制備1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于制備式(I)和(IB)的1-芳基吡唑化合物的改善的方法：其在吡唑環(huán)5-位用碳連接的官能團(tuán)取代。所描述的過程是有效的和可放大的，并且不使用危險(xiǎn)的硫基鹵試劑。
【專利說明】制備1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
[0001] 與有關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年4月20提交的U. S.臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/635, 969的優(yōu)先權(quán)的權(quán) 益,通過援引將其全部并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于制備通式（I)和（IB)的1-芳基吡唑化合物的方法：
【權(quán)利要求】
1.制備式（IB)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的方法：
其中： Rlb 是氫，氰基，齒素，R8b,甲酰基，-CO2H, -C (O) R8b，-C (O) 0R8b，-C (O) NR9bRltlb 或-C ⑶ NH2 ; R3b是烷基，齒代烷基，羥基烷基，環(huán)烷基，齒代環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，雜環(huán)基，雜芳 基，R8bNH, (R8b)2N, R8b0, R8bS或R8bC (O)CH2-,其中各烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，雜環(huán)基 或雜芳基基團(tuán)可以任選被下述中的一個(gè)或多個(gè)取代：鹵素，羥基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨 基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基或-C (S) NH2 ; R4b，R5b，R7b和R13b各自獨(dú)立地是氫，齒素，烷基，齒代烷基，氰基或硝基； 儼是齒素，烷基，齒代烷基，烷氧基，齒代烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R12b, -S(O)nR12b* SF5; W是氮或C-R13b ; R8b是燒基，齒代燒基，輕基燒基，環(huán)燒基，齒代環(huán)燒基，稀基，齒代稀基，塊基，齒代塊基， 芳基，雜環(huán)基或雜芳基； R9b和Rltlb獨(dú)立地是氫，烷基，齒代烷基，羥基或烷氧基； Rllb是燒基，齒代燒基，稀基，齒代稀基，塊基，齒代塊基，環(huán)燒基或齒代環(huán)燒基； R12b是烷基或鹵代烷基； m是0,1或2 ;和 n是0，1或2 ; 其包括： ⑴將式（IIB)化合物：
其中Rlb，R2b，R4b，R5b，R 6b，R7b和W如前文對(duì)式（IB)化合物所定義，而Q是碘，溴，氯或鹵 代烷基磺酸酯基團(tuán)； 與式（IIc)或（IId)化合物反應(yīng)：
其中R，Rld，R2d和R3d獨(dú)立地是烷基，齒代烷基，環(huán)烷基，齒代環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基， 雜芳基或雜環(huán)基，其中各烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)可以任選用 下述中的一個(gè)或多個(gè)取代：齒素，輕基，燒氧基，燒氧基燒氧基，氣基，燒基氣基，-燒基氣 基，硝基，氰基或-以3)順2基團(tuán)^是1%乂，2成，1^11，81，8&或5111?'33是碘，溴或氯 ；￥是 OH或烷氧基，或各Y可以是烷氧基基團(tuán)，其是二醇衍生物Y-(CR"R"'）a-Y的一部分，其中R" 和R"'獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基和a是2, 3或4 ;并且R'是烷基或鹵代烷基； 或 在過渡金屬催化劑存在下，將式（IIB)化合物與R8bNH2, (R8b)2NH, R8b0H，R8bSH或烯醇化 物陰離子R8bC(O)OV反應(yīng)，其中R8b如前文對(duì)式（IB)化合物所定義； 以形成式（IB)化合物； (ii) 其中如果在式（IB)化合物中的Rlb是-C(O)OR8b或-C(O)NR9bR ltlb,則任選經(jīng)由官 能團(tuán)修飾將-C (0) OR8b或-C (0) NR9bRltlb基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氰基，羥基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷 基，甲?；?C(O)R8b或-C⑶NH2，其中R8b，R9b和R ltlb如前文對(duì)式（IB)化合物所定義；和 (iii) 其中如果R2b是-S(O)mRllb,任選氧化基團(tuán)-S(O) mRllb,其中m是0或1，以形成式 (IB)化合物； 其中步驟ii)和iii)的順序可以互換。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式（IIB)化合物，其中Q是I、Br或C1，制備如下：將式 (IIIB)化合物：
其中Rlb，R2b，R4b，R5b，R 6b，R7b和W如權(quán)利要求1對(duì)式（IB)化合物所定義，與Br、Cl或I 來源和亞硝酸化合物T-ONO或其鹽反應(yīng)，其中T是氫或烷基。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述過渡金屬催化劑是鈀催化劑。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中T-ONO是亞硝酸鈉，亞硝酸異戊酯或亞硝酸叔丁酯。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中Q是溴。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中M是ZnX或RZn。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中M是BY2。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中Y是羥基。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中將式（IIB)化合物與式（IId)化合物反應(yīng)。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中式（IId)化合物是三甲基環(huán)硼氧烷。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中在步驟⑴中將（IIB)化合物與其中M是BY2的（IIc)化 合物或式（IId)化合物反應(yīng),和其中該方法還包括將堿加至反應(yīng)混合物。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。 13?權(quán)利要求3的方法，其中所述鈀催化劑選自（Ph3P)4Pd, (Ph3P)2PdCl2, (CH3CN)2PdCl2, Pd2(dba)3 或（dppf) PdCl2。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中在步驟（i)中，在Pd2(dba)3和碳酸鉀存在下將式（IIB)化 合物與式（IId)化合物反應(yīng)。
15. 權(quán)利要求2的方法，其中式（IIIB)化合物是氟蟲腈。
16. 權(quán)利要求4的方法，其中T-ONO是亞硝酸鈉和Br來源是HBr。
17. 制備式（I)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的方法：
其中： R1和R3各自獨(dú)立地是氧，氛基，輕基燒基，燒氧基燒基，氣基燒基，燒基氣基燒基，_燒 基氣基燒基，燒基，齒代燒基，環(huán)燒基，齒代環(huán)燒基，稀基，塊基，甲醜基，芳基，雜環(huán)基，雜芳 基，-C(0)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9Rltl或-C(S)NH2，其中各烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，雜 環(huán)基或雜芳基基團(tuán)可以任選被下述中的一個(gè)或多個(gè)取代：鹵素，羥基，烷氧基，烷氧基烷氧 基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基或齒代烷硫基；烷基或齒代烷基亞磺酰基；烷基或鹵 代烷基磺?；?；硝基，氰基和-C(S)NH2 ; R2是燒基，齒代燒基，稀基，齒代稀基，塊基，齒代塊基，環(huán)燒基或齒代環(huán)燒基； R4, R5, R7和R12各自獨(dú)立地是氫，齒素，烷基，齒代烷基，氰基或硝基； R6是鹵素，烷基肩代烷基，烷氧基肩代烷氧基，氰基，硝基，-C (0) R11，-S (0) J?11或SF5 ; Z是氮或C-R12 ; R8是燒基，齒代燒基，環(huán)燒基或齒代環(huán)燒基； R9和Rltl獨(dú)立地是氫，烷基，齒代烷基，羥基或烷氧基； Rn是烷基或鹵代烷基； n是0,1或2 ;和 m是0，1或2 ; 其包括： (i)將式（II)二硫化物化合物與式（III)芳基肼反應(yīng)
其中R1和R3各自獨(dú)立地是氫，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷 基氣基燒基，燒基，齒代燒基，環(huán)燒基，齒代環(huán)燒基，稀基，塊基，甲醜基，芳基，雜芳基，-C (O) R8, -C(O)OR8, -C (O)NR9Rltl或-C (S) NH2，其中各烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基基團(tuán) 可以任選被下述中的一個(gè)或多個(gè)取代：齒素，羥基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷基氨基， 二烷基氨基，烷基或齒代烷硫基；烷基或齒代烷基亞磺?；?；烷基或齒代烷基磺?；?；硝 基，氰基和-C⑶NH2 ;和R4, R5, R6, R7和Z如對(duì)式⑴化合物所定義，以形成式（IV)吡唑二 硫化物
其中R1，R3R4, R5, R6, R7和Z如對(duì)式⑴化合物所定義； (ii) 將式（IV)化合物與式（V)化合物反應(yīng) R2-LG (V) 其中R2如前文對(duì)式（I)化合物所定義和LG是離去基團(tuán)，以形成式（VI)化合物
(iii) 其中如果在式（VI)化合物中，R1或R3是-C (O)OR8或-C (O)NR9Rltl,任選將式（VI) 化合物中的-C (0) OR8或-C (0) NR9Rltl基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氰基，羥基烷基，氨基烷基，二烷基氨基烷 基，甲酰基，-C (0) R8或-C⑶NH2 ;和 (iv) 任選氧化-SR2以形成式（I)化合物； 其中步驟iii)和iv)的順序可以互換。
18.權(quán)利要求17的方法，其中式（II)的二硫化物形成如下：將式（VII)的￠-二酮
與二硫化物二鹵化物試劑反應(yīng)。
19. 權(quán)利要求17的方法，其中在步驟ii)中式（IV)化合物與式（V)化合物的反應(yīng)在還 原劑存在下進(jìn)行。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述還原劑是四（二甲基氨基）乙烯，硼氫化鈉，連二亞 硫酸鈉，羥基甲烷亞磺酸鈉，羥基甲烷亞磺酸鋅，甲酸或甲酸鈉。
21. 權(quán)利要求17的方法，其中R2是烷基或鹵代烷基； R1 是-C (O) OR8 或-C (O) NR9Rici ;和 R3是烷基。
22. 權(quán)利要求17的方法，其中在步驟ii)中離去基團(tuán)LG是碘化物。
【文檔編號(hào)】A61P33/14GK104334534SQ201380027759
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】C·Q·蒙, L·P·勒赫德法洛斯, H·I·李, X·詹, J-R·萊博羅塞, M·穆爾豪瑟 申請(qǐng)人:梅里亞有限公司