膨脹裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及膨脹裝置和其在人類醫(yī)療保健中的用途，以及包括其的套件，上述用途尤其包括需要該膨脹裝置的受試者中的食欲抑制。
【專利說明】膨脹裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及膨脹裝置和其在人類醫(yī)療保健中的用途，以及包括其的套件，上述用 途尤其包括需要該膨脹裝置的受試者中的食欲抑制。

【背景技術(shù)】
[0002] 超重和肥胖的流行以令人擔(dān)憂的速度日益增加，并且肥胖已成為發(fā)病和死亡的最 重要的可避免風(fēng)險(xiǎn)因素之一?；诮】刁w重指數(shù)（BMI)，大約三分之一的美國(guó)成人被認(rèn)為肥 胖（BMI彡30kg/m 2)并且另外的三分之一超重（BMI彡25kg/m2)。由于超重的醫(yī)學(xué)和社會(huì) 心理影響，以及在飲食和體育鍛煉方面進(jìn)行持續(xù)改善的困難，患者常常求助于包含單一或 多個(gè)飲食增補(bǔ)劑（例如，草藥、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸）的非處方（OTC)私人減肥產(chǎn)品。
[0003] 引起體重減輕的另一方法是通過使用在胃中膨脹并且在其中停留一段時(shí)間之 后通過GI(胃腸道）排出的裝置增加飽足感并且減小食物攝取的欲望。這樣的商業(yè) 產(chǎn)品是："Formoline"（Certmedical International GMBH)，"CM3"（Easyway GMBH)， "The Fill Pill"（Holms Enterprise Inc·), "Zalak B"（Arcadia Herba Ltd·)， "Avantrx"（Biosyntrx，Inc.), "PREE"（Wellosophy Corp.)。
[0004] 這些已知裝置中的大部分的效率取決于參數(shù)，例如：裝置在原位的可膨脹程度，保 證裝置停留在胃中持續(xù)最小時(shí)期的裝置尺寸和/或特定形狀，耐受過量胃壓力的膨脹裝置 的強(qiáng)度，刺激胃壁上的機(jī)械性刺激感受器的裝置的力度，將裝置包封到可吞咽尺寸的膠囊 中的能力，裝置在胃中產(chǎn)生大和有效體積的能力，裝置尺寸和形狀模仿胃作用于存在的實(shí) 體部分并且延遲內(nèi)容物排空的能力，與動(dòng)態(tài)胃變化（pH、電導(dǎo)率、含水量、食物和藥物）的相 容性，裝置在胃中的停留時(shí)間之后下降并且通過幽門（胃和腸之間的屏障），在腸中降解以 避免GI阻塞的能力。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種裝置，所述裝置包括具有外部生物可降解膜的至少一個(gè)隔室，所 述外部生物可降解膜封閉包括至少一種凝膠形成化合物的組合物，其中所述至少一個(gè)隔室 包封在胃可降解可吞咽尺寸的膠囊中。
[0006] 在一些實(shí)施方式中，所述組合物還包括至少一種氣體形成化合物。
[0007] 術(shù)語(yǔ)"隔室"應(yīng)當(dāng)被理解為包含具有由所述外部生物可降解膜封閉的空間的獨(dú)立 分區(qū)或部段。所述隔室可以具有適合于本發(fā)明的裝置的目的的任何形狀或形式。此外，本 發(fā)明的裝置可以包括一個(gè)或多個(gè)所述隔室，在一些實(shí)施方式中所述隔室可以彼此互連或分 離。本發(fā)明的所述隔室具有在〇. 13cm3-2. 4cm3之間的初始體積（S卩，當(dāng)包封（例如，折疊）在 所述可吞咽尺寸的膠囊內(nèi)時(shí)的它的體積），當(dāng)其用于胃中時(shí)所述體積增加到膨脹體積（達(dá) 至Ij 150cm3)。
[0008] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室具有至少Icm3的膨脹狀態(tài)（限定為在37°C 下持續(xù)1小時(shí)）下的總填充體積。在另外的實(shí)施方式中，所述隔室具有大約1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、 120、125、130、135、140、145、150cm3的填充體積。在其它實(shí)施方式中，所述隔室具有大約 3cm 3到大約150cm3之間的填充體積。在其它實(shí)施方式中，所述隔室具有大約3cm3到大約 70cm 3之間的填充體積。在另外的其它實(shí)施方式中，所述隔室具有大約8cm3到大約30cm3之 間的填充體積。在另外的實(shí)施方式中，所述隔室具有大約40cm 3到大約70cm3之間的填充體 積。在一些另外的實(shí)施方式中，所述隔室具有大約Icm 3到大約15cm3之間的填充體積。在 另外的其它實(shí)施方式中，所述隔室具有大約80cm 3到大約150cm3之間的填充體積。
[0009] 在其它實(shí)施方式中，所述單一隔室具有最大外部長(zhǎng)度在大約15到大約95mm之間 和最大外部寬度在大約5到45_之間的尺寸。在另外的其它實(shí)施方式中，所述隔室具有大 約 15、16、17、18、19、20、25、35、45、55、65、75、85、95mm 的最大外部長(zhǎng)度和大約 5、6、7、8、9、 10、15、20、25、30、35、40、45mm的最大外部寬度。在另外的一些其它實(shí)施方式中，所述隔室 具有最大外部長(zhǎng)度在大約50到大約75mm之間和最大外部寬度在大約12到25mm之間的尺 寸。在另外的其它實(shí)施方式中，所述隔室具有大約50、55、60、65、70、75mm的最大外部長(zhǎng)度 和大約 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25mm 的最大外部寬度。
[0010] 在一些其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的所述裝置具有膨脹狀態(tài)（限定為在37°C下持續(xù) 1小時(shí)）下的大約1到大約150克之間的質(zhì)量。在另外的其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的所述裝 置具有膨脹狀態(tài)下的大約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150 克的 質(zhì)量。在另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明的所述裝置具有膨脹狀態(tài)下的大約8到大約35克之間 的質(zhì)量。在另外的其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的所述裝置具有膨脹狀態(tài)下的大約8、9、10、11、 12、 13、14、15、20、25、30、35 克的質(zhì)量。
[0011] 術(shù)語(yǔ)"外部生物可降解膜"（在本文中也稱為"包被膜"）應(yīng)當(dāng)被理解為包含由生 物可降解材料或材料的組合制造的單層或多層膜，其形成本發(fā)明的裝置的所述隔室的周邊 (壁）并且將包括所述至少一種凝膠和/或氣體形成化合物的所述組合物封閉在所述隔室 內(nèi)。
[0012] 當(dāng)提到"生物可降解膜"時(shí)，它應(yīng)當(dāng)被理解為表示當(dāng)暴露于生物環(huán)境（即，在生物 系統(tǒng)或模擬這樣的生物系統(tǒng)的條件的類似體外環(huán)境、例如被治療個(gè)體的胃道中）時(shí)所述膜 降解或膜的性質(zhì)退化。在一些實(shí)施方式中，所述膜的降解或退化由一個(gè)或多個(gè)膜的物理性 質(zhì)，例如所述膜的膜完整性、拉伸強(qiáng)度和/或彈性的降低而表現(xiàn)。
[0013] 在一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有小于70微米的厚度。在另外的實(shí) 施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約3到大約60微米之間的厚度。在另外的其它 實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、 50、55、60微米的厚度。在另外的實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約10到大約30 微米之間的厚度。在另外的其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約1〇、11、12、 13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 微米的厚度。
[0014] 在其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜是多層膜（即，由一個(gè)以上的層形 成）。在一些實(shí)施方式中，所述多層膜具有至少兩個(gè)不同的層。在其它實(shí)施方式中，所述多 層膜具有至少三個(gè)不同的層。
[0015] 在另外的其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜是腸可降解的（即，當(dāng)暴露于 生物系統(tǒng)或其類似的體外環(huán)境，例如在腸中時(shí)，它的性質(zhì)退化，在拉伸強(qiáng)度和/或彈性中的 一項(xiàng)或多項(xiàng)上降低）。
[0016] 在另外的實(shí)施例方式中，所述外部生物可降解膜由本領(lǐng)域中已知的任何方法形 成，包括但不限于：吹制、澆制、擠出、涂覆、層壓和它們的任何組合。
[0017] 在另外的其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜的兩個(gè)層通過膠粘、熔接、縫 合、密封、壓緊或本領(lǐng)域中已知的任何其它方法連接以形成上面和下面限定為隔室的封閉 所述至少一種凝膠和/或氣體形成化合物的閉合"袋"。
[0018] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置的隔室的所述外部生物可降解膜以允許它封閉 在可吞咽的膠囊中的方式可折疊（即，當(dāng)折疊外部生物可降解膜或由膜制造的所述隔室 時(shí)，所述膜不易碎或不受到任何泄漏）。
[0019] 因此，如本文中上面和下面所限定，本發(fā)明的裝置的膠囊，即可吞咽尺寸的膠囊包 封折疊或非膨脹形式的所述至少一個(gè)隔室。
[0020] 當(dāng)施予需要它的患者時(shí)，所述膠囊被口服吞咽并且輸送到胃。當(dāng)它到達(dá)胃時(shí)（參 見圖1)，所述膠囊的包封降解，將所述至少一個(gè)隔室暴露于胃液（所述隔室的去包囊）。
[0021] 在另外的實(shí)施方式中當(dāng)本發(fā)明的所述裝置到達(dá)胃（即，在原位）時(shí)，所述至少一 個(gè)隔室的所述外部生物可降解膜允許液體穿透到所述隔室中，由此在所述隔室內(nèi)形成凝膠 和/或氣體并且至少部分地填充（膨脹）所述隔室的體積。因此，當(dāng)在所述至少一個(gè)隔室 中形成凝膠和/或氣體時(shí)，所述隔室被限定為處于其打開或膨脹形式，基本上達(dá)到所述至 少一個(gè)隔室的所述完全填充體積。在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室以它的膨脹形式 (即，保持它的基本完全填充體積）保持在原位（在胃中）持續(xù)至少0.5小時(shí)的時(shí)期。在其 它實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室以它的膨脹形式保持在原位持續(xù)3小時(shí)到8小時(shí)的時(shí)期。 在另外的實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室以它的膨脹形式保持在原位持續(xù)超過8小時(shí)的時(shí) 期。在另外的實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室保持在原位并且在施予之后少于大約24小時(shí) 內(nèi)從胃排出，使胃不留下裝置并且準(zhǔn)備下一次施予。在其它實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室 保持在原位大約1到大約30天之間。
[0022] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室的所述膜逐漸降解和分解（即，所述包被 膜逐漸降解和分解使得隔室形狀和尺寸逐漸減?。?。應(yīng)當(dāng)注意所述膜的降解可以由任何過 程實(shí)現(xiàn)，所述過程包括：機(jī)械降解（例如胃/腸脈動(dòng)）、化學(xué)降解（例如酸性/堿性pH)或 生物降解（例如酶活性）。在一些另外的實(shí)施方式中在停留在胃中持續(xù)大約〇. 5小時(shí)到30 天的時(shí)期之后實(shí)現(xiàn)所述至少一個(gè)隔室的降解。
[0023] 圖1顯示本發(fā)明的裝置在身體中的路線。在吞咽之后，所述裝置到達(dá)胃，在胃中所 述外部膠囊被降解，將折疊的至少一個(gè)隔室暴露于胃的環(huán)境。所述折疊的隔室展開，同時(shí)當(dāng) 它與胃液接觸后膨脹（當(dāng)液體到達(dá)所述至少一個(gè)隔室中的包括至少一種凝膠和/或氣體形 成化合物的所述組合物、由此形成凝膠/氣體時(shí)，實(shí)現(xiàn)所述至少一個(gè)隔室的膨脹，），并且最 終獲得具有膨脹體積的3維結(jié)構(gòu)。在胃中停留預(yù)定時(shí)間之后，所述至少一個(gè)隔室下降并且 通過幽門排出到腸中，在腸中它被降解并且然后從身體排出。在一些實(shí)施方式中所述至少 一個(gè)隔室的外部膜的降解可以在胃中啟動(dòng)或發(fā)生。
[0024] 在一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜包括至少兩個(gè)層，每個(gè)層可以由至少 一種聚合物形成。在其它實(shí)施方式中每個(gè)層可以由至少兩種聚合物形成。
[0025] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的外部生物可降解膜的所述第一層是親水 的。在一些實(shí)施方式中所述外部生物可降解膜的所述第二層是腸溶層（即，在胃條件下基 本上保持它的性質(zhì)，但是在腸條件下可降解）。
[0026] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜包括至少一個(gè)層。在一些實(shí) 施方式中所述至少一個(gè)層是腸溶層或非腸溶層。
[0027] 在另外的實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約10到大約SOMPa之間的干 燥條件下的拉伸強(qiáng)度。在另外的其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約1〇、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80MPa 的干燥條件下 的拉伸強(qiáng)度。在其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約20到大約30MPa之間的 干燥條件下的拉伸強(qiáng)度。在另外的其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30MPa的干燥條件下的拉伸強(qiáng)度。
[0028] 在一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約4到大約40MPa之間的潮濕 條件下的拉伸強(qiáng)度。在一些其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約4、5、6、7、8、 9、10、ll、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、30、35、40MPa 的潮濕條件下的拉伸 強(qiáng)度。在另外的一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約6到大約12MPa之間的 潮濕條件下的拉伸強(qiáng)度。在另外的一些其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約 6、7、8、9、10、11、12MPa的潮濕條件下的拉伸強(qiáng)度。
[0029] 在另外的實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜具有大約10%到大約100%伸長(zhǎng)率 之間的潮濕條件下的彈性（斷裂伸長(zhǎng)率）。在另外的其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解 膜具有大約 10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、 100%伸長(zhǎng)率的彈性。在其它實(shí)施方式中所述外部生物可降解膜具有大約10%到大約45% 伸長(zhǎng)率之間的潮濕條件下的彈性（斷裂伸長(zhǎng)率）。在其它實(shí)施方式中，所述外部生物可降解 膜具有大約20%到大約35%伸長(zhǎng)率之間的潮濕條件下的彈性。在另外的其它實(shí)施方式中， 所述外部生物可降解膜具有大約 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35% 伸長(zhǎng)率的潮濕條件下的彈性。
[0030] 在一些實(shí)施方式中，當(dāng)在胃液刺激劑（GFS pH= 1. 2)下測(cè)量時(shí)，在大約5小時(shí)之后 觀察到彈性和拉伸強(qiáng)度的減小。在其它實(shí)施方式中，當(dāng)在腸液刺激劑（IFS pH = 6. 5)下測(cè) 量時(shí)，在小于2小時(shí)之后觀察到彈性和拉伸強(qiáng)度的減小。在其它實(shí)施方式中，所述至少一個(gè) 隔室在胃中的停留時(shí)間為至少0. 5小時(shí)。在其它實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室在胃中的 停留時(shí)間小于24小時(shí)。在另外的實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室在胃中的停留時(shí)間（即， 裝置在排出之前以任何形式（折疊或膨脹）保持在胃中的時(shí)間）在大約0.5小時(shí)到大約30 天之間。
[0031] 在一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜包括至少一個(gè)機(jī)械或化學(xué)形成的孔。 在其它實(shí)施方式中所述隔室包括至少一個(gè)機(jī)械或化學(xué)形成的孔。所述孔可以是宏觀的或微 觀的。在另外的實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜沒有孔。
[0032] 術(shù)語(yǔ)"凝膠形成化合物"表示包含能夠吸收與其接觸的任何類型的（一種或多種） 液體、由此形成三維凝膠基質(zhì)（即，聚合物的三維形成物）的任何化合物。在一些實(shí)施方式 中所述凝膠形成化合物是聚合物。在一些實(shí)施方式中所述凝膠形成化合物可以是帶電的 (即，帶電凝膠形成化合物）或中性的。
[0033] 在一些實(shí)施方式中凝膠基質(zhì)可以是交聯(lián)的。該術(shù)語(yǔ)包括來自任何源的化合物，所 述源是自然源（其中所述化合物形成生物聚合物）、合成源或半合成源以及它們的任何組 合。
[0034] 不受理論限制，凝膠形成化合物的分子量和凝膠基質(zhì)內(nèi)的交聯(lián)度是決定凝膠的一 致性（例如，硬度或剛度）并且是促成它的流變性質(zhì)（例如，粘度）的主要因素。凝膠形成 化合物的非限制性例子包括水凝膠、有機(jī)凝膠、干凝膠以及它們的任何組合。
[0035] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一種凝膠形成化合物選自：（i)生物聚合物源，例 如：明膠、褐藻膠、殼聚糖、葡聚糖、膠原、透明質(zhì)酸、聚麩胺酸和彈性蛋白；（ii)半合成或合 成聚合物源，例如：聚卡波非鈣、丙烯酰胺類、苯乙烯、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚乙二醇、羧 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、羥丙基甲基纖維素和它們的任何組合。在另外 的實(shí)施中，所述至少一種凝膠形成化合物是來自i組的列表的至少一種化合物和來自ii組 的列表的至少一種化合物的組合。
[0036] 在一些實(shí)施方式中本發(fā)明的組合物的至少一種凝膠形成化合物還可以交聯(lián)。
[0037] 在一些其它實(shí)施方式中，所述至少一種凝膠形成化合物具有約10到100倍的膨脹 率（w/w)(在以下條件下：37°C下的胃pH持續(xù)1小時(shí)）。
[0038] 術(shù)語(yǔ)"膨脹率"表示所述凝膠形成化合物在吸收液體之前的狀態(tài)（即，干或半干形 式）和吸收最大可能的液體量之后之間的膨脹程度。所述膨脹率是基于重量限定的并且根 據(jù)以下方程計(jì)算：[濕重量-(干重量*k) ] / [(干重量*k)]。常數(shù)k表示裝置在以上條件下 膨脹之后留下的形成材料。
[0039] 凝膠形成化合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)將更有用于胃特定輸送系統(tǒng)的快得多的膨脹 度；（2)材料的分子實(shí)體不變，因此預(yù)期沒有關(guān)于絡(luò)合物毒性的改變。在吸收液體（在本文 中稱為水或胃液）之后凝膠形成化合物還將剛度一致性提供給隔室，在包被膜的爆裂、破 裂和/或刺穿下在一定程度上防止填充物的泄漏。而且，交聯(lián)的凝膠形成化合物比非交聯(lián) 化合物達(dá)到更高的剛度。
[0040] 在一些實(shí)施方式中所述組合物包括至少一種帶電凝膠形成化合物和具有相反電 荷的至少一種化合物，當(dāng)吸收液體時(shí)構(gòu)成PEC (聚電解質(zhì)絡(luò)合物）形成物。在一些實(shí)施方式 中，所述至少一種帶電形成化合物選自以下列表：聚醋酸乙烯酯氨基乙酸二乙酯（AEA)、聚 賴氨酸、殼聚糖、聚甲基丙烯酸酯（Eudragit E)、聚精氨酸。在其它實(shí)施方式中，所述帶相反 電荷的化合物選自以下列表：明膠、透明質(zhì)酸、聚丙烯酸鈉、肝素、聚丙烯酸（卡波姆）、褐藻 膠、果膠、羧甲基纖維素。在一些實(shí)施方式中，在所述PEC內(nèi)的所述帶電形成化合物中的至 少一種和/或所述帶相反電荷的化合物中的至少一種可以是凝膠形成化合物并且可以用 于所述裝置目的。
[0041] 在另外的實(shí)施方式中，過量地加入具有相反電荷的所述至少一種化合物（即，高 于所述帶電凝膠形成化合物的分析量）。過量地加入具有相反電荷的所述至少一種化合物 保證除電荷排斥效應(yīng)外還導(dǎo)致大滲透膨脹力，大滲透膨脹力和電荷排斥效應(yīng)一起支持大量 液體的攝入。
[0042] 在一些實(shí)施方式中所述至少一種帶電凝膠形成化合物和具有相反電荷的所述至 少一種化合物之間的比率在大約99:1到大約50:50之間。在其它實(shí)施方式中所述比率為 大約 99:1、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50。
[0043] 在一些另外的實(shí)施方式中所述至少一種帶電凝膠形成化合物是允許膨脹的至少 一種SAP (高吸收聚合物）。
[0044] 術(shù)語(yǔ)"高吸收聚合物"表示包含許多交聯(lián)聚合物，全部具有吸收大量液體，例如水 (或包含水的液體）的基本能力。它們使用滲透過程來吸收水（水分子穿過屏障從一側(cè)到 另一側(cè)）。當(dāng)水穿過屏障（在本文中是外部生物可降解膜）并且與聚合物接觸時(shí)，聚合物 膨脹。SAP的非限制性例子是：聚乙二醇（PEG)、聚谷氨酸（PGA)、聚丙烯酰胺、褐藻酸、葡聚 糖、聚丙烯酸、乙烯馬來酸、羧甲基纖維素（CMC)、普魯蘭多糖、淀粉和它們的任何組合。
[0045] 在另外的其它實(shí)施方式中，所述組合物包括在PEC內(nèi)用作交聯(lián)劑的至少一種所述 帶電形成化合物，其中所述PEC形成所述至少一個(gè)隔室內(nèi)的不可濾出的剛性凝膠（S卩，凝膠 不會(huì)從所述隔室濾出，即使當(dāng)所述外部生物可降解膜斷裂時(shí)）。
[0046] 在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)隔室的包括所述凝膠形成化合物的所述組合物 在它吸收液體并且形成所述凝膠之后逐漸降解和分解。應(yīng)當(dāng)注意所述凝膠的降解可以由任 何過程實(shí)現(xiàn)，包括：機(jī)械降解（例如胃/腸脈動(dòng)）、化學(xué)降解（例如酸性/堿性pH)或生物 降解（例如酶活性）。
[0047] 在一些另外的實(shí)施例中在胃中停留持續(xù)大約0. 5小時(shí)到30天之間的時(shí)期之后實(shí) 現(xiàn)所述至少一個(gè)隔室的降解。
[0048] 在一些實(shí)施方式中當(dāng)在所述至少一個(gè)隔室中形成凝膠時(shí)，所述隔室在與胃液接觸 之后在大約5-60分鐘之間的時(shí)期達(dá)到它的完全擴(kuò)展的大約50至90%之間。在其它實(shí)施 方式中，所述隔室在與胃液接觸之后在大約10-20分鐘之間達(dá)到它的完全擴(kuò)展的大約50至 90%之間。在另外的實(shí)施方式中，所述隔室在與胃液接觸之后在大約5-15分鐘之間達(dá)到它 的完全擴(kuò)展的大約50至90%之間。
[0049] 在一些實(shí)施方式中當(dāng)在所述至少一個(gè)隔室中形成凝膠時(shí)，所述隔室在5-120分鐘 之間達(dá)到它的最大重量的至少大約50至90%。在其它實(shí)施方式中，所述隔室在與胃液接觸 之后在大約10-60分鐘之間達(dá)到它的最大重量的至少50至90%。在另外的實(shí)施方式中，所 述隔室在與胃液接觸之后在大約15-30分鐘之間達(dá)到它的最大重量的至少50至90%。
[0050] 在一些實(shí)施方式中當(dāng)在所述至少一個(gè)隔室中形成凝膠時(shí)，所述隔室達(dá)到通過 保持0. 15-1. 50atm的最大內(nèi)部壓力而測(cè)量的剛度。在其它實(shí)施方式中，所述隔室在 0· 50-1. OOatm的壓力下達(dá)到剛度。在另外的實(shí)施例中，所述隔室在0· 20-0. 50atm的壓力下 達(dá)到剛度。
[0051] 在一些實(shí)施方式中，在所述至少一個(gè)隔室中由所述至少一種凝膠形成化合物形成 凝膠可以在pH < 6下發(fā)生。在其它實(shí)施方式中，在所述至少一個(gè)隔室中由所述至少一種凝 膠形成化合物形成凝膠可以在大約2、3、4、5或6的pH下發(fā)生。
[0052] 在其它實(shí)施方式中，在所述至少一個(gè)隔室中由所述凝膠形成化合物形成凝膠在大 約5到大約35mS之間的周圍（S卩，圍繞所述隔室的液體）電導(dǎo)率下發(fā)生。在其它實(shí)施方式 中形成凝膠可以在大約5、10、15、20、25、30、35mS的電導(dǎo)率下發(fā)生。
[0053] 在一些實(shí)施方式中，至少一種所述凝膠形成化合物呈粉末的形式。在其它實(shí)施方 式中，至少一種所述凝膠形成化合物呈液體的形式。
[0054] 在一些實(shí)施方式中，至少一種所述凝膠形成化合物呈膜（在一些實(shí)施方式中稱為 "凝膠膜"）的形式。在這些實(shí)施方式中，所述凝膠膜包括膜形成化合物（不同于上面列出的 所述凝膠形成化合物），例如：親水成膜劑、疏水成膜劑、不可降解成膜劑、可降解成膜劑、 塑化劑、粘結(jié)劑、高吸收聚合物、共聚物、Osmognate等。所述凝膠膜可以由本領(lǐng)域中已知的 任何方法形成，包括但不限于：吹制、澆制、擠出、涂覆、層壓和它們的任何組合。
[0055] 在一些實(shí)施方式中，所述凝膠膜包括至少兩個(gè)層。在另外的實(shí)施方式中，所述凝膠 膜的至少一個(gè)層由至少一種凝膠形成化合物組成。在其它實(shí)施方式中，所述凝膠膜可以由 至少兩個(gè)層形成，每個(gè)層獨(dú)立地包括可以相同或不同的至少一種凝膠形成化合物。在另外 的實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置可以包括至少兩個(gè)（相同或不同的）凝膠膜。
[0056] 在一些實(shí)施方式中，所述凝膠膜具有小于1500微米的厚度。在另外的實(shí)施方式 中，所述凝膠膜具有大約50到大約300微米之間的厚度。在另外的其它實(shí)施方式中，所述 凝膠膜具有大約 50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、 220、230、240、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500 微米 的厚度。在另外的實(shí)施方式中，所述凝膠膜具有大約160到大約250微米之間的厚度。在另 外的其它實(shí)施方式中，所述凝膠膜具有大約160、170、180、190、200、210、220、230、240、250 微米的厚度。
[0057] 在一些實(shí)施方式中，所述隔室還可以包括至少一種氣體形成化合物。在其它實(shí)施 方式中，至少一種所述氣體和凝膠形成化合物配制成單膜（或具有單層的膜）（在一些實(shí)施 方式中所述膜是單層膜。在其它實(shí)施方式中所述膜是多層膜，即至少兩層）。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"氣體形成化合物"表示包含能夠吸收與其接觸的任何類型的（一種或多種） 液體、由此產(chǎn)生氣體的任何化合物。在一些實(shí)施方式中所產(chǎn)生的氣體膨脹隔室以形成三維 結(jié)構(gòu)。
[0059] 氣體形成化合物的非限制性例子是碳酸鈉、碳酸氫鈉、抗壞血酸、延胡索酸、谷氨 酸、酸式焦磷酸鈉、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、碳酸鈣、碳酸氫鉀和它們的任何組合。
[0060] 在一些實(shí)施方式中，所述外部生物可降解膜包括粘結(jié)劑、塑化劑、造孔劑、乳化劑、 成膜劑和它們的任何組合中的至少一種。
[0061] 在一些實(shí)施方式中，所述凝膠膜包括選自粘結(jié)劑、塑化劑、凝膠形成劑、溶劑、 Osmognate和它們的組合的至少一種添加劑。
[0062] 合適的親水成膜添加劑的非限制性例子包括：聚乙烯吡咯烷酮（Plasdone、 Kollidon)、聚乙烯醇、Kollicoat IR、羥丙基纖維素（Klucel)、甲基纖維素和它們的任何組 合。
[0063] 合適的塑化劑的非限制性例子包括：甘油、檸檬酸三乙酯（TEC)、三醋精（TRI)、 檸檬酸三丁酯（TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯（ATBC)、乙酰檸檬酸三乙酯、聚乙二醇（PEG 400-6000)、油酸、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯（DEP)、丙二醇、癸二酸二丁酯（DBS)、乙?；?脂肪酸甘油酯（Myvacet)、單硬脂酸甘油脂（GMS)和它們的任何組合。
[0064] 合適的乳化劑的非限制性例子包括：聚山梨醇酯、Triton X_100、Span、甘油、單硬 脂酸甘油脂（GMS)和它們的任何組合。
[0065] 合適的Osmognate的非限制性例子包括：鹿糖、葡萄糖、乳糖、果糖、NaCl、KCl和它 們的任何組合。
[0066] 適合于形成所述外部生物可降解膜的化合物的非限制性例子包括：羥丙甲纖維素 鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、醋酸琥珀羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙脂、聚乙烯丙烯酸鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯、蟲膠、羧甲 基乙基纖維素（CMEC)和它們的任何組合。
[0067] 合適的溶劑的非限制性例子包括：乙醇、甲醇、丙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯和它們 的任何組合。
[0068] 在一些實(shí)施方式中，所述凝膠形成膜是至少一個(gè)可膨脹多層生物可降解膜的一部 分，所述至少一個(gè)可膨脹多層生物可降解膜包括：外部生物可降解膜的至少一個(gè)層，和至少 一種化合物的至少一個(gè)可膨脹層，其中，至少一種化合物的至少一個(gè)可膨脹層在與液體接 觸時(shí)能夠?qū)⑺瞿さ捏w積增加到膨脹體積以便形成至少一個(gè)可膨脹隔室。
[0069] 在一些其它實(shí)施方式中，所述多層膜的至少一個(gè)層是腸可降解的（即，當(dāng)所述膜 暴露于天然PH(在生物系統(tǒng)或類似體外環(huán)境中，即在腸中）時(shí)它的性質(zhì)中的至少一項(xiàng)通過 拉伸強(qiáng)度和/或彈性中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的減小而退化）。
[0070] 術(shù)語(yǔ)"胃可降解可吞咽膠囊"表示包含外部膠囊，所述膠囊包封由胃可降解材料制 造的所述至少一個(gè)隔室并且具有可吞咽尺寸（即，可以由需要它的患者吞咽）。在一些實(shí) 施方式中，所述胃可降解可吞咽膠囊具有大約長(zhǎng)形〇〇〇或〇〇〇或〇〇號(hào)膠囊或其以下的尺寸 (即，大約9. 97mm或以下的外徑、大約30. Omm或以下的高度或鎖定長(zhǎng)度和大約I. 68ml或以 下的實(shí)際體積）。下面的表1提供適合本發(fā)明的非限制性膠囊尺寸。
[0071] 表1-非限制性膠囊尺寸
[0072]

【權(quán)利要求】
1. 一種裝置，所述裝置包括具有外部生物可降解膜的至少一個(gè)隔室，所述外部生物可 降解膜封閉包括至少一種凝膠形成化合物的組合物，其中所述至少一個(gè)隔室包封在胃可降 解可吞咽膠囊中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其還包括至少一種氣體形成化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中所述外部生物可降解膜具有小于70微米的厚 度。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中所述外部生物可降解膜具有大約3微米到大 約60微米之間的厚度。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中所述外部生物可降解膜具有大約10微米到大 約25微米之間的厚度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述膜是多層膜。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述膜具有至少兩個(gè)不同的層。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述膜具有至少三個(gè)不同的層。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述膜是腸可降解的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述膜在干燥條件下具有大約 lOMPa到大約80MPa之間的拉伸強(qiáng)度。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述膜在潮濕條件下具有大約 4MPa到大約40MPa之間的拉伸強(qiáng)度。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述膜在潮濕條件下具有大約 10%到大約100%伸長(zhǎng)率之間的彈性（斷裂伸長(zhǎng)率）。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述至少一個(gè)隔室在胃中的停留時(shí)間在大約0.5 小時(shí)到大約30天之間。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述膜包括至少一個(gè)機(jī)械或化 學(xué)形成的孔。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述至少一種凝膠形成化合物選 自：明膠、褐藻膠、殼聚糖、淀粉糖、膠原、聚丙烯酸鈉、改性淀粉、彈性蛋白和它們的任何組 合。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述組合物包括至少一種帶電凝膠形成化合物 和具有相反電荷的至少一種化合物；由此當(dāng)液體吸收時(shí)構(gòu)成PEC(聚電解質(zhì)絡(luò)合物）形成 物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述至少一種帶電凝膠形成化合物是至少一種 高吸收聚合物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述凝膠形成化合物在胃液中具有大約10到 100倍的膨脹率。
19. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的裝置，其包括至少兩個(gè)隔室，每個(gè)隔室獨(dú)立地 具有外部生物可降解膜，每個(gè)隔室獨(dú)立地封閉至少一種凝膠形成化合物，其中所述至少兩 個(gè)隔室互連并且包封在胃可降解可吞咽膠囊內(nèi)。
20. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述至少一個(gè)隔室具有至少lcm3的總填充體積。
21. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的裝置，其中當(dāng)?shù)竭_(dá)胃時(shí)所述至少一個(gè)隔室的 所述外部生物可降解膜允許液體穿透到所述隔室中，由此在所述隔室內(nèi)形成凝膠并且至少 部分地填充所述隔室的體積。
22. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的裝置，其具有至少0. 5小時(shí)的胃停留時(shí)間。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任一項(xiàng)所述的裝置，其用于引起患者的體重減輕。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任一項(xiàng)所述的裝置，其用于至少部分地抑制患者的食欲。
25. -種引起患者的體重減輕的方法，其包括：將根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任一項(xiàng)所 述的裝置施予所述患者。
26. -種至少部分地抑制患者的食欲的方法，其包括：將根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任 一項(xiàng)所述的裝置施予所述患者。
27. -種套件，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任一項(xiàng)所述的裝置和用于所述裝置的 說明書。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的套件，其還包括用于將所述裝置輸送到患者的胃中的構(gòu) 件。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的套件，其還包括降解配劑，當(dāng)在患者的胃中與所述裝 置接觸時(shí)所述降解配劑在結(jié)構(gòu)上降解所述裝置。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其具有兩個(gè)到二十個(gè)單獨(dú)的隔室。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的裝置，其中所述隔室彼此連接（聯(lián)結(jié)）。
32. 根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的裝置，其中所述連接的隔室形成選自下述形狀的任何 3D形狀：線性形狀、多邊形（三角形、方形、五邊形、六邊形等）、環(huán)和它們的任何組合。
33. -種裝置，所述裝置包括具有外部生物可降解膜的至少一個(gè)隔室，所述外部生物可 降解膜封閉至少一種凝膠形成化合物； 其中所述至少一個(gè)隔室包封在胃可降解可吞咽膠囊中；并且 其中所述至少一個(gè)隔室在胃中膨脹，呈可以以膨脹形式保持在胃中持續(xù)預(yù)定時(shí)間的預(yù) 定結(jié)構(gòu)。
34. -種膜，所述膜包括至少一種高吸收聚合物（SAP)，其中所述SAP是膜的總重量的 至少60%。
35. -種膜，所述膜包括至少一種凝膠形成化合物和至少一種粘結(jié)劑化合物以及至少 一個(gè)連續(xù)聚合物層；其中所述至少一種凝膠形成化合物是膜的總重量的至少60%。
36. -種膜，所述膜包括至少一種凝膠形成化合物和至少一種粘結(jié)劑化合物以及至少 一個(gè)連續(xù)聚合物層；其中所述膜具有大約5微米到500微米之間的厚度。
37. 根據(jù)權(quán)利要求34至36中的任一項(xiàng)所述的膜，其用于醫(yī)療裝置中。
【文檔編號(hào)】A61L27/00GK104334123SQ201380026831
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月7日
【發(fā)明者】N·比特森, V·阿特曼諾夫, R·卡普利 申請(qǐng)人:圖利普醫(yī)療有限公司