用于治療腫瘤疾病的17α-羥化酶(C17,20-裂解酶)抑制劑和特定PI-3K抑制劑的組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療腫瘤疾病的組合，其包含同時、分開或依次使用的：(a)選自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，(b)17α-羥化酶/C17,20-裂解酶抑制劑(CYP17抑制劑)，特別是醋酸阿比特龍和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其藥學上可接受鹽；含所述組合的藥物組合物；所述組合在治療腫瘤疾病中的應用；含所述組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；和治療腫瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者給予所述組合。
【專利說明】用于治療腫瘤疾病的17 a -羥化酶（C17, 20-裂解酶）抑制 劑和特定PI-3K抑制劑的組合

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療腫瘤疾病組合，其包含同時、分開或依次使用的：(a)選自式
[1] 化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a -羥 化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑（CYP17)抑制劑或其藥學上可接受鹽；含所述組合的藥物組合 物；所述組合在治療腫瘤疾病中的應用；含所述組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；和治療腫瘤疾病 患者的方法，所述方法包括向所需患者給予所述組合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 流行病學和實驗研究支持磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)在人類癌癥生物學方面的 重要作用。已清楚證明PI3K和其下游效應物的活化是啟動和維持致瘤表型的關(guān)鍵步 驟。前列腺癌與PI3K和/或雄激素受體通路的頻繁遺傳變異相關(guān)。異常PI3K信號轉(zhuǎn)導 在前列腺癌常見，約40 %原發(fā)性腫瘤和70 %轉(zhuǎn)移性腫瘤大多徹底喪失PTEN，所述腫瘤攜 帶PI3K信號通路的基因組改變（Sarker等，Clinical Cancer Research，2009年8月1 日，15:4799-4805)。在臨床前研究中，PTEN喪失會促進對去勢的抵抗性，前列腺癌中的 PI3K通路活化與不良病理學和臨床特征以及放療和化療抗性相關(guān)。近期研究揭示雄激 素受體和PI3K信號通路的交互負反饋調(diào)節(jié)（Carver等，Cancer Cell.，2011年5月17 日，19(5) :575-586)。
[0004] 前列腺癌是男性中最常見的非皮膚癌，2010年美國診斷了超過200, 000個新病 例，占男性中28%的新癌癥病例（Jamal等，2010)。前列腺癌一旦轉(zhuǎn)移就無法治愈，且是美 國的第二大癌癥死因。大量前列腺癌患者發(fā)展出去勢抵抗性前列腺癌，其預后差且對治療 提出挑戰(zhàn)。許多去勢抵抗性腫瘤仍依賴于雄激素受體信號轉(zhuǎn)導。
[0005] 最近，醋酸阿比特龍被批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌。盡管臨床研究證明了 醋酸阿比特龍的存活益處，但無進展生存期仍相對較短（如5. 6個月）且有響應的患者比 例（29%前列腺特異性抗原（PSA)或14%放射性）未達最佳，表明存在原發(fā)性和/或獲得 性耐藥。就抗醋酸阿比特龍療法的腫瘤患者而言，治療選擇明顯受限。因此，明顯需要其它 17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑（CYP17)抑制劑和/或基于新作用機制的更有效治療。
[0006] 目前發(fā)現(xiàn)含以下的組合有效治療腫瘤疾病，尤其是前列腺癌：(a)選自式（I)化合 物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a -羥化酶/ C17^ci-裂解酶抑制劑（CYP17抑制劑）或其藥學上可接受鹽，特別是醋酸阿比特龍或其藥學 上可接受鹽，和可選的（c)至少一種額外治療劑，特別是類固醇或其藥學上可接受鹽。預期 此組合的抗增殖效果高于任一類型成分單獨能實現(xiàn)的最大效果。
[0007] 化合物1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮或其 藥學上可接受鹽是CYP17和CYP11B2的新型非留類、可逆、有效雙重抑制劑。CYP17是皮 質(zhì)醇和性類固醇的前體產(chǎn)生的關(guān)鍵酶。CYP11B2(醛固酮合酶）是參與醛固酮生成的甾類 羥化酶CYPP450氧化酶。目前還發(fā)現(xiàn)含以下的組合有效治療腫瘤疾病，尤其是前列腺癌： (a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受 鹽，（b)17a-羥化酶/C17,2(l-裂解酶抑制劑（CYP17抑制劑）或其藥學上可接受鹽，特別是 1- (2-氯-吡啶-4-基）-3- (4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮或其藥學上可接受鹽， 和可選的（c)至少一種額外治療劑，特別是類固醇或其藥學上可接受鹽。預期此組合的抗 增殖效果高于任一類型成分單獨能實現(xiàn)的最大效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及用于治療腫瘤疾病，尤其是前列腺癌的組合，其包含同時、分開或依次 使用的：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可 接受鹽，（b)17a-羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑（CYP17抑制劑）或其藥學上可接受鹽。
[0009] 在一個優(yōu)選的實施方式中，式（I)的化合物是2-甲基-2-[4_(3-甲基-2-氧 代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氫-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈（"化合物A"） 或其單甲苯磺酸鹽和8- (6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲基-1- (4-哌嗪-1-基-3-三氟甲 基-苯基）-1，3-二氫-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮（"化合物B"）。
[0010] 在一個優(yōu)選的實施方式中，式（II)的化合物是5-(2,6-二-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（"化合物C"）或其鹽酸鹽。
[0011] 在另一個優(yōu)選的實施方式中，17 a -羥化酶/C17,2(l-裂解酶抑制劑是1-(2-氯-吡 啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮（"化合物D"）或其藥學上可接受 鹽。
[0012] 在一個優(yōu)選的實施方式中，所述類固醇是強的松或其藥學上可接受鹽。
[0013] 一方面，本發(fā)明提供含針對所述腫瘤疾病的聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合的藥物 組合物。此組合物中，組合伴侶（a)和（b)以單一的制劑或單位劑型通過任何合適途徑給 予。所述單位劑型還可以是固定組合。
[0014] 另一方面，本發(fā)明提供分別含針對所述腫瘤疾病的聯(lián)合治療有效量的組合伴侶 (a)或組合伴侶（b)的藥物組合物，所述組合伴侶同步但分開給予，或依次給予。
[0015] 一方面，本發(fā)明涉及治療腫瘤疾病的方法，包括向所需患者給予針對所述腫瘤疾 病的聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合。
[0016] 一方面，本發(fā)明提供在腫瘤疾病對象，尤其是前列腺癌對象中抑制轉(zhuǎn)移形成的方 法，包括向所需對象給予針對所述腫瘤疾病的聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明組合。
[0017] 一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在治療腫瘤疾病尤其是前列腺癌中的應用，以及 在制備用于治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
[0018] 一方面，本發(fā)明涉及選自式（I)化合物如化合物A或B或者式（II)化合物如化合 物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽與17 a -羥化酶/C17,2(|_裂解酶抑制劑 或其藥學上可接受鹽的組合在制備用于治療腫瘤疾病，尤其是前列腺癌的藥物中的應用。
[0019] 一方面，本發(fā)明提供含以下的組合：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑或其 藥學上可接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑。所述17 a-羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑優(yōu) 選是類固醇。所述17 a _羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑更優(yōu)選是醋酸阿比特龍或其藥學上 可接受鹽。
[0020] -方面，本發(fā)明提供含以下的組合：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑，特別 是醋酸阿比特龍，或其藥學上可接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑，所述組合用于治療腫 瘤疾病。
[0021] 一方面，本發(fā)明提供治療腫瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者給予含 以下的組合：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學 上可接受鹽，（b) 17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑，特別是醋酸阿比特龍，或其藥學上可 接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑，所述組合的量在治療上共同有效抵御所述腫瘤疾病。
[0022] -方面，本發(fā)明提供抑制腫瘤疾病對象中轉(zhuǎn)移形成的方法，所述方法包括向所需 患者給予針對所述腫瘤疾病的聯(lián)合治療有效量的含以下的組合：(a)選自式（I)化合物 或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a-羥化酶/ C17,2(|-裂解酶抑制劑，特別是醋酸阿比特龍，或其藥學上可接受鹽，和（c)至少一種額外治 療劑。
[0023] -方面，本發(fā)明提供含以下的組合：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷 脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑或其 藥學上可接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑。17 a-羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑優(yōu)選是 類固醇。17 a -羥化酶/C17,2(l-裂解酶抑制劑更優(yōu)選是1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲 基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮或其藥學上可接受鹽。
[0024] -方面，本發(fā)明提供用于治療腫瘤疾病的含以下的組合：(a)選自式（I)化合物 或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a-羥化酶/ C17,2(r裂解酶抑制劑，特別是I-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑 烷-2-酮，或其藥學上可接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑。
[0025] -方面，本發(fā)明提供治療腫瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者給予針 對所述腫瘤疾病的聯(lián)合治療有效量的含以下的組合：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合 物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制 齊U，特別是1-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）_咪唑烷-2-酮，或其藥學 上可接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑。
[0026] -方面，本發(fā)明提供抑制腫瘤疾病對象中轉(zhuǎn)移形成的方法，所述方法包括向所需 患者給予針對所述腫瘤疾病的聯(lián)合治療有效量的含以下的組合：(a)選自式（I)化合物 或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，（b) 17 a-羥化酶/ C17,2(r裂解酶抑制劑，特別是I-(2-氯-吡啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑 烷-2-酮，或其藥學上可接受鹽，和（c)至少一種額外治療劑。
[0027] -方面，本發(fā)明提供含本發(fā)明組合作為活性成分，以及用于其在治療腫瘤疾病尤 其是前列腺癌中同時、分開或依次應用的說明書的商業(yè)包裝。
[0028] 附圖簡要說明
[0029] 圖Ia概括了在SCID小鼠的人前列腺VCap異種移植模型中使用磷脂酰肌醇3激 酶抑制劑（30mg)/CYP17抑制劑（300mg)組合進行治療后腫瘤體積隨治療后天數(shù)的變化。
[0030] 圖Ib概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制劑（30mg) /CYP17 (300mg)抑制劑組合治 療SCID小鼠后對應的體重減輕隨治療后天數(shù)的變化。
[0031] 圖2a概括了在SCID小鼠的人前列腺VCap異種移植模型中使用使用磷脂酰肌醇3 激酶抑制劑（20mg)/CYP17抑制劑（300mg)組合進行治療后腫瘤體積隨治療后天數(shù)的變化。
[0032] 圖2b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制劑（20mg) /CYP17抑制劑（300mg)組合治 療SCID小鼠后對應的體重減輕隨治療后天數(shù)的變化。
[0033] 圖3a概括了在SCID小鼠的人前列腺LNCap異種移植模型中使用磷脂酰肌醇3激 酶抑制劑（30mg)/CYP17抑制劑（300mg)組合治療后腫瘤體積隨治療后天數(shù)的變化。
[0034] 圖3b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制劑（30mg) /CYP17抑制劑（300mg)組合治 療SCID小鼠后對應體重減輕隨治療后天數(shù)的變化。
[0035] 發(fā)明詳述
[0036] 本發(fā)明涉及用于治療腫瘤疾病，尤其是前列腺癌的藥物組合，其包含同時、分開或 依次使用的：(a)選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制劑或其藥學 上可接受鹽，（b)17a-羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑（CYP17抑制劑）或其藥學上可接受鹽。
[0037] 本文所用的一般術(shù)語用下列含義定義，除非另有明確說明：
[0038] 術(shù)語"包含"和"包括"在本文中以開放式和無限制意義使用，除非另有說明。
[0039] 在描述本發(fā)明的上下文中（特別是下列權(quán)利要求的上下文中），術(shù)語"一個"、"一 種"和"所述"及類似提及被解釋為涵蓋單數(shù)和復數(shù)，除非本文另有說明或與上下文明顯矛 盾。復數(shù)形式用于化合物、鹽等時，還用于指單個化合物、鹽等。
[0040] 術(shù)語"組合"或"藥物組合"在本文中定義成指采用一個劑量單位形式的任一固定 組合、非固定組合或成套藥盒以聯(lián)合給藥，其中磷脂酰肌醇3激酶抑制劑和17 a -羥化酶/ C17,2(r裂解酶抑制劑（CYP17抑制劑）或其藥學上可接受鹽可同時或在一定時間間隔內(nèi)分開 單獨給予，所述時間間隔使組合伴侶能顯示協(xié)作如協(xié)同效應。
[0041] 術(shù)語"固定組合"指活性成分如磷脂酰肌醇3激酶抑制劑和17 a -羥化酶/ci7,2(|-裂 解酶抑制劑（CYP17抑制劑）以單一的實體或劑型形式同時給予患者。
[0042] 術(shù)語"非固定組合"指活性成分如磷脂酰肌醇3激酶抑制劑和17 a _羥化酶/ C17,2(r裂解酶抑制劑（CYP17抑制劑）或其藥學上可接受鹽作為單獨分開的實體或劑型同 時、同步或依次給予患者，而沒有特定時間限制，其中所述給藥在所需對象如哺乳動物或人 體內(nèi)提供治療有效水平的三種化合物。
[0043] 術(shù)語"磷脂酰肌醇3激酶抑制劑"或"PI3K抑制劑"在本文中定義成指靶向、減少 或抑制PI3-激酶的化合物。磷脂酰肌醇3激酶活性能夠因一些激素和生長因子刺激而增 加并涉及與細胞生長和轉(zhuǎn)化相關(guān)的過程，所述因子包括胰島素、血小板衍生生長因子、胰島 素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細胞生長因子。
[0044] 術(shù)語"藥物組合物"在本文中定義成指用于治療影響對象的特定疾病或病癥的含 至少一種待給予對象如哺乳動物或人的治療劑的混合物或溶液。
[0045] 術(shù)語"藥學上可接受"在本文中定義成指在合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適于接觸對象如 哺乳動物或人組織的那些化合物、材料、組合物和/或劑型，而沒有過度毒性、刺激、過敏反 應和其它問題并發(fā)癥，并具有合理的效益/風險比。
[0046] 本文所用的術(shù)語"共給藥"和"聯(lián)合給藥"定義成包括向單一對象如哺乳動物或人 給予選定治療劑，意在包括試劑不必定通過相同給藥途徑或同時給藥的治療方案。
[0047] 本文所用的術(shù)語"治療"或"處理"包括緩解、減少或改善至少一種對象癥狀或?qū)?現(xiàn)疾病進展延遲的治療。例如，治療可以是減少一種或多種疾病癥狀或者完全消除疾病，如 癌癥。在本發(fā)明意義范圍內(nèi)，術(shù)語"治療"還指阻滯、延遲疾病發(fā)生（即疾病臨床表現(xiàn)前的 階段）和/或降低疾病發(fā)展或惡化的風險。
[0048] 本文所用的術(shù)語"共同治療活性"或"聯(lián)合治療效果"指治療劑可以一定時間間隔 分開（采用按時間順序交叉方式，特別是順序特異性方式）給予，從而其在待治療的溫血動 物尤其是人中優(yōu)選仍顯示（優(yōu)選協(xié)同）相互作用（聯(lián)合治療效果）。情況是否如此能通過 跟蹤血液水平測定，顯示2種治療劑在至少某些時間間隔中存在于待治療人的血液內(nèi)。 [0049] 術(shù)語"藥學上有效量"或"臨床有效量"的治療劑組合是相比用該組合所治療腫瘤 疾病的臨床可觀察征象和癥狀基線足以提供明顯改善的量。
[0050] 本文所用的術(shù)語"協(xié)同效應"指2種試劑作用產(chǎn)生某一效果，例如減緩增殖 性疾病尤其是癌癥的癥狀進展或其癥狀，其超過自身給予各藥物效果的簡單疊加，所 述2種試劑如（a)式⑴化合物例如化合物A或其藥學上可接受鹽和17 a-羥化酶/ C17 2tl-裂解酶抑制劑或其藥學上可接受鹽例如醋酸阿比特龍或其藥學上可接受鹽，或 (b)例如式（II)化合物如化合物C或其藥學上可接受鹽和17 a-羥化酶/C17,2(|-裂解 酶抑制劑或其藥學上可接受鹽，如醋酸阿比特龍或其藥學上可接受鹽或者1-(2_氯-吡 啶-4-基）-3-(4-甲基-吡啶-3-基）-咪唑烷-2-酮或其藥學上可接受鹽。例如，協(xié) 同效應能用合適方法如 Sigmoid-Emax 等式（Holford, N. H. G?和 Scheiner, L. B.，Clin. Pharmacokinet. 6:429_453 (I98I) )、Loewe 相加等式（Loewe, S?和 Muischnek, H.，Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326(1926))和中效等式（Chou, T.C?和Talalay, P.，Adv. Enzyme Regul. 22:27-55(1984))計算。上述各等式能應用于實驗數(shù)據(jù)以產(chǎn)生對應圖從而協(xié) 助評價藥物組合的效果。與上述等式相關(guān)的對應圖分別是濃度-效果曲線、等效應圖曲線 (isobologram curve)和聯(lián)合指數(shù)曲線。
[0051] 本文所用的術(shù)語"對象"或"患者"包括動物，其能患有腫瘤疾病或任何直接或間 接涉及腫瘤的疾病或者受其影響。對象示例包括哺乳動物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、 貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動物。在優(yōu)選的實施方式中，所述對象是人，如患有、有風險 患有、或潛在能患有腫瘤疾病的人。
[0052] 術(shù)語"約"或"大致"應表示在給定值或范圍的10%內(nèi)，更優(yōu)選在給定值或范圍的 5%內(nèi)。
[0053] 本發(fā)明的組合包括選自式（I)化合物或式（II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制 劑（PI3K)化合物或其藥學上可接受鹽。
[0054] W02006/122806和W02008/103636描述咪唑喹啉衍生物，發(fā)現(xiàn)其抑制磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)的活性。適合本發(fā)明的特定咪唑喹啉衍生 物、其制備和含有其的合適藥物制劑描述于W02006/122806和W02008/103636,并且包括式 (I)化合物。
[0055]
[0056] 其中

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療腫瘤疾病的組合，所述組合包括同時、分開或依次使用的：(a)磷脂酰 肌醇3激酶抑制劑，其選自式（I)化合物
其中 札是萘基或苯基，其中所述苯基被獨立選自下組的1個或2個取代基取代：鹵素；未 取代或被鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低級烷基；環(huán)烷基；被獨立選自下組的1個或 2個取代基取代的氣基：低級燒基、低級燒基橫醜基、低級燒氧基和低級燒氧基低級燒基氣 基；未取代或被獨立選自低級烷基和低級烷基磺?；?個或2個取代基取代的哌嗪基； 2_氧代-吡咯烷基；低級烷氧基低級烷基；咪唑基；批唑基；和三唑基； R2是〇或S ; R3是低級燒基； r4是未取代或被鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基或哌嗪基取代的吡啶基，所述哌嗪 基是未取代或被低級烷基取代的；未取代或被低級烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被鹵素 取代的喧琳基；喧喔琳基；或用燒氧基取代的苯基； r5是氫或鹵素； n是0或1 ; R6是氧化基； 前提是若n = 1，則攜帶基團R6的N原子具有正電荷；
R7是氫或氨基； 或式（II)化合物 其中W是CRW*N，其中 心選自下組： Q)氫， (2) 氰基， (3) 鹵素， (4) 甲基， (5) 三氟甲基， (6) 磺酰胺； 札選自下組： Q)氫， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 鹵素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的雜芳基， (10) 取代和未取代的雜環(huán)基， (11) 取代和未取代的環(huán)烷基， (12) -CORla， (13) -C02Rla, (14) -C0NRlaRlb， (15) -NRlaRlb, (16) -NRlaCORlb， (17) -NRlaS02Rlb， (18) -0C0Rla, (19) -0Rla, (20) -SRla， (21) -SORla(23)-S02NRlaRlb，其中 Rla和Rlb獨立選自下組： (a) 氫， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的雜芳基， (e) 取代和未取代的雜環(huán)基，和 (f) 取代和未取代的環(huán)烷基； 馬選自下組： Q)氫， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 鹵素， (5) 羥基， (6) 氨基， (7) 取代和未取代的烷基， ⑶-COR2a，和 (9)-NR2aC0Ra，其中 R2a和R2b獨立選自下組： (a) 氫和 (b) 取代或未取代的烷基； R3選自下組： Q)氫， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 鹵素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的雜芳基， (10) 取代和未取代的雜環(huán)基， (11) 取代和未取代的環(huán)烷基， (12) -COR3a， (14) -NR3aR3b, (13) -NR3aCOR3b， (15) -NR3aS02R3b， (16) -0R3a， (17) -SR3a， (18) -SOR3a， (19) -S02R3a，其中 R3a和R3b獨立選自下組： (a) 氫， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的雜芳基， (e) 取代和未取代的雜環(huán)基，和 (f) 取代和未取代的環(huán)燒基；和 &選自下組： ⑴氫，和 (2)鹵素， 或其藥學上可接受鹽，和（b) 17 a -羥化酶/C17,2(l-裂解酶抑制劑或其藥學上可接受鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的組合，其特征在于，所述磷脂酰肌醇3激酶抑制劑是2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氫-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯 基]-丙腈（化合物A)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟 甲基-苯基）-1，3-二氫-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮（化合物B)或其藥學上可接受鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合，其特征在于，所述磷脂酰肌醇3激酶抑制劑是 5- (2, 6-二-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（化合物C)或其藥 學上可接受鹽。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合，其特征在于，所述17 a -羥化酶/C17,2(|-裂解酶抑制劑選 自酮康唑、醋酸阿比特龍、阿比特龍、1- (2-氯-吡啶-4-基）-3- (4-甲基-吡啶-3-基）-咪 唑烷-2-酮或其藥學上可接受鹽。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合，其特征在于，所述腫瘤疾病選自良性或惡性 腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、 肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、或胃腸癌。
6. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合，其特征在于，所述腫瘤疾病是前列腺癌。
7. 如權(quán)利要求1所述的組合，其特征在于，所述組合還包括至少一種額外治療劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的組合，其特征在于，所述至少一種額外治療劑是類固醇，選自氫 化可的松、地塞米松、潑尼松龍、強的松和其組合，以及其任何藥學上可接受鹽。
9. 一種含權(quán)利要求1-4中任一項所述組合和至少一種藥學上可接受載體的藥物組合 物。
10. -種治療腫瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需對象給予針對所述腫瘤疾病 的聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1所述組合。
11. 一種抑制腫瘤疾病對象中轉(zhuǎn)移形成的方法，所述方法包括向所需對象給予藥學上 有效量的權(quán)利要求1所述組合。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述腫瘤疾病是前列腺癌。
13. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述治療包括共給予所述量的（a) 和所述量的（b)。
14. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述量的（a)和所述量的（b)采用 單一的制劑或單位劑型形式。
15. 如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述量的（a)和所述量的（b)采用 單獨分開的制劑或單位劑型形式。
16. -種治療腫瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者聯(lián)合給予權(quán)利要求1所 述組合以及至少一種額外治療劑。
17. -種抑制腫瘤疾病對象中轉(zhuǎn)移形成的方法，所述方法包括向所需患者聯(lián)合給予權(quán) 利要求1所述組合以及至少一種額外治療劑。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述額外治療劑是類固醇，選自氫化 可的松、地塞米松、潑尼松龍、強的松和其組合，以及其任何藥學上可接受鹽。
19. 如權(quán)利要求1所述的組合在治療腫瘤疾病中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104349771SQ201380030157
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月6日
【發(fā)明者】S·希拉瓦特, A·里瓦, P·密斯特里 申請人:諾華股份有限公司