苯達(dá)莫司汀衍生物和相關(guān)化合物,及其癌癥治療的醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯達(dá)莫司汀衍生物和式(VII)、式(VIII)和式(IX)的相關(guān)化合物，及其醫(yī)藥用途，特別是在癌癥治療中的用途。
【專利說(shuō)明】苯達(dá)莫司汀衍生物和相關(guān)化合物，及其癌癥治療的醫(yī)藥用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯達(dá)莫司汀衍生物和相關(guān)化合物，及其醫(yī)藥用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 具有結(jié)構(gòu)式
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式IX化合物或其鹽，
其中R1為烷基、芳基或烷基芳基；R2代表亞烷基、亞芳基、烷基亞芳基或芳基亞烷基J1 和Y2彼此獨(dú)立地代表氧或硫，其中雙（2-氯乙基）氨基基團(tuán)連接至苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的4、6 或7位。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式IX化合物是堿加成鹽的形式，其中所述堿選 自氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋅、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉、二乙胺、三乙胺、乙醇胺（2-氨基乙醇）、二乙醇胺（2, 2'-亞氨基雙（乙醇））、三乙醇 胺（2, 2'，2"-次氮基三（乙醇））、乙二胺、哌嗪、哌陡、吡咯烷、吡陡、嗎啉、IH-咪唑、N-甲 基-葡糖胺、L-賴氨酸、膽堿、L-精氨酸、苯乙芐胺、4-(2-羥乙基）-嗎啉、氨丁三醇、2-(二 甲氨基）乙醇（丹醇）、1-(2_羥乙基）-吡咯烷、2-(二乙氨基）-乙醇、芐星青霉素、哈胺和 甜菜堿。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中式IX化合物是鹽的形式，優(yōu)選相對(duì)于Imol 式IX的化合物包含〇. 6至I. 4mol水的鹽，更優(yōu)選包含0. 8至I. 2mol水的鹽，甚至更優(yōu)選 包含水的鹽是水合物的形式。
4. 一種式VIII化合物或其鹽，
其中R1和R3彼此獨(dú)立地選自烷基、芳基或烷基芳基；R2代表亞烷基、亞芳基、烷基亞芳 基或芳基亞烷基J1和Y2彼此獨(dú)立地代表氧或硫，其中雙（2-氯乙基）氨基基團(tuán)連接至苯 并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的4、6或7位；任選地，R 3由胺部分-NR5R6取代，其中R5和R6彼此獨(dú)立地代 表取代或未取代的烷基，或R 5和R6 -起代表與位于R5和R6之間的氮一起形成4-至8-元 環(huán)結(jié)構(gòu)的C3-C7烷基鏈，其中在所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被選自氮（N)、氧 (〇)或硫（S)的一個(gè)或多個(gè)雜原子替代。
5. -種式VII化合物或其酸加成鹽，
其中R1和R3彼此獨(dú)立地選自烷基、芳基或烷基芳基；R2代表亞烷基、亞芳基、烷基亞芳 基或芳基亞烷基J1和Y2彼此獨(dú)立地代表氧或硫，其中雙（2-羥乙基）氨基基團(tuán)連接至苯 并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的4、6或7位；任選地，R3由胺部分-NR5R6取代，其中R 5和R6彼此獨(dú)立地代 表取代或未取代的烷基，或R5和R6 -起代表與位于R5和R6之間的氮一起形成4-至8-元 環(huán)結(jié)構(gòu)的C3-C7烷基鏈，其中在所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子任選地被選自氮（N)、氧 (O)或硫（S)的一個(gè)或多個(gè)雜原子替代。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于（A)至（D)的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)特 征： (A) R1為C1-C6烷基，R2為C1-C6亞烷基，且Y1和Y2代表氧；優(yōu)選地，R 1為C1-C4烷基， R2為C1-C4亞烷基，且Y1和Y2代表氧； (B) R1為C1-C3的烷基，R2為C1-C3亞烷基，且Y1和Y2代表氧；以及 (C) R1為甲基，R2為亞丙基，并且Y1和Y2代表氧；和 (D) 在式VIII和VII的化合物中，R3 SC1-C3烷基，優(yōu)選乙基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的式VIII和VII化合物，其中R3由胺部分-NR5R 6 取代，所述胺部分-NR5R6是由R5和R6與位于R 5和R6之間的氮一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)的形式，所述 的環(huán)結(jié)構(gòu)的特征在于i)至V)的至少一個(gè)結(jié)構(gòu)特征： i) 一個(gè)碳原子被一個(gè)氮原子或一個(gè)氧原子替代， 優(yōu)選為一個(gè)氧原子； ii) 進(jìn)一步的氮原子是取代的（-NR7-)或未取代的（-NH-)， 優(yōu)選由R7取代，所述R7選自烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基，更優(yōu)選由烷基取代； iii) 環(huán)結(jié)構(gòu)為5-或6-元環(huán)形式，優(yōu)選為6-元環(huán)形式； iv) 環(huán)結(jié)構(gòu)選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉基，優(yōu)選為哌嗪或嗎啉基，更優(yōu)選為嗎啉基； V)環(huán)結(jié)構(gòu)的原子可以是未取代的，或由選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基硫 化物、未取代的氨基（-NH2)、其中烷基是C1-C4烷基的二烷基氨基的取代基取代；優(yōu)選為 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；更優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)是未取代的。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化學(xué)式的化合物，其中式IX、VIII或VII化合物 是酸加成鹽的形式，其中，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、谷氨酸、（+)-L_酒石酸、檸 檬酸、（_) -L-蘋果酸、DL-乳酸、L-抗壞血酸、琥珀酸、己二酸、乙酸、硬脂酸、碳酸、硫氰酸、 甘油磷酸、L-天冬氨酸、馬來(lái)酸、富馬酸、粘酸、D-葡糖醛酸、乙醇酸、D-葡庚糖酸、馬尿酸、 D-葡萄糖酸、戊二酸、癸二酸、發(fā)（癸）酸、月桂酸、棕櫚酸、海藻酸、苯甲酸、煙酸、丙酸、羊 脂（辛）酸、萘-1，5-二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、環(huán)拉酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、十二烷基硫 酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、乙磺酸、撲（亞甲基雙羥萘）酸、2-氧代戊二 酸、1-羥基-2-萘甲酸、丙二酸、龍膽酸、乳糖酸、（-)-L-焦谷氨酸、油酸、（+)-樟腦酸、異丁 酸和乳清酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至4和6至8任一項(xiàng)所述的游離酸/堿或其藥學(xué)上可接受鹽形式的 式IX和VIII化合物用于治療性治療疾病的用途，所述疾病選自急性T細(xì)胞白血病、紅白血 病、尤因骨肉瘤、（激素依賴性）乳癌、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和 星形細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤、組織細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌（鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、大 細(xì)胞支氣管癌、結(jié)腸直腸腺癌和骨肉瘤； 優(yōu)選地，所述疾病選自急性T細(xì)胞白血病、紅白血病、尤因骨肉瘤、惡性黑色素瘤、組織 細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌（鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、大細(xì)胞支氣管癌、結(jié)腸直腸腺癌和骨 肉瘤；更優(yōu)選地，所述疾病選自尤因骨肉瘤、惡性黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌（鎖骨下淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移）、結(jié)腸直腸腺癌和骨肉瘤。
10. -種制備式V化合物或其酸加成鹽的方法
其中R1代表烷基、芳基或烷基芳基；R2代表亞烷基、亞芳基、烷基亞芳基或芳基亞烷基； 和R3代表H、烷基、芳基或烷基芳基J1和Y2彼此獨(dú)立地代表氧或硫，其中硝基連接至苯并 咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的4、6或7位，或其酸加成鹽， 在該方法中的式Π 化合物
其中R1如上所定義，且硝基連接至苯胺基部分的3、4或6的任一位置， 當(dāng)R3代表烷基、芳基或烷基芳基時(shí)，與式III1化合物反應(yīng)
其中R2、Y1和Y2如上所定義，R3'代表烷基、芳基或烷基芳基且R 4選自-Y2-H、氯（-Cl) 和-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-IV， 或當(dāng)R3代表H時(shí)，式II化合物與式III2化合物或式III3化合物反應(yīng)；
其中R2J1和Y2如上所定義，且R4'彼此獨(dú)立地代表-Y 2-H或氯（-Cl)，優(yōu)選兩個(gè)R4'代 表-Y2-H或一個(gè)R4'為-Y2-H且另一個(gè)R4'為氯（-Cl)，更優(yōu)選兩個(gè)R 4'均為-Y2-H, 其條件是，在式III3中兩個(gè)R4'均為氯的情況下，其中沒(méi)有與式II胺化合物形成酰胺 的氯基團(tuán)被水解，以將所述氯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基基團(tuán)（-OH)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中不分離式IV的中間體化合物或其酸加成鹽而進(jìn) 行所述方法
其中R1代表烷基、芳基或烷基芳基；R2代表亞烷基、亞芳基、烷基亞芳基或芳基亞烷基； 且R3代表H、烷基、芳基或烷基芳基J1和Y2彼此獨(dú)立地代表氧或硫。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其中R1為C1-C3烷基，R2為C1-C3亞烷基，R 3 為H或C1-C3烷基，且Y1和Y2代表氧；優(yōu)選地 R1為甲基，R2為亞丙基，R3為H或乙基，且Y1和Y 2代表氧，優(yōu)選R1為甲基，R2為亞丙基， R3是乙基，且Y1和Y2代表氧；和/或 在式III1、III2和III3化合物中，Y1和Y 2代表氧；和/或 在式 III1 化合物中，R4 為-Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R/。
13. -種制備權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的式IX、VIII或VII化合物的方法，該方法 包括步驟： a) 根據(jù)權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)的方法制備式V化合物，和 b) 進(jìn)一步將式V化合物轉(zhuǎn)化為式IX、VIII或VII化合物中的任一個(gè)。
14. 一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至4和6至9任一項(xiàng)所述的以其游離酸/ 堿或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式IX和/或VIII化合物作為一種或多種藥物活性劑以及至 少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其用于口服和/或腸胃外施用。
【文檔編號(hào)】A61K31/4184GK104395296SQ201380031893
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月19日
【發(fā)明者】H·席卡內(nèi)德, C·席卡內(nèi)德, A·布沙爾, S·胡貝爾, M·利默特, G·伯納特, M·呂貝, H·霍夫邁爾 申請(qǐng)人:H·席卡內(nèi)德