包含結晶泊沙康唑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含結晶泊沙康唑和一種或多種非離子型表面活性劑的藥物組合物，其中至少一種非離子型表面活性劑是乙氧基化氫化蓖麻油。
【專利說明】包含結晶泊沙康唑的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及包含結晶泊沙康唑和一種或多種非離子型表面活性劑的藥物組合物， 其中至少一種非離子型表面活性劑是乙氧基化氫化蓖麻油。優(yōu)選地，至少9〇重量-%的在 藥物組合物中所含的泊沙康唑作為結晶形式IV存在。而且，本發(fā)明涉及所述藥物組合物的 制備方法，涉及用于在需要治療或預防真菌感染的哺乳動物中治療或預防真菌感染的方法 的所述藥物組合物，以及涉及泊沙康唑、優(yōu)選其結晶形式IV與至少一種乙氧基化氫化蓖麻 油的組合用于改善包含泊沙康唑的液體劑量形式的長期穩(wěn)定性的用途。
[0002] 現有摶術背景
[0003] 泊沙康唑（CAS登錄號171228-49-2 ;CAS名稱：2, 5-脫水-1，3, 4-三脫 氧-2-C- (2, 4-二氟苯基）-4-[ [4-[4-[4-[I-[ (IS, 2S) -1-乙基-2-羥基丙基]-1，5-二 氫-5-氧代-4H-1，2, 4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-I-(1H-1，2, 4-三 唑-1-基）-D-蘇-戊糖醇），其以以下通式（I)表示：
[0004]
【權利要求】
1. 藥物組合物，包含結晶泊沙康唑和一種或多種非離子型表面活性劑，其中至少一種 非離子型表面活性劑是乙氧基化氫化蓖麻油。
2. 權利要求1的藥物組合物，其中至少90重量-%、優(yōu)選至少95重量-%、更優(yōu)選至 少98重量-%的在藥物組合物中所含的泊沙康唑作為結晶形式IV存在，所述結晶形式IV 具有用Cu-Ka12放射測定的包含2-0角為約3. 2° ±0.2° ,6. 6° ±0.2° ,10. 9° ±0.2 °，16.9° ±0.2°，18.4° ±0.2°和25.1° ±0.2°的峰的X-射線粉末衍射模式和/或 具有包含波數為約 3647cmiiZcm\ 3472cmiiZcm\ 2867cmiiZcm\ 1687cmiiScm \ 1230cm iiScm \ 1136cm iiScm \ 916cm iiScm \ 853cm iiScm\SigcnriiZcnT1和GSlcnriiZcnT1的吸收帶的衰減全反射紅外光譜。
3. 權利要求1或2的藥物組合物，其為液體劑量形式，優(yōu)選口服液體劑量形式，更優(yōu)選 液體混懸液。
4. 權利要求1至3任一項的藥物組合物，其中所述至少一種乙氧基化氫化蓖麻油選 自PEG-5氫化蓖麻油；PEG-7氫化蓖麻油；PEG-16氫化蓖麻油；PEG-20氫化蓖麻油；PEG-25 氫化蓖麻油；PEG-30氫化蓖麻油；PEG-35氫化蓖麻油；PEG-40氫化蓖麻油；PEG-45氫化蓖 麻油；PEG-50氫化蓖麻油；PEG-54氫化蓖麻油；PEG-55氫化蓖麻油；PEG-60氫化蓖麻油； PEG-80氫化蓖麻油；PEG-100氫化蓖麻油；PEG-200氫化蓖麻油，或兩種或更多種這些氫化 蓖麻油的混合物，所述至少一種乙氧基化氫化蓖麻油優(yōu)選是PEG-40氫化蓖麻油。
5. 權利要求1至4任一項的藥物組合物，其中所述至少一種乙氧基化氫化蓖麻油的重 量相對于泊沙康唑的重量的比例為1.5:1至8. 5:1、優(yōu)選2. 3:1至7. 2:1、更優(yōu)選3. 6:1至 5. 1:1、更優(yōu)選4. 2:1至4. 5:1的范圍。
6. 權利要求1至5任一項的藥物組合物，其另外地包含至少一種另外的非離子型表面 活性劑，所述另外的非離子型表面活性劑選自飽和C1(l至C2(l酸山梨坦酯的聚氧乙烯衍生物、 不飽和C1(l至C2(l酸山梨坦酯的聚氧乙烯衍生物及其兩種或更多種的混合物。
7. 權利要求6的藥物組合物，其中所述至少一種另外的非離子型表面活性劑的重量相 對于泊沙康唑的重量的比例為0.05:1至1:1、優(yōu)選0. 1:1至0. 5:1、更優(yōu)選0. 2:1至0. 3:1、 更優(yōu)選0. 22:1至0. 28:1的范圍。
8. 權利要求1至7任一項的藥物組合物，其另外地包含至少一種緩沖劑和/或至少一 種矯味劑和/或至少一種增稠劑、優(yōu)選至少一種緩沖劑和至少一種矯味劑和至少一種增稠 劑， 其中所述至少一種緩沖劑的重量相對于泊沙康唑的重量的比例優(yōu)選為〇. 05:1至 〇. 2:1、更優(yōu)選0. 07:1至0. 15:1、更優(yōu)選0. 08:1至0. 1:1的范圍，所述至少一種緩沖劑優(yōu)選 為檸檬酸鈉二水合物和檸檬酸一水合物的混合物； 其中所述至少一種矯味劑的重量相對于泊沙康唑的重量的比例優(yōu)選為〇. 15:1至 〇. 5:1、更優(yōu)選0. 16:1至0. 3:1、更優(yōu)選0. 17:1至0. 2:1的范圍，所述至少一種矯味劑優(yōu)選 是櫻桃香精；和 其中所述至少一種增稠劑的重量相對于泊沙康唑的重量的比例優(yōu)選為5:1至8. 5:1、 更優(yōu)選6:1至7. 5:1、更優(yōu)選6. 5:1至7:1的范圍，所述至少一種增稠劑優(yōu)選是多糖、更優(yōu)選 選自葡萄糖，黃原膠及其混合物。
9. 權利要求1至8任一項的藥物組合物，其另外地包含水，其中水的重量相對于泊沙康 唑的重量的比例優(yōu)選為10:1至20:1、更優(yōu)選12:1至15:1、更優(yōu)選13:1至14:1的范圍。
10. 權利要求1至9任一項的藥物組合物，具有如下表征的粒度分布：d(0. 1)值為1至 3、優(yōu)選1至2微米的范圍，d(0. 5)值為3至5、優(yōu)選3至4微米的范圍，和d(0. 9)值為8至 11、優(yōu)選8至9微米的范圍。
11. 權利要求10的藥物組合物，具有至少6個月、優(yōu)選至少12個月、更優(yōu)選至少18個 月、更優(yōu)選至少24個月、更優(yōu)選至少36個月的就粒度分布而言的長期穩(wěn)定性，其中就粒度 分布而言的長期穩(wěn)定性通過d(0. 1)值變化至多10%、優(yōu)選至多7%、d(0. 5)值變化至多 10%、優(yōu)選至多5%和d(0. 9)值變化至多15%、優(yōu)選至多12%來表征。
12. 藥物組合物、優(yōu)選權利要求1至11任一項的藥物組合物的制備方法，該方法包括： (aa)提供結晶泊沙康唑，其中優(yōu)選至少90重量-%、更優(yōu)選至少95重量-%、更優(yōu)選 至少98重量-%的泊沙康唑作為結晶形式IV存在，所述結晶形式IV具有用Cu-Ka12放 射測定的包含2-0 角為約3. 2° ±0.2° ,6.6° ±0.2° ,10.9° ±0.2° ,16.9° ±0.2° ，18. 4° ±0. 2°和25. 1° ±0. 2°的峰的X-射線粉末衍射模式和/或具有包含波數為約 3647cmiiScm\ 3472cmiiScm\ 2867cmiiScm\ 1687cmiiScm\ 1512cmiiScm \ 1230cmiiScm\ 1136cmiiScm\ 916cmiiScm\ 853cmiiScm\ 819cmiiScm1 和 eSlcnriiZcnT1的吸收帶的衰減全反射紅外光譜； (bb)將一種或多種非離子型表面活性劑與（aa)中提供的泊沙康唑混合，其中至少一 種非離子型表面活性劑是乙氧基化氫化蓖麻油，所述至少一種乙氧基化氫化蓖麻油優(yōu)選選 自PEG-5氫化蓖麻油；PEG-7氫化蓖麻油；PEG-16氫化蓖麻油；PEG-20氫化蓖麻油；PEG-25 氫化蓖麻油；PEG-30氫化蓖麻油；PEG-35氫化蓖麻油；PEG-40氫化蓖麻油；PEG-45氫化蓖 麻油；PEG-50氫化蓖麻油；PEG-54氫化蓖麻油；PEG-55氫化蓖麻油；PEG-60氫化蓖麻油； PEG-80氫化蓖麻油；PEG-100氫化蓖麻油；PEG-200氫化蓖麻油，和兩種或更多種這些氫化 蓖麻油的混合物，所述至少一種乙氧基化氫化蓖麻油更優(yōu)選是PEG-40氫化蓖麻油； 其中所述至少一種乙氧基化氫化蓖麻油通過包括至少一個勻化和混合序列的方法進 行混合。
13. 權利要求12的方法，其中在藥物組合物的整個制備方法、包括（aa)中的提供期間， 沒有進行微流化、優(yōu)選沒有進行微粉化。
14. 根據權利要求1-11的藥物組合物或可通過或通過權利要求12或13的方法獲得 的藥物組合物，其用于在需要治療或預防真菌感染的哺乳動物中治療或預防真菌感染的方 法。
15. 結晶泊沙康唑和至少一種乙氧基化氫化蓖麻油的組合用于改善包含泊沙康唑的 液體劑量形式就粒度分布而言的長期穩(wěn)定性的用途，其中優(yōu)選至少90重量-%、優(yōu)選至少 95重量-%、更優(yōu)選至少98重量-%的泊沙康唑作為結晶形式IV存在，所述結晶形式IV 具有用Cu-Ka12放射測定的包含2-0角為約3. 2° ±0.2° ,6. 6° ±0.2° ,10. 9° ±0.2 °，16.9° ±0.2°，18.4° ±0.2°和25.1° ±0.2°的峰的X-射線粉末衍射模式和/或 具有包含波數為約 3647cmiiZcm\ 3472cmiiZcm\ 2867cmiiZcm\ 1687cmiiScm \ 1230cm iiScm \ 1136cm iiScm \ 916cm iiScm \ 853cm iiScm\SigcnriiZcnT1和GSlcnriiZcnT1的吸收帶的衰減全反射紅外光譜。
【文檔編號】A61P31/10GK104379132SQ201380031147
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年6月13日 優(yōu)先權日:2012年6月14日
【發(fā)明者】S·帕爾姆貝格爾, C·莫爾, G·斯蒂鮑爾 申請人:桑多斯股份公司