微克或者毫克、8微克或者毫克、 9微克或者毫克、10微克或者毫克、11微克或者毫克、12微克或者毫克、13微克或者毫克、14 微克或者毫克或者15微克或者毫克、或者任何中間值的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或者肽。例如， 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者NRG-I同型體包括但不限于，GGF2以0. 5、2. 5、5、7. 5、10、12. 5或者15微 克/千克或者毫克/千克的劑量給藥。可以使用任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，包括但不限于，腸胃 外給藥，皮下給藥，肌肉內(nèi)給藥，神經(jīng)周給藥，顱內(nèi)給藥，眶內(nèi)給藥，眼部給藥，心室內(nèi)給藥， 囊內(nèi)給藥，脊柱內(nèi)給藥，腦池內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，產(chǎn)期內(nèi)給藥，煙霧劑給藥，口服給藥，或者 透皮給藥的或者局部給藥（例如，通過(guò)應(yīng)用一種裝置或者粘性貼片傳遞能夠穿過(guò)真皮進(jìn)入 血液的制劑）。
[0105] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，GGF2的劑量水平在大約0. 001毫克/千克到1. 5毫克/千 克、從大約0. 001毫克/千克到2. 5毫克/千克、從大約0. 001毫克/千克到5. 0毫克/千 克、從大約0. 001毫克/千克到10毫克/千克、或者從大約0. 001毫克/千克到15毫克/ 千克范圍內(nèi)，大約每24小時(shí)給藥一次（或者一天一次）、至少每24小時(shí)給藥一次、每48小 時(shí)給藥一次、至少每48小時(shí)給藥1次、至少每隔一天一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小 時(shí)給藥一次，進(jìn)行大約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12 周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，GGF2至少每周給藥1次，持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。在一 種具體的實(shí)施方案中，GGF2劑量水平在從大約0. 001毫克/千克到大約0. 02毫克/千克、 從大約0. 02毫克/千克到0. 06毫克/千克、從大約0. 06毫克/千克到大約0. 1毫克/千 克、從大約0. 1毫克/千克到大約0. 3毫克/千克、從大約0. 3毫克/千克到大約0. 5毫克 /千克、從大約〇. 5毫克/千克到大約0. 7毫克/千克、從大約0. 5毫克/千克到大約I. 0 毫克/千克、從大約〇. 7毫克/千克到大約I. 0毫克/千克、從大約I. 0毫克/千克到大約 1. 5毫克/千克、從大約1. 5毫克/千克到大約2毫克/千克、從大約2毫克/千克到大約 2. 5毫克/千克、從大約2. 5毫克/千克到大約3毫克/千克、從大約3毫克/千克到大約 3. 5毫克/千克、從大約3. 5毫克/千克到大約4毫克/千克、從大約4毫克/千克到大約 4. 5毫克/千克、從大約4. 5毫克/千克到大約5毫克/千克、從大約0. 001毫克/千克到 大約1. 5毫克/千克，或者從大約0. 001毫克/千克到大約5. 0毫克/千克范圍內(nèi)，大約每 24小時(shí)給藥1次（或者每天一次）、至少24小時(shí)給藥一次、每48小時(shí)給藥1次、至少每48 小時(shí)給藥1次、至少每隔一天給藥一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小時(shí)給藥一次，持續(xù) 大約1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周，或者12周。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，GGF2至少每周給藥1次，持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。在另一個(gè)實(shí)施方案中， GGF2的劑量水平在大約0. 001毫克/千克到15毫克/千克范圍內(nèi)，大約每24小時(shí)給藥一 次（或者一天一次）、至少每24小時(shí)給藥一次、每48小時(shí)給藥一次、至少每48小時(shí)給藥1 次、至少每隔一天一次、每72小時(shí)給藥一次、至少每72小時(shí)給藥一次，進(jìn)行大約1周、2周、 3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，GGF2 至少每周給藥1次，持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月或者3個(gè)月。
[0106] 在本公開(kāi)的另一個(gè)方面，劑量范圍在5毫克/千克到15毫克/千克之間，包括端 點(diǎn)，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或者NRG-I同型體被全身性或者局部對(duì)主體給藥。例如，當(dāng)NRGl多肽或 者肽，包括但不限于GGF2,以5毫克/千克到15毫克/千克的劑量（包括端點(diǎn)）給藥時(shí)， 優(yōu)選的給藥途徑是靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、透皮給藥或者局部給藥。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受 傷之前給藥、在受損傷期間給藥和/或在受傷之后指定的或者相等的時(shí)間間隔給藥。在一 個(gè)實(shí)施例中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白可以在受損傷前24小時(shí)或者48小時(shí)給藥，并且在受損傷后每天 (例如，24小時(shí)）或者每星期給藥一次。在損傷之前給藥可以是全身性的和/或局部的。在 損傷期間給藥可以是全身性的和/或局部的。在損傷之后給藥可以是全身性的和/或局部 的。一些劑量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（例如劑量范圍在5毫克/千克到15毫克/千克之間，包括 端點(diǎn)）可以一種非全身性局部方法給藥，包括但不局限于皮下注射或者植入或者透皮傳遞 方法。
[0107] 這里所公開(kāi)的組合物和方法的某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包括，例如，至少 大約0. 1%的活性化合物。在其他實(shí)施方案中，活性化合物可以占單位重量的大約2%到大 約75%，或者占大約25%到大約60%，例如，以及任何在其中可推導(dǎo)出的范圍。在其他非 限制性實(shí)施例中，每次給藥的劑量還可以包括從大約1微克（微克）/千克/體重，大約5 微克/千克/體重，大約10微克/千克體重，大約50微克/千克體重，大約100微克/千 克體重，大約200微克/千克體重，大約350微克/千克體重，大約500微克/千克體重，大 約1毫克/千克體重，大約5毫克/千克體重，大約10毫克/千克體重，大約50毫克/千 克體重,大約100毫克/千克體重,大約200毫克/千克體重，大約350毫克/千克體重，大 約500毫克/千克體重，到大約1000毫克/千克毫克/千克或更多，并且任何范圍其中可 推導(dǎo)出的范圍。在這里所里出的數(shù)值范圍內(nèi)可推導(dǎo)出的范圍的非限制性實(shí)施例包括大約5 毫克/千克體重到大約100毫克/千克體重，大約5微克/千克體重到大約500毫克/千 克體重等等，可以根據(jù)上述所列出的數(shù)值給藥其中可推導(dǎo)出的范圍。
[0108] 在本申請(qǐng)上下文中使用的術(shù)語(yǔ)"大約"指的是所使用的裝置或者方法產(chǎn)生的數(shù)值 與確定的數(shù)值相比在85 %、90 %、95 % >或者誤差標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)。
[0109] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白和含有神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白EGF-樣區(qū)域的多肽可以與一種藥學(xué)上可接受 的稀釋劑、載體、或者賦形劑一起，以單位劑量形式對(duì)主體給藥。常用的藥物習(xí)慣可以被利 用從而提供適當(dāng)?shù)闹苿┗蛘呓M合物，并對(duì)病人或者試驗(yàn)動(dòng)物給藥這種組合物。靜脈內(nèi)給藥 在某些情況下是優(yōu)選的，盡管如此，也可以使用其他任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑，包括但是不局限 于，非腸道給藥、皮下給藥、肌肉注射給藥、顱內(nèi)給藥、眶內(nèi)給藥、眼藥、心室內(nèi)給藥、中央囊 內(nèi)給藥、脊柱內(nèi)給藥、腦池內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、產(chǎn)期內(nèi)給藥、煙霧劑、口服給藥或者透皮給 藥或者局部給藥（例如，通過(guò)使用一種裝置或者粘性貼片，其中攜帶能夠穿過(guò)真皮進(jìn)入血 流的制劑）。治療劑可以是液體溶液或者懸浮液。用于口服給藥，制劑可以以片劑或者膠囊 劑的性質(zhì)存在。作為經(jīng)鼻制劑，所述制劑可以以粉末、滴鼻劑或者煙霧劑的形式存在。
[0110] "神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-l"、"NRG-r'、"heregulin"指的是一種多肽，這種多肽能夠結(jié)合 ErbB受體UErbB受體3或者ErbB受體4,并且通過(guò)受體配對(duì)作用（二聚作用）還結(jié)合ErbB 受體2。所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2或者其任何一種子序列、或者任何一種分子，包括GGF2 整個(gè)序列或者GGF2序列的活性部分。GGF2可以是一種野生型序列、一種子序列或者包括 GGF2序列所有或者任意活性部分的變體。所述GGF2序列可以是人類序列的子序列或者包 括該GGF2序列所有或者任意活性部分的變體。
[0111] 這里公開(kāi)的GGF2氨基酸序列非限制性的實(shí)施例（具有包括其EGF-樣結(jié)構(gòu)域，帶 下劃線）是：
[0112] MRWRRAPRRSGRPGPRAQRPGSAARSSPPLPLLPLLLLLGTAALAPGAAAGNEAAPAGASVCYSSPPS VGSVQELAQRAAWIEGKVHPQRRQQGALDRKAAAAAGEAGAWG⑶REPPAAGPRALGPPAEEPLLAANGTVPSWP TAPVPSAGEPGEEAPYLVKVHQVWAVKAGGLKKDSLLTVRLGTWGHPAFPSCGRLKEDSRYIFFMEPDANSTSRAP AAFRASFPPLETGRNLKKEVSRVLCKRCALPPQLKEMKSQESAAGSKLVLRCETSSEYSSLRFKWFKNGNELNRKNK PQNIKIQKKPGKSELRINKASLADSGEYMCKVISKLGNDSASANITIVESNATSTSTTGTSHLVKCAEKEKTFCVN GGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTCDRCQNYVMASFYSTSTPFLSLPE(SEQ ID No : I) (GenBank 編目號(hào) AAB59622,通過(guò)引證在此并入本文）。
[0113] 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或其片段可能與GGF2的氨基酸序列具有75,80,85,90,91，92， 93,94,95,96,97,98,99，或者100%的一致性或者同源性。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-樣多肽可能與 GGF2 的 EGF-樣結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列具有 75,80,85,86, 97,88,89,90,91，92,93,94,95,96， 97,98,99,或者100%的一致性或者同源性。
[0114] 術(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"或者"多肽"指的是包括至少十個(gè)氨基酸殘基的分子。所述蛋白質(zhì) 可以包括GGF2多肽的全部或者部分。還可以使用野生版的蛋白質(zhì)或者多肽。作為選擇，或 者另外，可以使用修飾的蛋白質(zhì)或者多肽治療外周神經(jīng)損傷。術(shù)語(yǔ)"肽"、"蛋白質(zhì)"或者"多 肽"可以互換使用。術(shù)語(yǔ)"肽"用于指任意長(zhǎng)度的氨基酸序列。
[0115] "修飾的肽"指的是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是其氨基酸序列相對(duì)于相應(yīng)的野生型肽 被改變的肽。在一些實(shí)施方案中，修飾的肽至少具有一個(gè)修飾的氨基酸。在一些實(shí)施方案 中，修飾的肽至少具有一個(gè)D氨基酸。在一些實(shí)施方案中，修飾的肽至少具有一個(gè)非天然存 在的氨基酸。
[0116] 修飾的肽可以包括取代變體、插入變體或者刪除變體。刪除變體通常缺少一個(gè)或 者更多個(gè)天然或者野生型分子的殘基?？梢詣h除單獨(dú)的殘基，或者可以刪除一些連續(xù)的氨 基酸?？梢韵蚓幋a的核酸序列中引入終止密碼子（通過(guò)取代作用或者插入作用）從而產(chǎn)生 截?cái)嗟鞍踪|(zhì)。插入的突變通常包括在肽的非末端加入材料?？梢园ú迦胍粋€(gè)或者更多的 殘基。也可以在末端加入，這通常叫做融合蛋白質(zhì)或者融合肽。取代的變體一般包括在肽 的一個(gè)或者更多個(gè)位點(diǎn)上一個(gè)氨基酸與另一個(gè)氨基酸的交換，并且可以被設(shè)計(jì)從而調(diào)節(jié)肽 的一個(gè)或者多個(gè)性質(zhì)，并且損失或者不損失其他功能或者性質(zhì)，例如神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白受體的 結(jié)合和活化。取代作用可以是保守的，即，一個(gè)氨基酸被一個(gè)相似形狀和電荷的氨基酸所取 代。作為選擇，取代作用可以是非保守的，從而影響肽的功能或者活性。.非保守性改變通 常涉及使用一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的殘基取代，例如，用一種非極性的或者不帶電荷的氨基酸 取代一種極性的或者帶電荷的氨基酸，反之亦然。
[0117] 保存性取代可以包括，但是不局限于，例如如下變化：丙氨酸變化為絲氨酸；精氨 酸變化為賴氨酸；天門冬酰胺變化為谷氨酸或者組氨酸；天冬氨酸變化為谷氨酸；胞嘧啶 變化為絲氨酸；谷氨酰胺變化為精氨酸；谷氨酸變化為天冬氨酸；甘氨酸變化為脯氨酸； 組氨酸變化為天門冬酰胺或者谷氨酰胺；異亮氨酸變化為亮氨酸或者纈氨酸；白氨酸變?yōu)?纈氨酸或者異亮氨酸；賴氨酸變化為精氨酸；甲硫氨酸變化為白氨酸或者異亮氨酸；苯基 丙氨酸變化為酪氨酸或者白氨酸或者甲硫氨酸；絲氨酸變化為蘇氨酸；蘇氨酸變化為絲氨 酸；色氨酸變化為酪氨酸；酪氨酸變化為色氨酸或者苯基丙氨酸；和纈氨酸變化為異亮氨 酸或者白氨酸。
[0118] 氨基酸和核酸序列可以包括其他的殘基，例如，額外的N-或者C-末端氨基酸，或 者5'或者3'序列，只要所得序列能夠滿足這里所描述的功能性標(biāo)準(zhǔn)，例如，維持生物活 性。加入末端序列尤其適用于核酸序列，所述核酸序列可以，例如，包括各種非編碼序列側(cè) 基，所述側(cè)基可以在編碼區(qū)的5'或者3'部分。
[0119] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"或者"有效量"指的是能夠引發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人產(chǎn)生生 物反應(yīng)或者醫(yī)學(xué)反應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的量，所述量可以由研究員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或者其他 臨床醫(yī)生來(lái)確定。
[0120] 治療性變化可以是測(cè)量的生物化學(xué)或者生理特癥向著緩解待解決的疾病或者病 況的方面變化，所述待解決的疾病或者病況例如外周神經(jīng)損傷、肌肉萎縮（增加肌肉量、改 善肌肉力量、減少肌肉萎縮）、減少神經(jīng)性疼痛、增加感覺(jué)恢復(fù)、增加外周神經(jīng)髓鞘再生。更 具體的，"有效量"是足夠減少與醫(yī)學(xué)病況或者虛弱有關(guān)的癥狀、使人身體患有能夠?qū)е履?些身體功能損傷的疾病或者失調(diào)時(shí)保持功能正常化、或者改善疾病或者病況一種或者更多 種臨床測(cè)量參數(shù)的量。
[0121] 藥物制劑
[0122] 這里公開(kāi)的藥物制劑包括溶解或者分散在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的肽。 術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的"或者"藥理學(xué)可接受的"指的是對(duì)主體（例如，人）酌情給藥時(shí)通常 不會(huì)產(chǎn)生副作用、過(guò)敏作用或者其他不良反應(yīng)的組合物。根據(jù)這里的公開(kāi)，這種藥物組合物 的制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員人員是已知的，如Mack出版公司1990年出版的雷明頓藥物 科學(xué)第18版中所例證的，該文獻(xiàn)通過(guò)引證在此全部并入本文。而且，為了實(shí)現(xiàn)對(duì)人類給藥 的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解所述制劑應(yīng)該滿足無(wú)菌、無(wú)熱源、普遍安全的并且滿足例 如美國(guó)食品藥物管理局生物標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的純度標(biāo)準(zhǔn)。
[0123] 而且，如這里所使用的"藥學(xué)上可接受的載體"包括如下材料，例如，溶劑、分散介 質(zhì)、包覆層、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲 試劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、凝膠劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、增味 齊U、染料等等類似的材料及其結(jié)合，如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)這里公開(kāi)的內(nèi)容已知的。除非與 活性成分不相容的常用載體，其在治療劑或者藥物組合物中的應(yīng)用是可以預(yù)計(jì)的。
[0124] 根據(jù)這里公開(kāi)的藥物是否需要以固體、液體或者煙霧劑的形式給藥，并且根據(jù)所 述藥物是否需要是無(wú)菌的從而作為注射劑給藥，所述藥物可以包括不同類型的載體。這里 公開(kāi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或者肽可以被靜脈給藥、皮內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、病 灶內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、前列腺內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥、經(jīng)鼻給藥、直腸 給藥、陰道給藥、結(jié)腸內(nèi)給藥、腫瘤內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、神經(jīng)內(nèi)給藥、皮下給藥、結(jié)膜下給 藥、囊內(nèi)給藥、粘膜給藥、心包內(nèi)給藥、臍帶內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、口服給藥、局部給藥、定點(diǎn)給 藥、吸入給藥（例如，煙霧劑）。而且，這里公開(kāi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白多肽或者肽可以被注射給 藥、輸注、連續(xù)輸注、定點(diǎn)輸液直接進(jìn)入、通過(guò)導(dǎo)管、通過(guò)灌洗法或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已 知的其他方法或者任何前述方法的結(jié)合進(jìn)入恒溫的目標(biāo)細(xì)胞。
[0125] 對(duì)主體給藥的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)物理和生理因素來(lái)確定，所述物 理和生理因素例如體重、情況的嚴(yán)重程度、被處理的疾病類型、之前的或者并行的治療介 入、病人的自發(fā)性疾病和給藥途徑。負(fù)責(zé)給藥的醫(yī)生可以確定組合物中活性成分的濃度以 及用于個(gè)別主體的適當(dāng)劑量。
[0126] 這里所公開(kāi)的組合物和方法的某些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包括，例如，至少 大約0. 1%的活性化合物。在其他實(shí)施方案中，活性化合物可以占單位重量的大約2%到大 約75%，或者占大約25%到大約60%，例如，以及任何在其中可推導(dǎo)出的范圍。在其他非 限制性實(shí)施例中，每次給藥的劑量還可以包括從大約1微克（微克）/千克/體重，大約5 微克/千克/體重，大約10微克/千克體重，大約50微克/千克體重，大約100微克/千 克體重，大約200微克/千克體重，大約350微克/千克體重，大約500微克/千克體重，大 約1毫克/千克體重，大約5毫克/千克體重，大約10毫克/千克體重，大約50毫克/千 克體重,大約100毫克/千克體重,大約200毫克/千克體重，大約350毫克/千克體重，大 約500毫克/千克體重，到大約1000毫克/千克毫克/千克或更多，并且任何范圍其中可 推導(dǎo)出的范圍。在這里所里出的數(shù)值范圍內(nèi)可推導(dǎo)出的范圍的非限制性實(shí)施例包括大約5 毫克/千克體重到大約100毫克/千克體重，大約5微克/千克體重到大約500毫克/千 克體重等等，可以根據(jù)上述所列出的數(shù)值給藥其中可推導(dǎo)出的范圍。
[0127] 在任何情況下，所述組合物可以包括各種抗氧化劑從而減緩一種或者更多成分的 氧化。另外，通過(guò)加入防腐劑可以產(chǎn)生對(duì)微生物的預(yù)防作用，所述防腐劑例如抗細(xì)菌劑和抗 真菌劑，包括但是不局限于對(duì)羥苯甲酸（例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯）、氯 丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞或者其結(jié)合。
[0128] 所述藥物可以游離堿性、中性或者鹽的形式被配制如一種組合物中。藥學(xué)上可接 受的鹽包括，酸加成鹽，例如，與肽組合物的游離氨基形成的鹽、或者與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，例 如，與鹽酸或者磷酸形成的鹽，或者與有機(jī)酸（例如醋酸、草酸、酒石酸或者扁桃酸）形成的 鹽。與游離羧基形成的鹽還可來(lái)源于無(wú)機(jī)堿（例如，比方說(shuō)鈉、鉀、銨、鈣或者氫氧化鐵）； 或者有機(jī)堿（例如異丙胺、三甲胺組氨酸或者普魯卡因）。
[0129] 在所述組合物處于液體狀態(tài)的實(shí)施方案中，所述載體可以是一種溶劑或者分散介 質(zhì)，包括但是不限于，水、乙醇、多元醇（例如，甘油，丙二醇和液態(tài)的聚乙二醇等等）、脂類 (例如三酸甘油酯、植物油、脂質(zhì)體）及其結(jié)合。通過(guò)例如使用包覆層（例如卵磷脂）；通過(guò) 維持在載體分散體系（例如，液態(tài)多元醇或者脂類）中要求的顆粒尺寸；通過(guò)利用表面活性 劑（例如，羥丙甲纖維素）或者這些方法的結(jié)合來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在許多情況下，優(yōu)選 的包括等滲劑，例如，比方說(shuō)，糖、氯化鈉或其結(jié)合。
[0130] 在某些實(shí)施方案中，制備所述組合物用于例如口服吸收給藥。在這些實(shí)施方案中， 所述固體組合物可以包括，例如，溶液、懸浮液、乳化液、片劑、藥丸、膠囊劑（例如，硬殼膠 囊或者軟殼膠囊）、持續(xù)釋放制劑、口腔組合物、錠劑、酏劑、懸浮液、糖漿、壓片或其結(jié)合?？?服組合物可以直接被整合入飲食的食物中。優(yōu)選的用于口服給藥的載體包括惰性稀釋劑， 可吸收的可食載體或者其結(jié)合。所述口服組合物可以被制成糖漿或者酏劑。糖漿或者酏劑 可以包括，例如，至少一個(gè)活化劑、甜味劑、防腐劑、增味劑、著色劑、防腐劑或者其結(jié)合。
[0131] 在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服組合物可以包括一種或者一種以上粘合劑、賦形 齊U、崩解劑、潤(rùn)滑劑、增味劑，及其結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，組合物可以包括以下一種或 者更多種：粘合劑（例如，比方說(shuō)，黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠或者其結(jié)合）；賦形劑 (例如，比方說(shuō)，磷酸二鈣鹽、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂或者其 結(jié)合）；崩解劑（例如，比方說(shuō)，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉藻朊酸或者其結(jié)合）；潤(rùn)滑劑（例如， 比方說(shuō)，硬脂酸鎂）；甜味劑（例如，比方說(shuō)，蔗糖、乳糖、糖精或者其結(jié)合）；增味劑（例如， 比方說(shuō)，胡椒薄荷、冬青油、櫻桃香料、橙香料，等等）；或者前述的結(jié)合。當(dāng)所述劑量單位形 式是膠囊劑時(shí)，除了上述類型的材料之外還包括其他載體，例如液態(tài)載體。還可以存在各種 其他材料，作為包覆層或者用于修飾劑量單位的外觀形態(tài)。例如，片劑、藥丸或者膠囊劑可 以被蟲(chóng)膠、糖或者二者涂布。
[0132] 通過(guò)將需要量的所述活性化合物整合入適當(dāng)?shù)娜軇┲校鶕?jù)需要可以選擇性的包 括上面列舉的其他成分，隨后過(guò)濾滅菌可以制備無(wú)菌可注射溶液。通常，通過(guò)將各種無(wú)菌的 活性成分整合到包括堿性分散媒介物或其另一種其他成分的無(wú)菌媒介物中制備分散液。對(duì) 于用于制備無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或者乳化液的無(wú)菌粉末來(lái)講，優(yōu)選的制備方法是真空 干燥和冷凍干燥，這會(huì)產(chǎn)生活性成分與其他來(lái)自無(wú)菌過(guò)濾溶液的需要的組分的粉末。所述 液體介質(zhì)應(yīng)該是根據(jù)需要適當(dāng)緩沖的，并且所述液體稀釋劑在用足夠的鹽水或者葡萄糖注 射前首先賦與等滲性。本發(fā)明還包括制備用于直接注射的高濃度組合物，其中，通過(guò)使用二 甲亞砜作為溶劑產(chǎn)生極快的滲透性，將高濃度活性試劑傳遞到小面積中去。
[0133] 優(yōu)選的，這里公開(kāi)的組合物在其制備和儲(chǔ)存在標(biāo)準(zhǔn)大氣條件下是穩(wěn)定的，并且防 止微生物（例如，細(xì)菌和真菌）的污染作用?？梢岳斫?，內(nèi)毒素污染應(yīng)該被維持在最低限度， 作為安全水平，例如，少于〇. 5納克/毫克蛋白質(zhì)。
[0134] 在具體的實(shí)施方案中，這里公開(kāi)的組合物可以包括延遲吸收試劑，從而實(shí)現(xiàn)可注 射組合物的延遲吸收，所述延遲吸收試劑例如，舉例來(lái)說(shuō)，單硬脂酸鋁、明膠或者其結(jié)合。
[0135] 外周神經(jīng)：坐骨神經(jīng)
[0136] 關(guān)于坐骨神經(jīng)，本發(fā)明的組合物能夠增加肌肉量、改善肌肉強(qiáng)度并減少肌肉萎縮。 尤其是，給藥GGF2能夠增加外周神經(jīng)包裹組織中的肌纖維大小并且減少纖維化。舉例來(lái) 說(shuō)，給藥GGF2能夠增加骨骼肌的肌纖維大小并且減少纖維化。本發(fā)明還提供了用于預(yù)防脫 髓鞘作用和/或誘導(dǎo)受損傷的外周神經(jīng)髓鞘再生的組合物和方法。在這里公開(kāi)的組合物和 方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物和方法用于預(yù)防脫髓鞘作用和/或誘導(dǎo)受損傷坐骨神 經(jīng)的髓鞘再生，包括肌肉中受損傷的坐骨神經(jīng)。這里公開(kāi)的方法中的一種示例性的肌肉包 括但不局限于骨骼肌。
[0137] 在一個(gè)實(shí)施方案中，這里公開(kāi)的內(nèi)容提供了一種組合物，所述組合物包括有效量 的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，能夠改善有風(fēng)險(xiǎn)患有外周神經(jīng)損傷或者已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主體中 的肌肉功能。改善的肌肉功能包括，舉例來(lái)說(shuō)，但不局限于骨骼肌功能。改善的肌肉功能的 實(shí)施例包括，但是不局限于，增加肌肉塊（例如，增加肌纖維大?。⒃黾蛹∪饬α?、減少肌 肉萎縮和/或減少肌肉纖維化。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是GGF2。
[0138] 外周神經(jīng)：海綿狀神經(jīng)
[0139] 大鼠勃起功能障礙模型是一種標(biāo)準(zhǔn)的、被接受的并廣泛公開(kāi)的外周神經(jīng)損傷模 型。在這種具體的方法中，通過(guò)鉗子按壓使海綿狀神經(jīng)受傷。在任意其他的外周神經(jīng)中可 以使用相同的按壓或者擠壓傷作為模型。在海綿狀神經(jīng)損傷模型中，功能性缺陷是勃起功 能障礙。由外傷神經(jīng)損傷的常見(jiàn)和持續(xù)的病理生理特征可見(jiàn)，這種海綿狀神經(jīng)損傷是前列 腺切除術(shù)導(dǎo)致?lián)p傷的杰出模型，并且是外傷性外周神經(jīng)損傷的一般模式。
[0140] 外周神經(jīng)損傷會(huì)誘導(dǎo)位于脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)（DRG)上的感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞群發(fā)生 變化；這些變化能夠促進(jìn)存活率和軸突再生。在適宜條件下，例如，在擠壓傷之后，最多量神 經(jīng)纖維被成功再生。然而，在許多臨床相關(guān)的環(huán)境中，外傷或者疾病誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷會(huì)產(chǎn)生 較差的后果，只能實(shí)現(xiàn)有限的功能恢復(fù)，并且可以想到該恢復(fù)常常延遲。在此情況下，神經(jīng) 性疼痛或者慢性疼痛狀態(tài)會(huì)擴(kuò)大。
[0141] 疼痛通常與感覺(jué)神經(jīng)損傷或者破壞有關(guān)，并且會(huì)導(dǎo)致受影響部位的戒備和固定。 因此，傷害感受（神經(jīng)元信號(hào)屈服于痛覺(jué)）伴隨著促進(jìn)快速愈合的機(jī)制，即使會(huì)引起使人不 愉快的感覺(jué)和情緒。然而，在許多病態(tài)情況中，傷害感受的輸入可以導(dǎo)致對(duì)有機(jī)體非常有害 的功能性變化。
[0142] 神經(jīng)損傷會(huì)使初級(jí)傳入神經(jīng)元的許多性質(zhì)發(fā)生改變，并改變他們?cè)诩顾柚械闹袠?性關(guān)系，導(dǎo)致異常性疼痛（通常無(wú)害的刺激所造成的疼痛感覺(jué)）、痛覺(jué)過(guò)敏（對(duì)任何給定疼 痛刺激的過(guò)度反應(yīng)）和感受域（即當(dāng)使用刺激時(shí)感到"疼痛"的區(qū)域）擴(kuò)大。大多數(shù)慢性 疼痛情況來(lái)自于中樞性神經(jīng)組織或者外周神經(jīng)組織的破壞。
[0143] 陽(yáng)痿或者還被叫做勃起功能障礙（ED)是一種常見(jiàn)的問(wèn)題，單單在美國(guó)就影響了 兩千萬(wàn)人。陰莖勃起是一種神經(jīng)血管現(xiàn)象，取決于神經(jīng)完整性和功能性血管。在性刺激的 作用下，神經(jīng)傳導(dǎo)子（尤其是一氧化氮）從海綿狀神經(jīng)末端和內(nèi)皮細(xì)胞中釋放。作為結(jié)果， 動(dòng)脈和小動(dòng)脈平滑肌松弛，增加了動(dòng)脈流動(dòng)。封閉在陰莖海綿主體中的血液使陰莖處于勃 起狀態(tài)。
[0144] 在本國(guó)內(nèi)，由于根治性骨盆手術(shù)（例如，前列腺、膀胱或者直腸癌）而造成的海綿 狀神經(jīng)損傷是醫(yī)源性勃起功能失調(diào)（ED)最常見(jiàn)的原因。在根治性前列腺切除術(shù)之后，ED 是主要病狀。例如，盡管引入了神經(jīng)保留手術(shù)技術(shù)，對(duì)于在器官限制的前列腺癌后經(jīng)過(guò)雙邊 海綿體神經(jīng)恢復(fù)過(guò)程的男性來(lái)說(shuō)，手術(shù)后效率在30%到80%范圍內(nèi)（Wang，J Sex Med，4: 1085-97,2007)。
[0145] 到目前為止已經(jīng)調(diào)查了多種神經(jīng)調(diào)節(jié)策略；然而沒(méi)有任何一種療法能夠在海綿 狀神經(jīng)受傷之前、受傷時(shí)、受傷后均起到神經(jīng)保護(hù)作用并誘導(dǎo)神經(jīng)再生（Michl et al.，J Urol 176 :227-31,2006 ;Burnett and Lue，J Urol 176:882-7,2006).盡管對(duì)骨盆惡性腫 瘤外科手術(shù)和放射性治療后同時(shí)進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)手術(shù)，但是仍然需要一種新的在治療后保持 并修復(fù)勃起功能的方法。
[0146] 可以觀察到從末梢到損傷位點(diǎn)的明確定義的細(xì)胞變化模型，從軸突和髓鞘退化開(kāi) 始、巨噬細(xì)胞入侵、吞噬作用到雪旺式細(xì)胞分化，形成賓格內(nèi)氏帶。這些變化改善受傷的神 經(jīng)環(huán)境極其軸突再生能力。當(dāng)軸突從"傳達(dá)"模式轉(zhuǎn)變成生長(zhǎng)模式時(shí)，表達(dá)蛋白質(zhì)（GAP-43、 微管蛋白、肌動(dòng)蛋白）、新的神經(jīng)肽和細(xì)胞因子時(shí)，營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)神經(jīng)存活率。由于末 梢神經(jīng)殘干支持和再生神經(jīng)容量是不確定的，因此需要新的增加生長(zhǎng)能力的方法（Fu and Gordon，Mol Neurobiol. 14 :67-116,1997).
[0147] 實(shí)施例
[0148] 實(shí)施例1 :在外周神經(jīng)損傷后#用GGF2治療肌肉萎縮
[0149] 這里描述的研究的整體設(shè)計(jì)如下表1所述。
[0150] 表1.研究設(shè)計(jì)
[0151]

【權(quán)利要求】
1. 一種組合物，包括能夠預(yù)防或者治療有患有外周神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)的主體的外周神經(jīng)損 傷有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物、其中所述外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致勃起功能障礙。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自外科手術(shù)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述外科手術(shù)是組織解剖或者腫瘤切除術(shù)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述組織或者腫瘤是癌癥。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述癌癥是實(shí)體癌癥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或者8所述的組合物，其中所述癌癥是前列腺癌或者乳腺癌。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述外科手術(shù)是骨盆手術(shù)、腹部手術(shù)、或者結(jié) 腸直腸手術(shù)
11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷是神經(jīng)橫切、神經(jīng)擠壓、或 者神經(jīng)脫髓鞘作用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物、其中所述外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致勃起功能障礙。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自嬰兒的分娩。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述傳遞包括醫(yī)學(xué)治療或者外科手術(shù)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述醫(yī)學(xué)治療是引產(chǎn)術(shù)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中，所述外科手術(shù)是剖腹產(chǎn)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14或者15所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷是神經(jīng)橫切、神經(jīng) 擠壓、或者神經(jīng)脫髓鞘作用。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自外傷的事故。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷是神經(jīng)橫切、神經(jīng)擠壓、或 者神經(jīng)脫髓鞘作用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致勃起功能障礙。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14和21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適合于在 產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之前給藥。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后給 藥。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔給 藥。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí)和 每72小時(shí)所組成的組中。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少每 48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
32. 根據(jù)權(quán)利要求28、29、30或者31中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連續(xù)的給 藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大 約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
33. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
34. 根據(jù)權(quán)利要求28、29或者30所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù)時(shí)間 選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14和21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適合于在 產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷的過(guò)程中給藥。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后給 藥。
37. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔給 藥。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí)和 每72小時(shí)所組成的組中。
40. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少每 48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
41. 根據(jù)權(quán)利要求37、38、39或者40中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連續(xù)的給 藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大 約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
42. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
43. 根據(jù)權(quán)利要求37、38或者42所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù)時(shí)間 選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
44. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14和21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適合于在 產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之前和過(guò)程中給藥。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后給 藥。
46. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔給 藥。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí)和 每72小時(shí)所組成的組中。
49. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少每 48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
50. 根據(jù)權(quán)利要求46、47、48或者49中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連續(xù)的給 藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大 約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
51. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
52. 根據(jù)權(quán)利要求46、47或者51所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù)時(shí)間 選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
53. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14、21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適合于在產(chǎn) 生外周神經(jīng)損傷之前、過(guò)程中和之后給藥。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
55. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔給 藥。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí)和 每72小時(shí)所組成的組中。
57. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少每 48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
58. 根據(jù)權(quán)利要求54、55、56或者57中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連續(xù)的給 藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大 約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
59. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
60. 根據(jù)權(quán)利要求54、55或者59所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù)時(shí)間 選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14、21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的 給藥方案在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后給藥。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔給 藥。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí)和 每72小時(shí)所組成的組中。
64. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少每 48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
65. 根據(jù)權(quán)利要求61、62、63或者64中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連續(xù)的給 藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約6周，大 約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
66. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
67. 根據(jù)權(quán)利要求61、62或者66所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù)時(shí)間 選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
68. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14和21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生 外周神經(jīng)損傷之后給藥。
69. 根據(jù)權(quán)利要求1、5、14和21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效 量在大約0. 001毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重之間。
71. 根據(jù)權(quán)利要求70所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. OOl毫 克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
72. 根據(jù)權(quán)利要求71所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
73. 根據(jù)權(quán)利要求72所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
75. 根據(jù)權(quán)利要求74所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
76. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
78. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
79. 根據(jù)權(quán)利要求78所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
80. 根據(jù)權(quán)利要求79所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
81. 根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
82. 根據(jù)權(quán)利要求81所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
83. 根據(jù)權(quán)利要求82所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
84. 根據(jù)權(quán)利要求83所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
85. 根據(jù)權(quán)利要求84所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
86. 根據(jù)權(quán)利要求85所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
87. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
88. 根據(jù)權(quán)利要求87所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
90. 根據(jù)權(quán)利要求89所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約0. 7毫克/千克體重之間。
91. 根據(jù)權(quán)利要求90所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
92. 根據(jù)權(quán)利要求91所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
93. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
94. 根據(jù)權(quán)利要求93所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
95. 根據(jù)權(quán)利要求94所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
96. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
97. 根據(jù)權(quán)利要求96所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
98. 根據(jù)權(quán)利要求97所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
99. 根據(jù)權(quán)利要求98所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
100. 根據(jù)權(quán)利要求99所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
101. 根據(jù)權(quán)利要求100所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約〇. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
102. 根據(jù)權(quán)利要求101所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
103. 根據(jù)權(quán)利要求102所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
104. 根據(jù)權(quán)利要求103所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
105. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001毫 克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
106. 根據(jù)權(quán)利要求105所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
107. 根據(jù)權(quán)利要求106所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
108. 根據(jù)權(quán)利要求107所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
109. 根據(jù)權(quán)利要求108所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
110. 根據(jù)權(quán)利要求109所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. OOl 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
111. 根據(jù)權(quán)利要求110所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約〇. 001 毫克/千克體重到大約0. 1毫克/千克體重之間。
112. 根據(jù)權(quán)利要求111所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約0. 05毫克/千克體重之間。
113. 根據(jù)權(quán)利要求112所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
114. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0.001毫 克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
115. 根據(jù)權(quán)利要求114所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0.001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
116. 根據(jù)權(quán)利要求115所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
117. 根據(jù)權(quán)利要求116所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
118. 根據(jù)權(quán)利要求117所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
119. 根據(jù)權(quán)利要求118所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
120. 根據(jù)權(quán)利要求119所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
121. 根據(jù)權(quán)利要求120所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
122. 根據(jù)權(quán)利要求121所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
123. -種組合物，包括能夠預(yù)防或者治療有已經(jīng)患有外周神經(jīng)損傷的主體外周神經(jīng)損 傷的有效量的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白。
124. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
125. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
126. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致勃起功能障礙。
127. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的組合物，其中，所述損傷來(lái)自外科手術(shù)。
128. 根據(jù)權(quán)利要求127所述的組合物，其中所述外科手術(shù)是組織解剖或者腫瘤切除 術(shù)。
129. 根據(jù)權(quán)利要求128所述的組合物，其中所述組織或者腫瘤是癌癥。
130. 根據(jù)權(quán)利要求129所述的組合物，其中所述癌癥是實(shí)體癌癥。
131. 根據(jù)權(quán)利要求128或者129所述的組合物，其中所述癌癥是前列腺癌或者乳腺癌。
132. 根據(jù)權(quán)利要求127所述的組合物，其中所述外科手術(shù)是骨盆手術(shù)、腹部手術(shù)、或者 結(jié)腸直腸手術(shù)
133. 根據(jù)權(quán)利要求127所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷是神經(jīng)橫切、神經(jīng)擠壓、 或者神經(jīng)脫髓鞘作用。
134. 根據(jù)權(quán)利要求127所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
135. 根據(jù)權(quán)利要求127所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
136. 根據(jù)權(quán)利要求135所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致勃起功能障礙。
137. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的組合物，其中，所述損傷來(lái)自嬰兒的分娩。
138. 根據(jù)權(quán)利要求137所述的組合物，其中所述傳遞包括藥物治療或者外科手術(shù)。
139. 根據(jù)權(quán)利要求138所述的組合物，其中所述醫(yī)學(xué)治療是引產(chǎn)術(shù)。
140. 根據(jù)權(quán)利要求138所述的組合物，其中，所述外科手術(shù)是剖腹產(chǎn)。
141. 根據(jù)權(quán)利要求137或者138所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷是神經(jīng)橫切、神 經(jīng)擠壓、或者神經(jīng)脫髓鞘作用。
142. 根據(jù)權(quán)利要求141所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
143. 根據(jù)權(quán)利要求141所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
144. 根據(jù)權(quán)利要求123所述的組合物，其中，所述損傷來(lái)自外傷的事故。
145. 根據(jù)權(quán)利要求144所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷是神經(jīng)橫切、神經(jīng)擠壓、 或者神經(jīng)脫髓鞘作用。
146. 根據(jù)權(quán)利要求145所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是坐骨神經(jīng)。
147. 根據(jù)權(quán)利要求145所述的組合物，其中，所述外周神經(jīng)是海綿狀神經(jīng)。
148. 根據(jù)權(quán)利要求147所述的組合物，其中所述外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致勃起功能障礙。
149. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137和144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適 合于在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之前給藥。
150. 根據(jù)權(quán)利要求149所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后 給藥。
151. 根據(jù)權(quán)利要求149所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
152. 根據(jù)權(quán)利要求151所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔 給藥。
153. 根據(jù)權(quán)利要求152所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí) 和每72小時(shí)所組成的組中。
154. 根據(jù)權(quán)利要求152所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少 每48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
155. 根據(jù)權(quán)利要求151、152、153或者154中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連 續(xù)的給藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約 6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
156. 根據(jù)權(quán)利要求152所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
157. 根據(jù)權(quán)利要求151、152或者156所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù) 時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
158. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137和144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適 合于在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷的過(guò)程中給藥。
159. 根據(jù)權(quán)利要求158所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后 給藥。
160. 根據(jù)權(quán)利要求158所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
161. 根據(jù)權(quán)利要求160所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔 給藥。
162. 根據(jù)權(quán)利要求161所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí) 和每72小時(shí)所組成的組中。
163. 根據(jù)權(quán)利要求161所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少 每48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
164. 根據(jù)權(quán)利要求160、161、162或者163中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連 續(xù)的給藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約 6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
165. 根據(jù)權(quán)利要求161所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
166. 根據(jù)權(quán)利要求160、161或者165所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù) 時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
167. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137和144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適 合于在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之前和過(guò)程中給藥。
168. 根據(jù)權(quán)利要求167所述的組合物，其中，所述組合物不在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后 給藥。
169. 根據(jù)權(quán)利要求167所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
170. 根據(jù)權(quán)利要求169所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔 給藥。
171. 根據(jù)權(quán)利要求170所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí) 和每72小時(shí)所組成的組中。
172. 根據(jù)權(quán)利要求170所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少 每48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
173. 根據(jù)權(quán)利要求169、170、171或者172中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連 續(xù)的給藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約 6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
174. 根據(jù)權(quán)利要求170所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
175. 根據(jù)權(quán)利要求169、170或者174所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù) 時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
176. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137、144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物適 合于在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之前、過(guò)程中和之后給藥。
177. 根據(jù)權(quán)利要求176所述的組合物，其中，所述組合物以不連續(xù)的給藥方案給藥。
178. 根據(jù)權(quán)利要求177所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔 給藥。
179. 根據(jù)權(quán)利要求178所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí) 和每72小時(shí)所組成的組中。
180. 根據(jù)權(quán)利要求178所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少 每48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
181. 根據(jù)權(quán)利要求177、178、179或者180中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連 續(xù)的給藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約 6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
182. 根據(jù)權(quán)利要求178所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
183. 根據(jù)權(quán)利要求177、178或者182所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù) 時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
184. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137和144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物以 不連續(xù)的給藥方案在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后給藥。
185. 根據(jù)權(quán)利要求184所述的組合物，其中所述非連續(xù)的給藥方案包括以指定的間隔 給藥。
186. 根據(jù)權(quán)利要求185所述的組合物，其中所述指定間隔選自由每24小時(shí)，每48小時(shí) 和每72小時(shí)所組成的組中。
187. 根據(jù)權(quán)利要求185所述的組合物，其中所述指定間隔選自由至少每24小時(shí)，至少 每48小時(shí)和至少每72小時(shí)所組成的組中。
188. 根據(jù)權(quán)利要求184、185、186或者187中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述非連 續(xù)的給藥方案的持續(xù)時(shí)間選自由大約1周，大約2周，大約3周，大約4周，大約5周，大約 6周，大約7周，大約8周，大約9周，大約10周，大約11周，和大約12周所組成的組中。
189. 根據(jù)權(quán)利要求185所述的組合物，其中所述指定間隔是每周最少一次。
190. 根據(jù)權(quán)利要求184、185或者189所述的組合物，其中，所述非連續(xù)劑量方案的持續(xù) 時(shí)間選自由大約1個(gè)月、大約2個(gè)月或者大約3個(gè)月所組成的組中。
191. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137和144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物不 在產(chǎn)生外周神經(jīng)損傷之后給藥。
192. 根據(jù)權(quán)利要求123、127、137和144中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 的有效量在大約〇. 001毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
193. 根據(jù)權(quán)利要求192所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
194. 根據(jù)權(quán)利要求193所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
195. 根據(jù)權(quán)利要求194所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
196. 根據(jù)權(quán)利要求195所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
197. 根據(jù)權(quán)利要求196所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
198. 根據(jù)權(quán)利要求197所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
199. 根據(jù)權(quán)利要求198所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
200. 根據(jù)權(quán)利要求199所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. OOl 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
201. 根據(jù)權(quán)利要求149所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
202. 根據(jù)權(quán)利要求201所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
203. 根據(jù)權(quán)利要求202所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
204. 根據(jù)權(quán)利要求203所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
205. 根據(jù)權(quán)利要求204所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
206. 根據(jù)權(quán)利要求205所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
207. 根據(jù)權(quán)利要求206所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
208. 根據(jù)權(quán)利要求207所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
209. 根據(jù)權(quán)利要求208所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
210. 根據(jù)權(quán)利要求158所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
211. 根據(jù)權(quán)利要求210所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
212. 根據(jù)權(quán)利要求211所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
213. 根據(jù)權(quán)利要求212所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
214. 根據(jù)權(quán)利要求213所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
215. 根據(jù)權(quán)利要求214所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
216. 根據(jù)權(quán)利要求215所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
217. 根據(jù)權(quán)利要求216所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
218. 根據(jù)權(quán)利要求217所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
219. 根據(jù)權(quán)利要求167所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
220. 根據(jù)權(quán)利要求219所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. OOl 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
221. 根據(jù)權(quán)利要求220所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
222. 根據(jù)權(quán)利要求221所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
223. 根據(jù)權(quán)利要求222所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
224. 根據(jù)權(quán)利要求223所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
225. 根據(jù)權(quán)利要求224所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
226. 根據(jù)權(quán)利要求225所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
227. 根據(jù)權(quán)利要求226所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
228. 根據(jù)權(quán)利要求176所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
229. 根據(jù)權(quán)利要求228所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
230. 根據(jù)權(quán)利要求229所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
231. 根據(jù)權(quán)利要求230所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
232. 根據(jù)權(quán)利要求231所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
233. 根據(jù)權(quán)利要求232所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
234. 根據(jù)權(quán)利要求233所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
235. 根據(jù)權(quán)利要求234所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
236. 根據(jù)權(quán)利要求235所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
237. 根據(jù)權(quán)利要求184所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約5毫克/千克體重之間。
238. 根據(jù)權(quán)利要求237所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約2. 5毫克/千克體重。
239. 根據(jù)權(quán)利要求238所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. OOl 毫克/千克體重到大約1. 5毫克/千克體重之間。
240. 根據(jù)權(quán)利要求239所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 7毫克/千克體重之間。
241. 根據(jù)權(quán)利要求240所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 5毫克/千克體重之間。
242. 根據(jù)權(quán)利要求241所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 3毫克/千克體重之間。
243. 根據(jù)權(quán)利要求242所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 1毫克/千克體重之間。
244. 根據(jù)權(quán)利要求243所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 05毫克/千克體重之間。
245. 根據(jù)權(quán)利要求244所述的組合物，其中所述神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白的有效量在大約0. 001 毫克/千克體重到大約〇. 02毫克/千克體重之間。
【文檔編號(hào)】A61P25/02GK104321072SQ201380026579
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】A·O·卡賈諾, A·J·貝拉, A·甘古利, J·亞奇, T·帕里, R·W·科爾伯恩 申請(qǐng)人:阿寇達(dá)醫(yī)療有限公司