緩解腫瘤癥狀的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療類癌綜合癥和其他與生成腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的不良癥狀的方法和組合物，所述方法包括將治療有效量的血管阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于患有產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的受治者。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-4磷酸鹽，康普瑞汀A-1二磷酸鹽或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利說明】緩解腫瘤癥狀的方法和組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有產(chǎn)生一種或多于一種激素的腫瘤，尤其是類癌腫瘤的哺乳動(dòng)物的 治療。

【背景技術(shù)】
[0002] 在工業(yè)化國家中，癌癥是首要致死原因，盡管經(jīng)過了多年的研究，但是對許多類型 的癌癥還是缺乏有效的治療方法。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的報(bào)道，美國每年診斷出大約5, 000 例新的類癌腫瘤。每年還診斷出3, 000例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET)。假設(shè)在歐洲和日本具 有類似的發(fā)病率，那么上述病例數(shù)轉(zhuǎn)換為在歐洲和日本每年診斷出16, 000例新的類癌腫 瘤和NET。雖然潛在的病因還不清楚，但是本領(lǐng)域已產(chǎn)生強(qiáng)烈的共識認(rèn)為類癌腫瘤的發(fā)生 率正在不斷增長。在1973年至1997年，經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化的類癌腫瘤發(fā)生率每年增加6. 3% (Maggard, 2002Ann. Surgery 240:117-22)，并且最近的研究已表明這個(gè)趨勢仍在繼續(xù) (Yao,2008J Clin Oncol 26:3063-3072)。就腫瘤位點(diǎn)而言，類癌腫瘤的增加主要發(fā)生在包 括小腸（最常見的位點(diǎn)并且是絕大多數(shù)類癌綜合癥病例的病因），直腸和胃的位點(diǎn)中，而闌 尾的類癌腫瘤（通常不會產(chǎn)生類癌綜合癥）保持恒定。
[0003] 多種良性或癌性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生激素，所述激素嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。 所釋放的激素可局部發(fā)生作用，產(chǎn)生局部癥狀，例如，疼痛；或者可間接地發(fā)生作用，產(chǎn)生多 種代謝紊亂。例如，包括類癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可產(chǎn)生諸如血清素、 嗜鉻粒細(xì)胞、神經(jīng)降壓素、血管活性腸肽、組胺、多巴胺、激肽釋放酶、P物質(zhì)、胰島素、前列腺 素、胰高血糖素、胃泌素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)、生長激素抑制素和甲狀旁腺激素之類 的激素。
[0004] 這些激素的釋放可導(dǎo)致這些物質(zhì)的局部水平或循環(huán)水平上升并且由此產(chǎn)生使人 衰弱的癥狀。例如，在轉(zhuǎn)移性類癌患者體內(nèi)，血清素單獨(dú)釋放或與其他激素一同釋放可導(dǎo)致 腹瀉和潮紅。其他癥狀可包括腹部疼痛、心臟疾病、喘鳴、腫脹和多汗。胰島素瘤分泌胰島 素，該胰島素導(dǎo)致自發(fā)或空腹低血糖癥狀和神經(jīng)低血糖癥狀。胃泌素瘤產(chǎn)生胃泌素，導(dǎo)致 顯著的胃酸分泌過多，從而導(dǎo)致消化性潰瘍、腹瀉和胃食管反流疾病。由血管活性腸肽瘤 (VIPomas)分泌的血管活性腸肽導(dǎo)致嚴(yán)重的水樣腹瀉，并且來自胰高血糖素瘤的胰高血糖 素可產(chǎn)生壞死松解性游走性紅斑（necrolytic migratory erythema)、糖尿病、體重降低、 貧血、hypoaminoacidosis和靜脈血栓形成。垂體腺瘤可分泌泌乳刺激素或生長激素，以及 諸如胰島素樣生長因子I(IGF-I)之類的其他激素。由垂體瘤分泌的生長激素可引起肢端 肥大癥。腫瘤衍生的泌乳刺激素的增加可引起性腺機(jī)能減退、不育和性欲減退，以及其他癥 狀。
[0005] 患有已經(jīng)轉(zhuǎn)移至肝臟的原發(fā)性類癌，尤其是中腸原發(fā)性類癌的患者具有提高的腫 瘤衍生的激素水平，所述提高的腫瘤衍生的激素水平不僅僅影響發(fā)病率而且還影響存活 率。許多患者由于激素釋放而產(chǎn)生非常明顯并且使人衰弱的癥狀一類癌綜合癥。這種激素 釋放的長期結(jié)果會威脅生命。類癌腫瘤是耐化療的并且對類癌綜合癥的癥狀的有效的治療 方法僅僅是長期給藥生長激素抑制素類似物，例如，奧曲肽，所述生長激素抑制素類似物雖 然對腫瘤的生長幾乎沒有影響，但其降低激素負(fù)擔(dān)并緩解癥狀（后者實(shí)際上是臨床試驗(yàn)的 終點(diǎn)，在所述臨床試驗(yàn)終點(diǎn)注冊這些藥物）。不幸地是，僅僅50 %至75 %的患者對生長激素 抑制素類似物治療有反應(yīng)，并且那些患者通常在大約一年的治療之后開始對生長激素抑制 素類似物治療失去反應(yīng)。治療失敗的患者幾乎沒有進(jìn)一步的治療選擇。
[0006] 主要的常規(guī)抗腫瘤劑對由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和垂體瘤引起的激素水平的升高是無 效的。目前本領(lǐng)域已報(bào)道了使用靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)的藥劑的有限的成功案例。 雖然已報(bào)道了這些降低腫瘤生長的藥劑，但是可以清楚地看出這些藥劑對激素釋放沒有快 速且顯著的作用。例如，在聯(lián)合使用抗VEGF抗體貝伐單抗和奧曲肽進(jìn)行長期治療之后，僅 僅19%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者實(shí)現(xiàn)尿液5-HIAA(血清素的標(biāo)志物）的顯著降低并且僅僅 6%的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者實(shí)現(xiàn)嗜鉻粒蛋白A的血楽水平降低（Yao et al. J ClinOncol 2008;26:1316-23)。這些適度降低恰好處于單獨(dú)給藥奧曲肽所預(yù)計(jì)到的降低范圍內(nèi)并且這 些適度降低表明抗VEGF抗體在這方面缺乏活性。本領(lǐng)域還有關(guān)于包括局部放射反應(yīng)之類 的活性的報(bào)道以及使用酪氨酸激酶抑制劑和mTOR抑制劑針對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤每日給藥有 效時(shí)間段之后產(chǎn)生激素水平的一些降低的報(bào)道，所述酪氨酸激酶抑制劑例如，舒尼替尼、索 拉非尼和瓦他拉尼（valatinib)，所述mTOR抑制劑例如依維莫司。這些藥劑抑制多種革巴點(diǎn) 并且還不清楚哪種活性產(chǎn)生所觀察到的作用。這些作用還伴隨顯著的毒性負(fù)擔(dān)。
[0007] 因此，本領(lǐng)域亟需快速且有效地降低從腫瘤，尤其是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或垂體瘤中 釋放的激素的藥劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種治療類癌綜合癥的方法。優(yōu)選地，血管阻斷劑是康普 瑞汀八4((：〇1]11^6七38七31:;[1144,044)或康普瑞汀4-4磷酸鹽（044?)，或者它們藥學(xué)上可接受 的鹽?？蛇x地，血管阻斷劑是康普瑞汀Al (CAl)或康普瑞汀A-I二磷酸鹽（CAldP)或者它 們藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供在治療類癌綜合癥中有用的組合物以及用于制備治療 類癌綜合癥的藥物的組合物。
[0009] 本發(fā)明的另一方面提供緩解哺乳動(dòng)物體內(nèi)與由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生的激素增加 有關(guān)的癥狀的方法，或者提供在緩解與具有腫瘤產(chǎn)生的激素有關(guān)的癥狀方面有用的組合物 或在制備用于緩解與腫瘤產(chǎn)生的激素有關(guān)的癥狀的藥物中有用的組合物。具體而言，本發(fā) 明涉及用于降低患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的哺乳動(dòng)物體內(nèi)的激素水平的方法。在本發(fā)明的一 方面，本發(fā)明的方法涉及將血管阻斷劑，優(yōu)選地康普瑞汀A-4磷酸鹽或康普瑞汀A-I二磷 酸鹽，給藥于哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的方法涉及將生長激素抑制素類似物 和血管阻斷劑聯(lián)合給藥于哺乳動(dòng)物，所述血管阻斷劑優(yōu)選康普瑞汀A-4磷酸鹽或康普瑞汀 A-I二磷酸鹽。

【具體實(shí)施方式】
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，本文使用的"治療有效暈"的血管阻斷劑或其治療上可接受的鹽是指 能夠緩解與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌的激素增加有關(guān)的不良癥狀（例如，潮紅和腹瀉）的血管 阻斷劑的量。 toon] 本文使用的術(shù)語"治癥"類癌綜合癥或其他與產(chǎn)生激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的 癥狀是指抑制腫瘤產(chǎn)生的激素的生成，降低腫瘤誘導(dǎo)的激素的水平以及使類癌綜合癥消退 和減輕，即，降低潮紅或腹瀉事件的次數(shù)和/或提高生活質(zhì)量。其他理想的效果包括但不限 于：減輕腹痛、心臟疾病、喘鳴、腫脹或多汗，以及延長受治者的生存期超過沒有這些治療的 情況下預(yù)計(jì)的生存期。
[0012] 本文使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)（modulate, modulating, modulation) "是指改變特定過程 的發(fā)生速度，抑制特定過程，逆轉(zhuǎn)特定過程，和/或防止特定過程的開始。因此，如果特定過 程是激素生成，那么術(shù)語"調(diào)節(jié)"包括但不限于：降低激素的生成速度，增加激素的降解速度 或從體內(nèi)清除的速度；逆轉(zhuǎn)高激素水平的不良癥狀（包括潮紅和腹瀉）和/或防止這些不 良癥狀的發(fā)展，例如，類癌心臟疾病。
[0013] 本文使用的術(shù)語"愈藍(lán)"是指體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化以生成活性藥物的藥物的前體形式。因 此，例如，根據(jù)本發(fā)明，給藥于動(dòng)物的康普瑞汀磷酸鹽前藥的鹽在體內(nèi)經(jīng)過代謝活化并再生 成康普瑞汀A-4,例如，在體內(nèi)分解并暴露于內(nèi)源性非特異性磷酸酶之后，在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化 以生成活性藥物。本發(fā)明的優(yōu)選的前藥包括本文定義的磷酸鹽，氨基磷酸酯或氨基酸?；?。 磷酸酯鹽基團(tuán)還可包括（-OP(O) (〇-烷基）2或（-OP(O) (〇_nh4+)2)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中， 本發(fā)明的前藥包括用磷酸鹽、氨基磷酸酯或氨基酸?；〈钚运幬锏姆踊虬坊Ｖ苽?前藥的多種方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的（參見，例如，Pettit and Lippert, Anti-Cancer Drug Design, (2000),15, 203-216)〇
[0014] "神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤"是指一種細(xì)胞增殖疾病，其由內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的分泌細(xì) 胞引起，并且所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤從不同的內(nèi)分泌腺（例如，垂體，甲狀旁腺或神經(jīng)內(nèi)分泌 腎上腺），內(nèi)分泌島（例如，在胰腺中）或分散于整個(gè)消化道和呼吸道的外分泌細(xì)胞之間的 內(nèi)分泌細(xì)胞中發(fā)展而來。
[0015] 本文使用的"激素"是指由細(xì)胞分泌的天然生成的物質(zhì)，其將信號從一個(gè)細(xì)胞傳送 至另一個(gè)細(xì)胞，從而影響具有所述激素的功能受體的其他細(xì)胞的代謝或行為。
[0016] 本文使用的術(shù)語"藍(lán)堂上豆接受迪鹽"包括受治者生理學(xué)上耐受的鹽。這些鹽通 常由無機(jī)酸和/或有機(jī)酸制備。合適的無機(jī)酸的實(shí)例包括但不限于：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、 硝酸、硫酸和磷酸。有機(jī)酸可以是脂肪族酸、芳香族酸、羧酸和/或磺酸。合適的有機(jī)酸包 括但不限于：蟻酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、 粘酸、酒石酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲 酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、藻酸、半 乳糖醛酸，等等。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬陽離子，例如，Na、K、Li ;堿土金屬鹽， 例如，Mg或Ca ;或有機(jī)胺鹽，例如，PCT國際申請W002/22626或W000/48606以及美國專利 第6, 855, 702號和第6, 670, 344號中公開的那些有機(jī)胺鹽，上述PCT國際申請以及美國專 利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。特別優(yōu)選的鹽包括有機(jī)胺鹽，例如，三羥甲基氨基甲烷 (tromethamine，TRIS)以及氨基酸鹽，例如，組氨酸?？墒褂帽景l(fā)明的方法合成的其他示例 性的鹽包括美國專利第7, 018, 987號中描述的那些鹽，該美國專利通過引用并入本文。
[0017] 類癌綜合癥非常罕見并且由類癌腫瘤一最常在胃腸道的粘膜下層產(chǎn)生的小的、惡 性或良性腫瘤引起。類癌綜合癥是一類可在患有類癌腫瘤的患者體內(nèi)產(chǎn)生的癥狀。所述癥 狀在類癌腫瘤過度生成諸如血清素和嗜鉻粒蛋白A之類的物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生，所述諸如血清素和 嗜鉻粒蛋白A之類的物質(zhì)通常在整個(gè)身體內(nèi)循環(huán)。由類癌腫瘤生成的血清素進(jìn)一步被代謝 成最重要的血清素代謝物，5-羥吲哚乙酸（5-HIAA)。
[0018] 這種血清素和其他激素的過度生成產(chǎn)生類癌綜合癥的癥狀，所述類癌綜合癥的癥 狀包括偶發(fā)的潮紅、腹瀉、喘鳴，并且潛在地，最終發(fā)展成類癌心臟疾病。類癌腫瘤通常不會 產(chǎn)生明顯的癥狀直至它們擴(kuò)散至肝臟。這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)來自胃腸道的循環(huán)必須通過肝臟， 隨后到達(dá)身體的其他地方。肝臟代謝由類癌腫瘤產(chǎn)生的大部分過量血清素和其他物質(zhì)，防 止它們到達(dá)可引發(fā)癥狀的組織。當(dāng)類癌腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟時(shí)，類癌腫瘤過度生成的物質(zhì)可更 加容易地到達(dá)血流，并且到達(dá)可引發(fā)癥狀的組織。類癌患者體內(nèi)可存在有類癌綜合癥的各 個(gè)癥狀中的一種或多于一種癥狀。本文所述的方法中的一些實(shí)施方式涉及具有一種或多于 一種與類癌綜合癥有關(guān)的癥狀的哺乳動(dòng)物的治療。
[0019] 多種治療選擇可用于類癌腫瘤和類癌綜合癥，包括手術(shù)和藥物治療。大多數(shù)患者 需要生長激素抑制素類似物以幫助控制類癌綜合癥的癥狀。對生長激素抑制素和其他療法 不再發(fā)生反應(yīng)的疾病惡化并且癥狀增加的患者而言，他們的選擇很有限，包括參與臨床實(shí) 驗(yàn)。5-HIAA和嗜鉻粒蛋白A的測量可有助于確定類癌腫瘤和類癌綜合癥的治療方法的有效 性。
[0020] 血管阻斷劑（VDA)在實(shí)施本發(fā)明中特別有用。這些血管阻斷劑在機(jī)理和作用方面 與抑制血管生成的藥劑（即，抗血管生成劑，例如，貝伐單抗）不同。與抗血管生成劑形成 鮮明對比的是，VDA對已形成的腫瘤和其他異常脈管系統(tǒng)快速起效，因此，這兩類藥劑的整 體作用不同。已知的VDA包括秋水仙醇類（colchinol，例如，N-乙酰基秋水仙醇和秋水仙 醇前藥，例如，N-乙?；锼纱?0-磷酸酯），康普瑞汀類（例如，康普瑞汀Al和A4以及 它們的前藥，包括，康普瑞汀A4磷酸鹽，康普瑞汀Al二磷酸鹽，克羅布林（crolibulin)和 AVE8062)?？沙洚?dāng)VDA的其他已知的可逆微管蛋白結(jié)合劑包括德尼布林（denibulin)，普納 布林（plinabulin),克林布林（crinobulin)和 CYT997。
[0021] CA4P和CAldP是可逆微管蛋白解聚劑，該可逆微管蛋白解聚劑靶向異常血管內(nèi)皮 細(xì)胞，使所述血管內(nèi)皮細(xì)胞集中，在腫瘤脈管系統(tǒng)暴露于這些藥劑的情況下，這些藥劑引起 腫瘤血管選擇性關(guān)閉，隨后引起快速且廣泛的腫瘤細(xì)胞死亡。CA4P和CAldP專嗜腫瘤脈管 系統(tǒng)而非正常脈管系統(tǒng)是由于腫瘤脈管系統(tǒng)周圍缺乏平滑肌或周細(xì)胞?？焖偾铱赡娴仃P(guān)閉 腫瘤血管導(dǎo)致腫瘤的中心核缺氧，從而壞死。去除血管豐富的腫瘤的該中心核可顯著降低 釋放進(jìn)入受治者體內(nèi)循環(huán)的類癌綜合癥誘導(dǎo)的激素的量。
[0022] 雖然血管阻斷劑已作為抗腫瘤療法進(jìn)行了研究，但是本領(lǐng)域并未顯示它們在降低 由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生的激素水平方面有效，或者，尤其是在降低類癌綜合癥的不良作用 方面有效。
[0023] 類癌綜合癥使人衰弱并且治療選擇非常有限。一種選擇是肝動(dòng)脈栓塞（HAE)，這 可部分切斷腫瘤的血液供給并且通常快速且顯著降低激素并改善癥狀（Strosberg等人， 2006)。采用額外的化療或不采用額外的化療的栓塞（稱為HACE或TACE的包含化療的治 療方案）使類癌轉(zhuǎn)移大幅度縮減，但是不會消除該轉(zhuǎn)移，最近的一篇綜述提供的數(shù)據(jù)顯示 在類癌中對HAE的反應(yīng)率為55% (Yao 2005)。該活性程度可與新藥劑的臨床二期實(shí)驗(yàn) 中出現(xiàn)的活性程度相媲美，所述新藥劑的臨床二期實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的活性程度例如，阿瓦斯汀 (Avastin，18% )，依維莫司（13% )，索拉非尼（sorafenit^lO1^ )，伊馬替尼（imatinib， 4%)，舒尼替尼（2%)，吉非替尼（2%)和瓦他拉尼（valatinib，0%)。HAE的縮減類癌轉(zhuǎn) 移的能力是獨(dú)一無二的。HAE的有效性依賴于主要由肝循環(huán)的動(dòng)脈側(cè)所供養(yǎng)的腫瘤，肝循環(huán) 的動(dòng)脈側(cè)可被關(guān)閉，而不完全損傷對肝臟的總供給，對肝臟的總供給的大部分血液來源于 門靜脈。對供給于腫瘤的血液的選擇性阻斷導(dǎo)致腫瘤壞死。
[0024] HAE手術(shù)并不是沒有風(fēng)險(xiǎn)，這主要是因?yàn)镠AE手術(shù)會誘導(dǎo)肝臟和其他器官的正常 組織壞死。選擇性栓塞技術(shù)是可行的，但是不適于多病灶疾病。而且，門脈供血中的血流重 建使得重復(fù)栓塞不是很有效。因此，雖然初始栓塞通常在控制激素和癥狀方面非常成功， 但是進(jìn)一步治療的有效性低得多。例如，在類癌或神經(jīng)內(nèi)分泌胰腺原發(fā)腫瘤向肝臟轉(zhuǎn)移的 84位患者中，初始栓塞使生物化學(xué)介導(dǎo)物（5-HIAA和嗜鉻粒蛋白A)降低了 80%，并且癥狀 ("臨床反應(yīng)"）相應(yīng)減輕了 80%。然而，二次栓塞系列的有效性低得多，生物化學(xué)反應(yīng)率僅 僅為27%并且癥狀反應(yīng)率為22% (Strosberg et al 2006)。因此，HAE反應(yīng)的毒性和持續(xù) 期不支持HAE常規(guī)用于治療轉(zhuǎn)移的類癌腫瘤和所產(chǎn)生的類癌綜合癥。
[0025] 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種治療類癌綜合癥的方法，所述方法包括將治療 有效量的血管阻斷劑給藥于患有類癌綜合癥中的一種或多于一種癥狀的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選 地，所述血管阻斷劑是康普瑞汀。更加優(yōu)選地，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-4,康普瑞汀 A-4前藥（例如，康普瑞汀A-4磷酸鹽）或者它們藥學(xué)上可接受的鹽?？蛇x地，血管阻斷劑 是康普瑞汀A1，康普瑞汀A-I前藥（例如，康普瑞汀A-I二磷酸鹽）或者它們藥學(xué)上可接受 的鹽。
[0026] 衍生自南非的樹木Combretum caffrum的諸如康普瑞汀A-4(CA_4)之類的康普 瑞汀最初在20世紀(jì)八十年代被識別作為有效的微管蛋白聚合抑制劑。CA-4以及其他康 普瑞?。ɡ?，CA-1)已表現(xiàn)出以高親和力結(jié)合在微管蛋白上的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)或者 結(jié)合在微管蛋白上的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)附近。體外研究清楚地顯示康普瑞汀是針對培養(yǎng) 物中的多種腫瘤細(xì)胞類型的有效的細(xì)胞毒性劑。CA4P和CAldP分別為CA-4和CA-I的磷 酸鹽前藥，它們是后來研發(fā)得到的以克服水不溶性問題。很多研究已表明康普瑞汀導(dǎo)致 腫瘤微脈管系統(tǒng)中的血流廣泛關(guān)閉，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繼發(fā)性死亡（Dark et al.，Cancer Res. , 57:1829-34, (1997) ；Chaplin et al. , Anticancer Res. , 19:189-96, (1999)； Hill et al. , Anticancer Res. , 22(3):1453-8 (2002) ；Holwell et al. , Anticancer Res.，22(2A) :707-11, (2002))。雖然流至一些器官，例如，脾臟、皮膚、骨骼肌和大腦的血 流可短暫地受到抑制，但是，流至正常組織的血流相對于流至腫瘤的血流受到的CA4P和 CAldP的影響通常少得多。
[0027] 本文使用的術(shù)語"康普瑞汀"或"康普瑞汀化合物"是指康普瑞汀家族化合物、衍 生物或其類似物、它們的前藥（優(yōu)選地磷酸鹽前藥）及其衍生物以及這些化合物的鹽中的 至少一個(gè)。康普瑞汀包括從南非樹木Combretum caffrum中分離出來的那些抗癌化合物， 包括但不限于：康普瑞汀A-l，A-2, A-3, A-4, B-l，B-2, B-3, B-4, D-1，和D-2,以及它們的各 種前藥，實(shí)例為：康普瑞汀A-4磷酸鹽（CA4P)化合物，康普瑞汀A-I二磷酸鹽（CAldP)化 合物和它們的鹽（參見，例如，？61：1：；^6七31，〇311.]\〇16111.，（1982) ;?61：1：；^6七31.，]\ Org. Chem. , 1985 ；Pettit et al. , J. Nat. Prod. , 1987 ；Lin et al. , Biochemistry, (1989)； Pettit et al. , J. Med. Chem. , 1995 ；Pettit et al. , Anticancer Drug Design, (2000)； Pettit et al·，Anticancer Drug Design, 16(4-5):185-93(2001))。
[0028] 在本發(fā)明的方法中使用的康普瑞汀和康普瑞汀鹽在下列參考文獻(xiàn)中描述:WO 99/35150；W0 01/81355 ；W0 02/022626 ；US4, 996, 237 ；US 5, 409, 953 ；US 5, 561, 122 ；US 5, 569, 786；US 6, 538, 038 ；US 6, 670, 344 ；US 6, 855, 702 ；US7, 018, 987 ；US 7,078,552 和US 7,279,466?？灯杖鹜〉难苌锘蝾愃莆镞€在下列參考文獻(xiàn)中描述：WO 06/138427; WO 036743 ；W0 05/007635, WO 03/040077, WO 03/035008, WO 02/50007, WO 02/14329； WO 01/12579, WO 01/09103, W001/81288, WO 01/84929, WO 00/48590, WO 00/73264, WO 00/06556,W000/35865, WO 99/34788,WO 99/48495, WO 92/16486,US 7,125,906； US7, 105, 695 ；US 7, 105, 501 ；US 7, 087, 627 ；US 7, 030, 123 ；US 7, 078, 552 ；US7,030,123 ； US 7,018,987；US 6, 992, 106 ；US 6, 919, 324 ；US 6, 846, 192, US6, 855, 702 ；US 6, 849, 656；US 6, 794, 384 ；US 6, 787, 672, US 6, 777, 578, US6, 723, 858, US 6, 720, 323, US 6, 433, 012, US 6, 423, 753, US 6, 201, 001, US6, 150, 407, US 6, 169, l〇4, US 5, 731, 353, US 5, 674, 906, US 5, 430, 062, US5, 525, 632, US 4, 996, 237 和 US 4, 940, 726。
[0029] 本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包括聯(lián)合給藥第二治療劑于受治者，所述第二治 療劑例如，生長激素抑制素類似物或化療劑。"聯(lián)合給藥（co-administration或 co-administering) "可以單個(gè)制齊丨丨(例如，結(jié)合CA4P和奧曲肽以及藥學(xué)上可接受的賦形 齊IJ，任選地，將兩種活性成分分開在不同的賦形劑混合物中，所述賦形劑混合物被設(shè)計(jì)為獨(dú) 立地控制它們各自的釋放速度和持續(xù)時(shí)間）的形式，或者通過獨(dú)立給藥含有活性藥劑的單 獨(dú)的制劑。"聯(lián)合給藥"還包括同時(shí)給藥（例如同時(shí)給藥CA4P和奧曲肽）以及在不同的時(shí) 間給藥（在不同的時(shí)間給藥CA4P和奧曲肽）。術(shù)語"聯(lián)合給藥"意在表示將多種藥劑一同 用于治療癌癥的常見方案中。
[0030] 通常，治療方案周期性施用。本文描述的方法可由單周期療法或多周期療法構(gòu)成。 在使用多個(gè)周期的情況下，所述多個(gè)周期可由重復(fù)使用的單個(gè)方案或連續(xù)使用的不同組合 和/或劑量的周期構(gòu)成。在一些實(shí)施方式中，治療周期包括在28天的周期中以50-100mg/ m2表面積的量施用CA4P每周一次持續(xù)四周，或者，持續(xù)三周，停止施用一周。在另一由21 天的周期構(gòu)成的實(shí)施方式中，以50-100mg/m 2的量在第7天、第14天和第21天施用CA4P。 這些實(shí)施方式可進(jìn)一步包括在每個(gè)21天或28天周期中施用單一劑量的生長激素抑制素類 似物，尤其是延遲釋放劑型的這種生長激素抑制素類似物。在一些實(shí)施方式中，在21天周 期的第7天或28天周期的第1天額外地施用奧曲肽。
[0031] 在本申請全文中以及權(quán)利要求中使用的術(shù)語"牛長激素抑制素類似物"及其任何 變體是指包括單一蛋白質(zhì)或多種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)類物質(zhì)或非蛋白質(zhì)類物質(zhì)，并且擴(kuò)展至具 有生長激素抑制素或類生長激素抑制素活性的那些蛋白，所述生長激素抑制素或類生長激 素抑制素活性包括結(jié)合和/或調(diào)節(jié)一種或多于一種生長激素抑制素受體SSTR1-SSTR5的能 力。因此，本發(fā)明同樣也考慮到了顯示出實(shí)質(zhì)上等同的活性的蛋白質(zhì)或顯示出改變的活性 的蛋白質(zhì)。這些修飾可以是合理設(shè)計(jì)的，例如，通過定點(diǎn)突變得到的修飾，或者，這些修飾可 以是偶然的，例如，通過作為復(fù)合物或其命名的亞單位的生成者的宿主體內(nèi)的突變而獲得 的那些修飾。生長激素抑制素類似物的實(shí)例包括生長激素抑制素、蘭樂肽、奧曲肽和帕瑞肽 (pasireotide),以及它們的快速釋放劑型和延遲釋放劑型。
[0032] 本文使用的術(shù)語"化療劑"是指用于治療疾病或在治療疾病方面有用的任何化學(xué) 物質(zhì)，例如，藥物或化合物。例如，該術(shù)語是指用于治療癌癥的細(xì)胞抑制藥物、細(xì)胞毒性藥物 和/或抗瘤藥物或者在標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療方案中使用的藥物的組合?；焺┑姆窍薅ㄐ詫?shí)例是 烷基化劑（例如，順鉬，卡鉬，奧沙利鉬，氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，氮烯唑胺和鏈脲佐菌 素），抗代謝劑（例如，5-FU，卡培他濱，嘌呤類似物，硫唑嘌呤，巰基嘌呤或嘧啶類似物），長 春花生物堿（例如，長春新堿，長春堿，長春瑞濱，長春地辛），紫杉烷類（例如，紫杉醇，紫 杉酚或多西紫杉醇），鬼白毒素及其衍生物（例如，依托泊甙或替尼泊苷），拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制 劑（例如，喜樹堿，伊立替康或拓?fù)涮婵担?，安吖啶，印idophyllotoxin的衍生物，抗血管生 成劑（例如，貝伐單抗，卡博替尼（cabozantinib)，tivozanib和沙利度胺），酪氨酸激酶抑 制劑（例如，舒尼替尼，索拉非尼，厄洛替尼，吉非替尼，阿西替尼和帕唑帕尼），α-干擾素 和抗腫瘤抗生素（例如，放線菌素 D，博來霉素，光輝霉素，絲裂霉素）。
[0033] 本發(fā)明的一個(gè)方面是用于治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)的類癌綜合癥的藥物組合物，該 藥物組合物包括血管阻斷劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述血管阻斷劑例如，CA4P或 CAldP。所述組合物根據(jù)已知的制劑技術(shù)來制備，從而提供適于口服，局部施用，透皮施 用，直腸施用，吸入施用，腸胃外（靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)）施用，等等的組合物。制備 本發(fā)明的組合物的詳細(xì)指導(dǎo)可在如下參考文獻(xiàn)中找到：第18版或第19版的Remington's Pharmaceutical. Sciences, Mack Publishing Co. (Easton, Pa. 18040)出版。在一些實(shí)施方 式中，所述藥物組合物還包括第二治療劑，例如生長激素抑制素類似物或化療劑。
[0034] 本發(fā)明中也考慮到了單位劑量或多劑量形式，在一些臨床環(huán)境中，它們分別提供 多種優(yōu)勢。所述單位劑量可包括計(jì)算的在治療類癌綜合癥的情況下產(chǎn)生期望效果的預(yù)定量 的活性化合物。多劑量形式在需要多個(gè)單劑量或分劑量以實(shí)現(xiàn)期望效果時(shí)特別有用。這些 劑型中的任何一種可具有多種規(guī)格，所述規(guī)格由下列因素決定或直接依賴于下列因素：特 定化合物的獨(dú)特性質(zhì)，待實(shí)現(xiàn)的特定療效，以及制備治療癌癥的特定化合物的技術(shù)中固有 的任何限制。
[0035] 血管阻斷劑，尤其是CA4P或CAldP的單位劑量包含足以治療受治者體內(nèi)的類癌 綜合癥的治療有效量的化合物，可包含約I. Omg至IOOOmg的化合物，例如，大約50mg至 500mg〇
[0036] 血管阻斷劑優(yōu)選腸胃外給藥，例如，靜脈內(nèi)給藥，肌肉內(nèi)給藥，靜脈內(nèi)給藥，皮下給 藥或腹膜內(nèi)給藥。載體或賦形劑或賦形劑混合物可以是溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如，各種 極性或非極性溶劑，它們的合適的混合物或油類。本文使用的"載體"或"賦形劑"是指藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑并且包括任何溶劑和所有溶劑，分散劑或介質(zhì)，包衣，抗菌劑， 等滲劑/低滲劑/高滲劑，吸收調(diào)節(jié)劑，等等。將這些物質(zhì)和試劑用于藥學(xué)上的活性物質(zhì)是 本領(lǐng)域熟知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容，本發(fā)明考慮到了任何常規(guī)介 質(zhì)或試劑在治療組合物中的使用。而且，其他或補(bǔ)充活性成分也可摻入最終的組合物中。 [0037] 化合物的溶液可在合適的稀釋劑中制備，所述合適的稀釋劑例如，水、乙醇、甘油、 液態(tài)聚乙二醇、各種油類，和/或它們的混合物，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他稀釋劑。
[0038] 適于注射使用的藥物形式包括無菌溶液、分散體、乳劑和無菌粉末。最終形式必須 在生產(chǎn)和儲存條件下穩(wěn)定。而且，最終藥物形式必須不受污染物的影響，并且因此，最終藥 物形式必須能夠抑制諸如細(xì)菌或真菌之類的微生物的生長。可給藥單一靜脈內(nèi)劑量或腹膜 內(nèi)劑量?？蛇x地，可采用緩慢的長期輸注或多次短期每日輸注，通常持續(xù)1天至8天。還可 使用隔天或每隔若干天給藥一次。
[0039] 無菌可注射溶液通過將所需量的化合物摻入一種或多于一種的合適溶劑中來制 備，根據(jù)需要，可向所述一種或多于一種的合適溶劑中添加本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他成 分或上述其他成分。無菌可注射溶液通過將所需量的化合物摻入合適的溶劑中來制備，所 述合適的溶劑根據(jù)需要含有各種其他成分。然后實(shí)施殺菌過程，例如過濾。通常，分散體通 過將化合物摻入無菌載體中來制備，所述無菌載體還包含分散介質(zhì)和如上所述的所需的其 他成分。在制備無菌粉末的情況下，優(yōu)選的方法包括真空干燥或冷凍干燥，所述無菌粉末中 加入任何所需的成分。
[0040] 如上所述，在所有情況下，最終形式必須是無菌的并且還必須能夠易于通過注射 裝置，例如中空針頭?？赏ㄟ^合適地選擇溶劑或賦形劑來達(dá)到并保持合適的粘度。而且，還 可使用諸如卵磷脂之類的分子包衣或顆粒包衣，選擇合適的分散體的粒徑或使用具有表面 活性劑性質(zhì)的物質(zhì)。
[0041] 防止或抑制微生物的生長可通過加入一種或多于一種抗菌劑來實(shí)現(xiàn)，所述抗菌劑 例如氯丁醇、抗壞血酸、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞，等等。還可優(yōu)選地是包括諸如糖類或鹽類 之類改變張力的試劑。
[0042] 血管阻斷劑還可以合適的劑型口服給藥，所述合適的劑型如可消化的片劑、含片、 膠囊、囊片、酏劑、懸浮液、糖漿、錠劑、薄片、糖錠等等。通常，最簡單的劑型是片劑或膠囊 (分別或統(tǒng)稱為" 口服劑量單元"）。合適的劑型根據(jù)能夠使化合物的特性與用于配制合適 的組合物的賦形劑相匹配的標(biāo)準(zhǔn)配制技術(shù)來制備。片劑或膠囊優(yōu)選地含有大約50mg至大 約500mg這種康普瑞汀化合物。
[0043] 劑型可快速遞送化合物或可以是持續(xù)釋放制劑。所述化合物可被封裝在硬膠囊或 軟膠囊內(nèi)，可以被壓成片劑，或可以與飲料，食品或其他的物質(zhì)一同摻入膳食中。當(dāng)然，最 終組合物和制劑的百分含量可不同并且可合適地為最終形式（例如片劑）的重量的1%至 90%。這些治療有用的組合物的量可以是可獲得合適的劑型的量。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組 合物可被制備成口服劑量單元形式中包含占重量為5mg至IOOOmg的劑量單元的約5. 0%重 量至約50 %重量（％ w)。
[0044] 口服劑量單元的合適劑型還可包含諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉、明膠之類 的粘合劑，諸如乳糖或蔗糖之類的甜味劑，諸如玉米淀粉、藻酸等等的崩解劑，諸如硬脂酸 鎂之類的潤滑劑，或諸如薄荷，冬青油等的調(diào)味劑。各種其他物質(zhì)可作為包衣存在或者可存 在各種其他物質(zhì)從而以其他方式改良口服劑量單元的物理形式?？诜┝繂卧杀幌x膠， 糖或者這兩者包被。糖漿或酏劑可包含下列化合物：作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥 基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、著色劑和調(diào)味劑。所使用的任何物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可 接受的并且基本上無毒。有用的賦形劑的類型的詳細(xì)描述可在"Remington:The Science and Practice of Pharmacy，'(Mack Printing Company, Easton, Pa.)第 19 版中找到，具體 請參見第91至第93章中更加詳細(xì)的討論。
[0045] 本發(fā)明的另一方面是用于治療溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的類癌綜合癥的方法，所述方法包括 給藥治療有效量的血管阻斷劑。在本發(fā)明中有用的血管阻斷劑以治療有效劑量通過醫(yī)學(xué)上 可接受的給藥途徑給藥于需要這些藥劑的合適的受治者，所述醫(yī)學(xué)上可接受的給藥途徑例 如，口服給藥、腸胃外給藥（例如，肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥）、透皮 給藥、直腸給藥、吸入給藥，等等。
[0046] 對于包括人類的哺乳動(dòng)物而言，可基于身體表面積給藥有效量。對于不同尺寸 和種類的動(dòng)物的劑量改變（基于mg/m 2身體表面積）的相互關(guān)系以及對于人類的劑量改 變（基于mg/m2身體表面積）的相互關(guān)系在E. J. Freireich等人的Cancer Chemother. Rep. ,50(4):219(1966)中描述。身體表面積可通過個(gè)體的身高和體重大致確定（參見例 如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y. PP. 537-538 (1970))。合適 的劑量范圍相當(dāng)于Img本發(fā)明的化合物/m2身體表面積至IOOOmg本發(fā)明的化合物/m 2身體 表面積，例如50mg/m2至500mg/m2。
[0047] 實(shí)施例
[0048] A.實(shí)施例I :GH3大鼠垂體瘤中的腫瘤壞死
[0049] 在每只重約160g的四只雌性Wistar Furth大鼠的側(cè)邊皮下接種GH3垂體瘤細(xì)胞。 通常當(dāng)腫瘤達(dá)到約IOOOmm3至3000mm3時(shí)用于實(shí)驗(yàn)。從每只大鼠的尾靜脈取血，24小時(shí)后用 50mg/kg血管阻斷劑ZD6126治療大鼠，該血管阻斷劑ZD6126在含有20%的5%水性碳酸氫 鈉的80%磷酸鹽緩沖鹽水中配制。血管阻斷劑通過尾靜脈以推注的方式給藥。治療24小 時(shí)后從尾靜脈取出另一血液樣本，并且對大鼠實(shí)施安樂死。切除腫瘤，用福爾馬林固定并用 H&E染色，用于組織學(xué)研究。通過圖像分析（Image J)確定腫瘤壞死。使用SPIbio提供的 試劑盒，由ELISA分析血液樣本的泌乳刺激素和生長激素。
[0050] 兩只大鼠表現(xiàn)出所預(yù)見到的ZD6126治療之后24小時(shí)腫瘤壞死（分別為39%和 42%)，雖然壞死水平比之前在很多其他研究中所獲得的壞死水平低。兩只大鼠意料不到地 表現(xiàn)出在單劑量給藥血管阻斷劑之后幾乎沒有或沒有腫瘤壞死。
[0051] 帶有腫瘤的大鼠表現(xiàn)出泌乳刺激素和生長激素水平相對于對照提高。在VDA治療 之后表現(xiàn)出腫瘤壞死的大鼠體內(nèi)，循環(huán)激素的水平顯著降低。在治療之后沒有出現(xiàn)腫瘤壞 死的動(dòng)物體內(nèi)沒有觀察到降低（表1，土SD，△是降低百分比）。因?yàn)閷φ談?dòng)物的兩種激素 的水平都是顯著的（在正常范圍內(nèi)）并且因?yàn)閂DA沒有被預(yù)計(jì)到會降低正常宿主的激素產(chǎn) 生，所以，考慮到來自的宿主的激素是持續(xù)性的，從每個(gè)讀數(shù)中減去一個(gè)數(shù)字是合理的。雖 然正常激素水平的數(shù)據(jù)來自單個(gè)對照（未帶腫瘤）動(dòng)物，但是，數(shù)值與參考文獻(xiàn)中報(bào)道的那 些數(shù)值非常一致。減去該數(shù)值可給出以下粗略估計(jì)：大鼠1和大鼠2中腫瘤衍生的生長激 素分別降低72%和40%并且腫瘤衍生的泌乳刺激素分別降低65%和33%。
[0052] 表 1
[0053]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于治療類癌綜合癥的組合物，所述組合物包含治療有效量的血管阻斷劑或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-4磷酸鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-1二磷酸鹽。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物還包含第二治療劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述第二治療劑是生長激素抑制素類似物。
6. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述生長激素抑制素類似物是奧曲肽。
7. -種用于緩解與由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生的激素增加有關(guān)的癥狀的組合物，所述組合 物包含治療有效量的血管阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是類癌腫瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分 泌腫瘤，胃泌素瘤，胰島素瘤，血管活性腸肽瘤，胰高血糖素瘤或垂體瘤。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是類癌腫瘤。
10. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述激素選自：血清素、嗜鉻粒蛋白、神經(jīng)降壓 素、血管活性腸肽、組胺、多巴胺、激肽釋放酶、P物質(zhì)、胰島素、前列腺素、胰高血糖素、胃泌 激素、ACTH、生長激素抑制素和甲狀旁腺激素。
11. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述激素是血清素并且所述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 是類癌腫瘤。
12. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-4磷酸鹽。
13. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-1二磷酸鹽。
14. 血管阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于緩解與激素產(chǎn)生有關(guān)的癥狀的藥物 中的應(yīng)用。
15. 如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-4磷酸鹽。
16. 如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-1二磷酸鹽。
17. 血管阻斷劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療類癌綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
18. 如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-4磷酸鹽。
19. 如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，所述血管阻斷劑是康普瑞汀A-1二磷酸鹽。
【文檔編號】A61K31/66GK104379150SQ201380030357
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月21日
【發(fā)明者】彼得·大衛(wèi)·戴維斯, 大衛(wèi)·J·查普林 申請人:安吉奧金尼藥品有限公司, 奧克斯吉尼公司