生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑用于治療睡眠障礙的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及治療患者的睡眠障礙的方法，包括給藥生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑。本發(fā)明還包括治療睡眠障礙的方法，其包括給藥包含生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑用于治療睡眠障 礙的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療睡眠障礙的化合物，其為生長(zhǎng)激素釋放肽（ghrelin)受體反 向激動(dòng)劑/拮抗劑。本發(fā)明還涉及含有這樣的化合物的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 失眠，最常見(jiàn)的睡眠障礙，影響約5000-7000萬(wàn)美國(guó)成年人。其特征在于難于入 睡、頻繁的夜間醒來(lái)、醒太早且不能恢復(fù)睡眠、或醒來(lái)且沒(méi)有恢復(fù)精神的感覺(jué)。
[0003] 早期對(duì)于失眠的治療普遍使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)抑制劑比如巴比妥酸鹽。這些 化合物通常具有半衰期長(zhǎng)，且具有熟知廣譜的副作用，包括精神混亂、抑郁和第二天宿醉效 應(yīng)。另外，長(zhǎng)期使用已經(jīng)與包括生理和心理依賴(lài)的高成癮潛能有關(guān)。治療從巴比妥酸鹽及 其它CNS抑制劑轉(zhuǎn)移到使用苯二氮卓類(lèi)的鎮(zhèn)靜催眠劑。在患者和動(dòng)物中這類(lèi)化合物產(chǎn)生導(dǎo) 致睡眠樣狀態(tài)的安靜效應(yīng)（calming effect)，比先前的安眠藥具有更大的安全限度。然而， 許多苯二氮卓具有副作用，其限制了其在某些患者人群中的有用性。這些問(wèn)題包括與其它 CNS抑制劑（特別是酒精）的增效作用、重復(fù)給藥時(shí)耐受性發(fā)展、中止給藥后的反彈性失眠、 第二天的宿醉效應(yīng)和精神活動(dòng)能力和記憶的損傷。最新的失眠治療已經(jīng)使用非苯二氮茁類(lèi) 化合物。安必恩（Ambien，唑批坦）、Sonata(扎來(lái)普隆）是已批準(zhǔn)藥品的實(shí)例。本領(lǐng)域?qū)?于治療睡眠障礙的安全且治療有效的非苯二氮雜卓劑存在需要。
[0004] 夜食綜合征（Night Eating Syndrome，NES)通常與上半天食物攝取不足、晚上攝 食過(guò)多然后失眠以及睡眠覺(jué)醒。參見(jiàn)，例如Vander Wal, Jillon S·，Clinical Psychology Review (2012) 32 (I)，49-59。盡管對(duì)NES的認(rèn)識(shí)增強(qiáng)了，但是仍然未將其弄清楚，且更重要 地，一直研究治療方法而沒(méi)有成功。
[0005] 本發(fā)明涉及生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑用于治療睡眠障礙的用途。 [0006] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0007] 本發(fā)明涉及治療患者的睡眠障礙的方法，包括向需要這樣的治療的患者給藥治療 有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑。
[0008] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的睡眠障礙的方法，包括向需要這樣 的治療的患者給藥包含治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑和至少一 種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0009] 圖1為在雄性Wistar Han大鼠中，經(jīng)由口服管飼法給藥后35-65分鐘，實(shí)施例1 降低運(yùn)動(dòng)活性的影響的圖解說(shuō)明。
[0010] 圖2為實(shí)施例1的在人類(lèi)中瞌睡影響的圖解說(shuō)明。
[0011] 圖3為在每天一次（QD)給藥實(shí)施例1或載體之后動(dòng)物的獨(dú)立活動(dòng)模式的實(shí)施例。 [0012]圖4為在每天一次（QD)給藥實(shí)施例1或載體之后動(dòng)物的獨(dú)立食物攝取模式的實(shí) 施例。
[0013] 圖5提供在晚上給藥實(shí)施例1之后3小時(shí)內(nèi)睡眠持續(xù)的變化。
[0014] 圖6提供在晚上給藥實(shí)施例1之后3小時(shí)內(nèi)食物攝取的變化。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的原發(fā)性失眠的方法，包括向需要這 樣的治療的患者給藥治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑。
[0017] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的日間過(guò)度嗜睡（excessive daytime s I e e p i n e s s)的方法，包括向需要這樣的治療的患者給藥治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放 肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑。本發(fā)明的方法包括治療診斷患有普拉德-威利綜合征 (Prader-Willi syndrome)的患者的日間過(guò)度嗜睡。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的NES的方法，包括向需要這樣的治 療的患者給藥治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的原發(fā)性失眠的方法，包括向需要這 樣的治療的患者給藥包含治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑和至少 一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者的日間過(guò)度嗜睡的方法，包括向需要 這樣的治療的患者給藥包含治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑和至 少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的方法包括治療診斷 患有普拉德-威利綜合征的患的中日間過(guò)度嗜睡。
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患者NES的方法，包括向需要這樣的治療 的患者給藥包含治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑和至少一種藥學(xué) 上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的睡眠障礙的方法，包括 向需要這樣的治療的患者給藥治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2，l_b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺
[3.5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0023] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的原發(fā)性失眠的方法，包 括向需要這樣的治療的患者給藥治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺
[3.5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0024] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的日間過(guò)度嗜睡的方法，包 括向需要這樣的治療的患者給藥治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的方法用于治療診斷患有普拉德-威利 綜合征的患者的日間過(guò)度嗜睡。
[0025] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的NES的方法，包括向 需要這樣的治療的患者給藥治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺
[3.5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0026] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的睡眠障礙的方法，包括向 需要這樣的治療的患者給藥包含治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑的藥物組合物。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的原發(fā)性失眠的方法，包括 向需要這樣的治療的患者給藥包含治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑的藥物組合物。
[0028] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的日間過(guò)度嗜睡的方法，包括 向需要這樣的治療的患者給藥包含治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑的藥物組合物。本發(fā)明的方法用于治療診斷患有普拉德-威利綜合征的患者的日間過(guò)度 嗜睡。
[0029] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的NES的方法，包括向需 要這樣的治療的患者給藥包含治療有效量的（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑的藥物組合物。
[0030] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供：
[0031] 如本文描述的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑在制備用于治療睡眠障 礙（特別是原發(fā)性失眠、日間過(guò)度嗜睡或NES)的藥物中的用途；
[0032] 如本文描述的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑，用作藥物；
[0033] 如本文描述的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑，用于治療睡眠障礙，特 別是原發(fā)性失眠、日間過(guò)度嗜睡或NES ;
[0034] 藥物組合物，包含如本文描述的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑和藥學(xué) 上可接受的賦形劑；和
[0035] 用于治療睡眠障礙（特別是原發(fā)性失眠、日間過(guò)度嗜睡或NES)的藥物組合物，包 含如本文描述的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑；
[0036] 特別地，其中所述生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑可以是 (R) -2- (2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二 氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5]壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0037] (R)-2-(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基）-1-(2-(5-(6-甲基嘧 啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5]壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué) 上可接受的鹽可以?xún)H僅為本文如實(shí)施例1中一般提及的。
[0038] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供本文討論的任何方法，其中所述生長(zhǎng) 激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是（R)-2_(2-甲基咪唑并[2，l_b]噻 唑-6-基）-I- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺
[3.5]壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種藥理學(xué)活性劑共同給藥。
[0039] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí) 施例1)可以與其它藥理學(xué)活性劑組合應(yīng)用，所述其它藥理學(xué)活性劑也指本領(lǐng)域已知的化 合物，分別給藥或在同一藥物組合物中給藥，包括但不限于：胰島素增敏劑，包括（i) PPAR Y 拮抗劑，比如格列酮類(lèi)（例如環(huán)格列酮；達(dá)格列酮；恩格列酮；沙格列酮（isaglitazone) (MCC-555);吡格列酮；羅格列酮；曲格列酮；tularik ;BRL49653 ;CLX-0921 ;5-BTZD)、 GW-0207、LG-100641和LY-300512等）；（iii)雙胍類(lèi)比如二甲雙胍和苯乙雙胍；(b)胰島 素或胰島素模擬物，比如1^〇丨3、1^-100、11(^1四口1(1、地特胰島素、賴(lài)脯胰島素、甘精胰島素、 胰島素鋅混懸液（長(zhǎng)效的和超長(zhǎng)效的）；!^8-?1'〇胰島素、61^ >-1(73-7)(;[118111;[111：1'(^;[11); 和GLP-I (7-36)-NH2) ; (c)磺酰脲類(lèi)，比如醋酸己脲；氯磺丙脲；特泌胰；格列本脲；格列吡 嗪；格列苯脲；格列美脲；格列齊特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；和甲苯磺 丁脲；（d) α -葡糖苷酶抑制劑，比如阿卡波糖、脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇； 伏格列波糖；普拉米星-Q ;salbostatin ;CKD-711 ;MDL-25, 637 ;MDL-73, 945 ;和 MOR 14 等； (e)膽固醇降低劑，比如⑴HMG-CoA還原酶抑制劑（阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、普伐他汀、rivastatin、羅蘇伐他汀、辛伐他汀及其它他汀類(lèi)），（ii)膽酸吸收劑 /多價(jià)螯合劑，比如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、交聯(lián)右旋糖酐的二烷氨基烷基衍生物；Colestid. RTM. ;L0Ch0leSt.RTM.等，（ii)煙醇，煙酸或其鹽，（iii)增殖體-活化體受體α激動(dòng)劑， 比如非諾貝酸衍生物（吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特），（iv)膽固醇吸收抑 制劑，比如甾烷醇酯、β_谷甾醇、甾醇糖苷比如替奎安；和吖丁啶酮類(lèi)化合物，比如伊澤 替米貝等，和（?；o酶A :膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT))抑制劑，比如阿伐麥布和甲亞油 酰胺，（V)抗氧劑，比如普羅布考，（vi)維生素 Ε，和（vii)擬甲狀腺素藥；（f)PPARa激 動(dòng)劑，比如芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特和吉非貝齊；以 及其它纖維酸衍生物，比如Atromid. RTM.、Lopid. RTM.和Tricor. RTM.等，和如Glaxo的 W097/36579中所描述的PPARa激動(dòng)劑；（g)PPAR δ激動(dòng)劑；(h)PPARa / δ激動(dòng)劑；比如 muraglitazar，以及US專(zhuān)利No. 6, 414, 002中公開(kāi)的化合物；和⑴抗肥胖劑，比如（1)生 長(zhǎng)激素促分泌素、生長(zhǎng)激素促分泌素受體激動(dòng)劑/拮抗劑，比如NN703、海沙瑞林、MK-0677、 SM-130686、CP-424, 391、L-692, 429 和 L-163, 255 ; (2)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB) 抑制劑；（3)大麻素受體配體，比如如大麻素 CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑，比如利莫那 班（Sanofi Synthelabo)、AMT-251、和 SR-14778 以及 SR 141716A (Sanofi Synthelabo)、 SLV-319(Solvay)、BAY 65-2520(Bayer) ;(4)抗肥胖血清素能劑，比如芬氟拉明、右芬氟拉 明、苯丁胺和西布曲明；（5) β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑，比如AD9677/TAK677(Dainippon/ Takeda)、CL-316, 243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、 CGP12177A、BTA-243、曲卡君（Trecadrine)、ZenecaD7114、SR 59119A ; (6)胰脂肪酶抑制 齊[J，比如奧利司他（Xenical. RTM)、Triton WR1339、RHC80267、利普司他汀、四氫利普司他 汀、茶阜素、二乙基傘形酮磷酸酯（diethylumbelliferyl phosphate) ;(7)神經(jīng)肽Yl拮 抗劑，比如 BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A ; (8)神 經(jīng)肽 Y5 拮抗劑，比如 GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、 SR-120819A和JCF-104 ;(9)黑色素-濃縮激素（MCH)受體拮抗劑；（10)黑色素-濃縮激素 1受體（MCHlR)拮抗劑，比如T-226296 (Takeda) ; (11)黑色素-濃縮激素2受體（MCH2R) 激動(dòng)劑/拮抗劑；（12)食欲素受體拮抗劑，比如SB-334867-A，和本文專(zhuān)利出版物中公開(kāi)的 那些；（13)血清素再攝取抑制劑，比如氟西汀、帕羅西汀和舍曲林；（14)黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑， 比如Melanotan II ; (I5)其它Mc4r (黑皮質(zhì)素4受體）激動(dòng)劑，比如CHIR86036 (Chiron)、 ME-10142 和 ME-10145 (Melacure)、CHIR86036 (Chiron) ;PT-141 和 PT-H(Palatin); (16)5HT-2 激動(dòng)劑；（17)5HT2C (血清素受體 2C)激動(dòng)劑，比如 BVT933、DPCA37215、 歡￥161503、1?-1065;(18)甘丙肽拮抗劑；（19)00(激動(dòng)劑 ；（20)00^(膽囊收縮素4)激動(dòng) 齊[J，比如 AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623 和 SR14613;(22)促腎上腺皮 質(zhì)激素釋放激素激動(dòng)劑；（23)組胺受體-3 (H3)調(diào)節(jié)劑；（24)組胺受體-3 (H3)拮抗劑/反 向激動(dòng)劑，比如噻普酰胺（hi0peramide)、3-(lH-咪唑-4-基）丙基N-(4-戊烯基）氨基甲 酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT 23M(Gliatech)和 0-[3_(1Η-咪 唑-4-基）丙醇]-氨基甲酸酯類(lèi)；（25). β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶-I抑制劑（β-HSD-l) ; (26) I3DE(磷酸二酯酶）抑制劑，比如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西 洛酰胺、咯利普蘭和西洛司特；（27)磷酸二酯酶-3Β(Η)Ε3Β)抑制劑；（28)NE(去甲腎上腺 素）轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，比如GW 320659、despiramine、他舒普侖和諾米芬辛；（29)第二或第三生 長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑；（30)瘦素，包括重組患者瘦素（PEG-OB, Hoffman La Roche)和重組蛋氨酰人瘦素（Amgen) ; (31)瘦素衍生物；（32) BRS3(鈴蟾肽受體亞型3) 激動(dòng)劑，比如[D-Phe6,beta-Alall，Phel3，Nlel4]Bn(6-14)和[D-Phe6,Phel3]Bn(6-13)丙 酰胺，和P印t. Sci. 2002Aug ;8 (8) :461-75中公開(kāi)的那些化合物；（33) CNTF (睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 因子），比如 GI-181771 (GlaxoSmithKline)、SR146131 (Sanofi Synthelabo)、butabindide、 PD170, 292 和 H) 149164(Pfizer) ;(34)CNTF 衍生物，比如阿索開(kāi)（Regeneron) ; (35)單胺 再攝取抑制劑，比如西布曲明；(36)UCP-1 (未偶合蛋白質(zhì)-1)、2或3活化劑，比如植烷酸、 4-[ (E) -2- (5, 6, 7, 8-四氫-5, 5, 8, 8-四甲基-2-萘基）-1-丙烯基]苯甲酸（TTNPB)、視黃 酸；（37)甲狀腺激素 β激動(dòng)劑，比如KB-2611 (KaroBioBMS) ; (38)FAS (脂肪酸合成酶）抑 制劑，比如淺藍(lán)菌素和C75 ; (39) DGATl (二?；视王；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(40) DGAT2 (二 ?；视王；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(41) ACC2(乙酰基-輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(42)糖 皮質(zhì)激素拮抗劑；(43)酰基-雌激素類(lèi)，比如油酰基-雌酮，其公開(kāi)在del Mar-Grasa， Μ·等人，Obesity Research，9 :202-9(2001)中；（44)二肽基肽酶 IV(DP-IV)抑制劑，t匕 如異亮氨酸噻唑燒（thiazolidide)、纟顏氨酸批咯燒（pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、 MK-431、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444; (46)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(47)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(48)磷酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制 齊? ; (49)二甲雙胍（Glucophage. RTM);和（50)托吡酯（Topimax. RTM) ; (50)肽 YY、PYY 3-36、肽 YY 類(lèi)似物、衍生物和片段比如 BM-43073D、BM-43004C(01itvak，D.A.等，Dig. Dis. Sci. 44(3) :643-48(1999)) ; (51)神經(jīng)肽 Y2(NPY2)受體激動(dòng)劑，比如 NPY3-36、N 乙 ?；鵞Leu (28, 31)] NPY 24-36、TASP-V 和環(huán)-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]_ (25-36)-pNPY ; (52)神經(jīng)肽Y4(NPY4)激動(dòng)劑，比如胰腺肽（PP)，和其它Y4激動(dòng)劑比如1229U91 ;(54)環(huán) 氧化酶-2抑制劑，比如艾托考昔、塞來(lái)考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、魯米考昔、BMS347070、 tiracoxib或JTE522、ABT963、CS502和GW406381，及其藥學(xué)上可接受的鹽；（55)神經(jīng) 肽 Yl(NPYl)拮抗劑，比如 BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、 GI-264879A;(56)阿片樣物質(zhì)拮抗劑，比如納美芬（ReVex.RTM.)、3-甲氧基納曲酮、納洛 酮、納曲酮 ；（57)110批〇-1(1型11-0羥基類(lèi)固醇脫氫酶）抑制劑，比如^^3498、8￥丁 2733;(58)阿米雷司；（59)amphe Chl〇ral (胺非氯醛）；（60)苯丙胺；（61)芐非他明；(62) 氯苯丁胺；￠3)氯芐苯丙胺；￠4)氯苯丁胺酯；￠5)氯氨雷司；￠6)氯特胺；￠7)環(huán)己異 丙甲胺（cyclexedrine) ;(68)右旋苯丙胺；(69)二苯甲哌陡乙醇（diphemethoxidine); (70) N-乙基苯丙胺；（71)苯丁嗎酯；（72)非尼雷司；（73)芬普雷司；（74)氟多雷司；（75) 氟氨雷司；（76)糠甲基苯丙胺（furfurylmethylamphetamine) ;(77)左旋苯丙胺；（78) 左芬氟拉明（Ievophacetoperane) ; (79)美芬雷司；（80)甲胺苯丙酮；(81)脫氧麻黃堿； (82)去甲偽麻黃堿；（83)噴托雷司；（84)苯甲曲秦；（85)芬美曲秦；(86)匹西雷司；(87) phytopharm57 ;和（88)唑尼沙胺。
[0040] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指那些鹽，其在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適 用于接觸患者和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，且與合理的利益/風(fēng) 險(xiǎn)比例相稱(chēng)。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M. Berge et al.在Berge等， T. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1_19中詳細(xì)描述的藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可 以在本發(fā)明的實(shí)施例1的最后分離和純化期間原位制備，或者通過(guò)實(shí)施例1的游離堿與適 合的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)分別制備。代表性的酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、 海藻酸鹽、檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸甘油、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（羥乙基磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸 鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠鹽（pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸 鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽和對(duì)-甲 苯磺酸鹽。
[0041] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"生長(zhǎng)激素釋放肽受體"指G蛋白-偶聯(lián)受體，稱(chēng)為生長(zhǎng)激素促 分泌素受體（GHSRla或GHS-IaR)。
[0042] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"睡眠障礙"包括約70種以患者的睡眠量、睡眠質(zhì)量或時(shí)間、或 與睡眠相關(guān)的行為或生理?xiàng)l件方面的障礙為特征的綜合征。睡眠障礙綜合征的代表性實(shí)例 包括，但不限于失眠、原發(fā)性失眠、睡眠性呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、不寧腿綜合征、晝夜節(jié)律 睡眠障礙、REM睡眠行為障礙、夢(mèng)游癥（夢(mèng)行）、睡眠磨牙（磨牙癥）、睡眠過(guò)度、爆炸頭綜合 征（exploding head syndrome)、睡眠性麻搏和日間過(guò)度嗜睡（EDS)。
[0043] EDS是患有普拉德-威利綜合征（PWS)的患者的典型特征之一；護(hù)理者將PWS兒 童描述為困倦且患有高度頻繁的日間小睡（daytime napping)。EDS表現(xiàn)為在多次睡眠潛 伏期測(cè)試時(shí)夜晚和白天期間入睡潛伏期縮短。父母的報(bào)道和調(diào)查問(wèn)卷顯示在患有PWS的 90-100%成年人中存在EDS。與其它智能障礙組和非-PWS對(duì)照相比，PWS患者也具有較高 的自報(bào)道EDS的水平。
[0044] "NES已經(jīng)在飲食方式、睡眠障礙、臨床過(guò)程和家族聚集性方面進(jìn)行了表征。與健康 的對(duì)照相比，患有NES的人在晚餐之后消耗顯著更大比例的其卡路里、夜間更常醒來(lái)、且與 對(duì)照相比更有可能在覺(jué)醒時(shí)進(jìn)食。"Vander Wal，上述，第50頁(yè)，參考省略的內(nèi)部表格和引 文。
[0045] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"患者"指人類(lèi)。
[0046] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括與一種或多種無(wú)毒藥學(xué)上可接受的載體一起配 制的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是實(shí)施例1。藥物組合物可以特別地配 制用于以固體或液體形式口服給藥，用于非腸道注射，或用于直腸給藥。
[0047] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"指無(wú)毒、惰性固體、半固體或液體填充 齊IJ、稀釋劑、包封材料或各種類(lèi)型的制劑助劑。可以充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的某些 實(shí)例為糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，比如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生 物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦 形劑比如可可脂和栓劑蠟；油，比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆 油；二醇；如丙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，比如氫氧化鎂和氫氧化 鋁；海藻酸；無(wú)熱原水；等滲鹽水；林格溶液、乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它無(wú)毒相容性潤(rùn) 滑劑比如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香 齊IJ，防腐劑和抗氧劑也可以存在于該組合物中，根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷而定。本發(fā)明提供藥 物組合物，其包括與一種或多種無(wú)毒藥學(xué)上可接受的載體一起配制的生長(zhǎng)激素釋放肽受體 反向激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是實(shí)施例1。所述藥物組合物可以配制用于以固體或液體形式口 服給藥、用于非腸道注射劑或用于直腸給藥。
[0048] 本發(fā)明的藥物組合物可以按照如下方式給藥予患者：口服、直腸、腸胃外、腹膜內(nèi)、 局部（如通過(guò)粉末、軟膏劑或滴劑）、口腔或作為口腔或鼻腔噴霧劑。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"腸 胃外"指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注的給藥方式。
[0049] 用于非腸道注射的本發(fā)明的藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水性或非水性 溶液、分散液、懸浮液或乳劑、及重構(gòu)成無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。合適的水性 和非水載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的實(shí)例包括，但不限于水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二 醇、甘油等）、其合適的混合物、植物油（比如橄欖油）和可注射的有機(jī)酯比如油酸乙酯。例 如，可以通過(guò)使用包衣材料比如卵磷脂、在分散液的情況下通過(guò)保持期望的粒徑和通過(guò)使 用表面活性劑來(lái)保持合適的流動(dòng)性。
[0050] 這些組合物也可包含助劑，比如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、潤(rùn)滑劑和分散 齊U?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑比如尼泊金酯類(lèi)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來(lái)確保預(yù)防 微生物的作用。包括等滲劑例如糖、氯化鈉等也可能是期望的?？梢酝ㄟ^(guò)使用延遲吸收的 試劑例如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)得到可注射藥物的延長(zhǎng)吸收形式。
[0051] 在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，通常期望減慢來(lái)自皮下注射或肌肉注射的 藥物的吸收。這可通過(guò)使用具有水溶性差的結(jié)晶材料或非晶形材料的液體懸浮液來(lái)實(shí)現(xiàn)。 因而，藥物的吸收率取決于其溶出速率，其反過(guò)來(lái)可能依賴(lài)于晶體大小和結(jié)晶形式。可選 地，腸胃外給藥藥物形式的延遲吸收通過(guò)將藥物溶解或懸浮在油性載體中實(shí)現(xiàn)。
[0052] 除了生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施例1)之外，懸浮液可 以包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏 氫氧化錯(cuò)（aluminum metahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
[0053] 如果期望，且為了更均勻分布，本發(fā)明的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗 齊U (特別是實(shí)施例1)可以并入緩釋或靶向遞送系統(tǒng)中，比如聚合基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球。它 們可以以無(wú)菌組合物形式通過(guò)例如過(guò)濾通過(guò)細(xì)菌保留過(guò)濾器，或加入殺菌劑來(lái)滅菌，所述 無(wú)菌固體組合物可以在即將使用之前溶于無(wú)菌水中或者某些其它無(wú)菌的可注射介質(zhì)。
[0054] 生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施例1)，如果適當(dāng)，與一種 或多種如上所述藥學(xué)上可接受的載體，也可以呈微囊封裝的形式?？梢杂冒潞蜌け热缒c 溶衣、釋放控制包衣和藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來(lái)制備片劑、錠劑、膠囊、丸劑和 顆粒劑的固體劑型。在這樣的固體劑中，生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別 是實(shí)施例1)可以與至少一種惰性稀釋劑（比如蔗糖、乳糖或淀粉）混合。按照常規(guī)實(shí)踐， 除了惰性稀釋劑之外，這樣劑型也可包括其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑及其它壓片助劑，例如 硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包括緩沖劑。它們可 任選地包含遮光劑，并且也可以是它們僅僅或優(yōu)先在腸道的某一部分中以延遲方式釋放活 性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。
[0055] 可注射的貯庫(kù)形式是通過(guò)在可生物降解的聚合物比如聚交酯-聚乙醇酸交酯中 形成藥物的微囊化基質(zhì)來(lái)制備。根據(jù)藥物與聚合物的比例和使用的具體聚合物的性質(zhì)，可 以控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。 貯庫(kù)可注射的制劑也通過(guò)將藥物俘獲在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備。
[0056] 所述可注射的制劑可以例如以無(wú)菌固體組合物形式通過(guò)過(guò)濾穿過(guò)保留細(xì)菌的過(guò) 濾器或通過(guò)加入殺菌劑滅菌，該無(wú)菌固體組合物可以?xún)H僅在使用前溶解或分散在無(wú)菌水或 其他無(wú)菌可注射介質(zhì)中。
[0057] 根據(jù)已知技術(shù)，使用適合的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑可以配制可注射的制劑，例 如無(wú)菌可注射水性或油脂性懸浮液。所述無(wú)菌可注射的制劑也可以是在無(wú)毒腸胃外可接受 的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。其中 可以使用的可接受的介質(zhì)和溶劑為水、林格溶液U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌不 揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油 單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸比如油酸用于可注射的制劑中。
[0058] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑 型中，生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施例1)與至少一種惰性藥學(xué)上 可接受的載體比如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或a)填充劑或增量劑，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡 萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，比如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤(rùn)劑，比如甘油；d)崩解劑，比如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，比如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，比如季銨化合 物；g)潤(rùn)濕劑，比如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，比如高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑 齊?，比如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物來(lái)混合。 在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包括緩沖劑。
[0059] 類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物也可用作填充的軟和硬明膠膠囊的填充劑，其使用乳糖 (lactose)或乳糖（milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
[0060] 片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣和殼比如腸溶衣及藥物制 劑領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來(lái)制備。它們可任選地包含遮光劑，并且也可以是它們僅僅或 優(yōu)先在腸道的某一部分中以延遲方式釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí) 例包括聚合物和蠟。
[0061] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿 和酏劑。除了生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施例1)之外，液體劑 型可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑比如例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑比如乙 醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、 油（特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、 聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
[0062] 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括助劑，比如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮 齊U、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑和芳香劑。
[0063] 為了獲得一定量的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施例1)， 生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施例1)在本發(fā)明藥物組合物中的實(shí) 際劑量水平可以變化，對(duì)于具體患者、組合物和給藥方式，所述一定量可有效地獲得期望的 治療反應(yīng)。選擇的劑量水平應(yīng)當(dāng)取決于具體生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑的活 性、給藥途徑、待治療病癥的嚴(yán)重程度、病癥和待治療患者的既往醫(yī)療史。
[0064] 向患者給藥的本發(fā)明的生長(zhǎng)激素釋放肽受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑（特別是實(shí)施 例1)的總?cè)談┝繛榧s0.003至約10mg/kg/天。為了口服給藥的目的，更優(yōu)選的劑量可以 在約0. 01至約5mg/kg/天的范圍內(nèi)。優(yōu)選的劑量介于25至300mg/天之間。最優(yōu)選的為 75至200mg/天。如果期望，用于給藥目的，有效的日劑量可以分成多次劑量，例如每天兩個(gè) 至四個(gè)單獨(dú)劑量。
[0065] 將本說(shuō)明書(shū)中引用的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和文獻(xiàn)參考的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本 文。
[0066] (R)-2-(2-甲基咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基）-1-(2-(5-(6-甲基嘧 啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5]壬烷-7-基）乙酮可以使用 本文或US 2011/0230461中公開(kāi)的合成方法制備。
[0067] 實(shí)施例1
[0068]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療患者的睡眠障礙的方法，包括向需要這樣的治療的患者給藥治療有效量 的（R)-2-(2-甲基咪唑并[2, 1-b]噻唑-6-基）-1-(2-(5-(6-甲基嘧啶-4-基）-2,3-二 氫-1H-諱-1-基）-2, 7-二氮雜螺[3. 5]壬燒_7_基）乙酮或其藥學(xué)上可接受:的鹽的步驟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述睡眠障礙為原發(fā)性失眠。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述睡眠障礙為日間過(guò)度嗜睡。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述患者患有普拉德-威利綜合征。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述睡眠障礙為夜食綜合征。
6. -種治療患者的睡眠障礙的方法，包括向需要這樣的治療的患者給藥治療有效量 的藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含治療有效量的（R)-2-(2-甲基咪唑并[2, 1-b] 噻唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺 [3.5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或 賦形劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述睡眠障礙為原發(fā)性失眠。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述睡眠障礙為日間過(guò)度嗜睡。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述患者患有普拉德-威利綜合征。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述睡眠障礙為夜食綜合征。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其中（R)-2_(2-甲基咪唑并[2, 1-b]噻 唑-6-基）-1- (2- (5- (6-甲基嘧啶-4-基）-2, 3-二氫-1H-茚-1-基）-2, 7-二氮雜螺 [3.5] 壬烷-7-基）乙酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一種藥理學(xué)活性劑共同給藥。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK104334193SQ201380029429
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月4日
【發(fā)明者】W·S·丹尼, M·杰克遜, G·索南伯格 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠