用于治療動(dòng)脈硬化性血管病的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于通過藥物組合物治療動(dòng)脈硬化性血管病的方法和組合物，所述藥物組合物包括：來自馬尾藻屬(Sargassum)的至少一種物種的成分；來自忍冬屬(Lonicera)的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬(Cimicifuga)的至少一種物種的成分。
【專利說明】用于治療動(dòng)脈硬化性血管病的方法和組合物
[0001] 交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月22日提交的序列號為61/663,495的美國臨時(shí)申請的權(quán) 益，其以其整體通過引用并入。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 動(dòng)脈粥樣硬化（又名動(dòng)脈硬化性血管病或ASVD)是其中動(dòng)脈壁由于脂肪物質(zhì)比 如膽固醇的累積而增厚的病癥。其為影響動(dòng)脈血管的綜合征，動(dòng)脈壁的慢性炎癥反應(yīng)，主 要由巨噬細(xì)胞白血球的累積而引起，并且由低密度脂蛋白（運(yùn)載膽固醇和甘油三酯的血漿 蛋白）而增進(jìn)，沒有通過功能性高密度脂蛋白（HDL)而從巨噬細(xì)胞充分去除脂肪和膽固醇 (參見apoA-lMilano)。俗稱動(dòng)脈硬化或積垢。其由動(dòng)脈內(nèi)的多重斑塊的形成引起。動(dòng)脈 粥樣硬化影響整個(gè)動(dòng)脈樹，但大部分影響較大的高壓血管，比如冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、股動(dòng)脈、 腦動(dòng)脈和頸動(dòng)脈。
[0005] 動(dòng)脈粥樣硬化病變或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊被分成兩大類：穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的（又稱 脆弱的）。動(dòng)脈粥樣硬化病變的病理學(xué)非常復(fù)雜，但通常穩(wěn)定的傾向于無癥狀的動(dòng)脈粥樣 硬化斑塊富含細(xì)胞外基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞，而不穩(wěn)定的斑塊富含巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞，并且 使病變與動(dòng)脈腔分隔的細(xì)胞外基質(zhì)（又名纖維帽）通常脆弱而且傾向于破裂。纖維帽的破 裂使形成血栓的物質(zhì)比如膠原蛋白暴露于血液循環(huán)，并且最終誘發(fā)腔中的血栓形成。當(dāng)血 栓形成時(shí)，管腔內(nèi)的血栓可以完全閉合動(dòng)脈（即冠狀動(dòng)脈閉塞），但更多時(shí)候血栓脫離，移 動(dòng)到血液循環(huán)中并且最終閉合較小的下游分支，引起血栓栓塞（即中風(fēng)常常由頸動(dòng)脈中的 血栓形成引起）。除血栓栓塞之外，慢性擴(kuò)大的動(dòng)脈粥樣硬化病變可以引起腔的完全閉合。 令人關(guān)注的是，慢性擴(kuò)大的病變常常無癥狀，直到腔狹窄如此嚴(yán)重以致對下游組織的血液 供應(yīng)不足而導(dǎo)致缺血。
[0006] 血小板衍生生長因子（PDGF)作為間葉細(xì)胞來源的細(xì)胞的主要有絲分裂原和化學(xué) 引誘物起作用。TOGF家族成員在胚胎發(fā)育期間發(fā)揮重要作用，并且有助于維護(hù)成人的結(jié)締 組織。TOGF信號傳導(dǎo)的失調(diào)已經(jīng)與動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓以及器官纖維化相關(guān)聯(lián)。 [0007]發(fā)明概述
[0008] 在一方面中，本文提供動(dòng)脈粥樣硬化的治療，其包括對受試者施予治療有效量的 組合物，所述組合物包括：來自馬尾藻屬（Sargassum)的至少一種物種的成分；來自忍冬屬 (Lonicera)的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬（Cimicifuga)的至少一種物種的成 分。
[0009] 在另一方面中，本文提供抑制受試者脈管系統(tǒng)內(nèi)一種或更多種動(dòng)脈粥樣硬化病變 的產(chǎn)生或發(fā)展的方法，其包括對有需要的受試者施予治療有效量的組合物，所述組合物包 括：來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自 升麻屬的至少一種物種的成分。
[0010] 在另一方面中，本文提供用于預(yù)防或治療受試者的炎癥相關(guān)的動(dòng)脈硬化性血管病 的方法，所述方法包括對受試者施予治療有效量的組合物，所述組合物包括：來自馬尾藻屬 的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種 物種的成分。
[0011] 在另一方面中，本文提供減少受試者的C-反應(yīng)蛋白的方法，所述方法包括對受試 者施予治療有效量的組合物，所述組合物包括：來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來 自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分。
[0012] 通過引用并入
[0013] 本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請以如同每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利 或?qū)＠暾埦唧w地并且獨(dú)立地被指出通過引用并入的相同的程度通過引用并入本文。
[0014] 附圖簡述
[0015] 本發(fā)明的新穎特征在所附權(quán)利要求中被具體闡述。通過參考以下闡述其中利用 本發(fā)明原理的說明性實(shí)施方案的詳細(xì)描述和附圖，將獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)勢的更好理 解，在附圖中：
[0016] 圖1圖示小鼠血管的橫截面照片（HSING-CHUN CHUNG，2008年題為"Novel inhibitory effect of Antrodia camphorate on smooth muscle cell migration and carotid neointima formation in mice，'的論述）。
[0017] 圖2A-B顯示通過MTT分析（2A)以及LDH分析（2B)示例性組合物1在不同濃度 下對平滑肌細(xì)胞（A7r5)的細(xì)胞毒性效應(yīng)的說明性結(jié)果。
[0018] 圖3顯示示例性組合物1在不同濃度下抑制TOGF-處理的平滑肌細(xì)胞（A7r5)增 殖的說明性結(jié)果。
[0019] 圖4提供暴露于在不同濃度下的示例性組合物1的roGF-刺激的平滑肌細(xì)胞遷移 的24-小時(shí)檢查的說明性結(jié)果。*與30ng/ml roGF相比較P〈0. 05。
[0020] 圖5顯示在400倍顯微鏡下在示例性組合物1處理之后在中膜區(qū)域的頸動(dòng)脈的病 理分析的說明性結(jié)果。
[0021] 圖6顯示在400倍顯微鏡下在示例性組合物1處理之后在新內(nèi)膜區(qū)域的頸動(dòng)脈的 病理分析的說明性結(jié)果。
[0022] 圖7顯示用示例性組合物1處理的動(dòng)脈粥樣硬化病變的說明性評估。
[0023] 圖8顯示在顯微鏡下用正常飲食以及高脂肪飲食喂養(yǎng)的ApoE小鼠的主動(dòng)脈的說 明性病理分析。
[0024] 圖9顯示有或沒有示例性組合物1處理的ApoE小鼠的血清膽固醇水平的說明性 評估。
[0025] 發(fā)明的詳細(xì)說明
[0026] 當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致癥狀時(shí)，某些癥狀比如心絞痛可以被治療。非藥物手段常常 是第一治療方法，比如戒煙和實(shí)行有規(guī)律的鍛煉。如果這些方法不奏效，則藥物是治療心血 管疾病的下個(gè)步驟，并且隨著病情的改善，藥物已經(jīng)逐漸成為長期內(nèi)最有效的方法。用于動(dòng) 脈粥樣硬化（或動(dòng)脈硬化性血管?。┑某Ｓ盟幬锇ū环Q為他汀類（statins)藥物的組。 這些藥物具有相對少的短期或長期不良的副作用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物（包 括來自馬尾藻屬的至少一種物種；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的 至少一種物種的成分）從天然產(chǎn)物的萃取物來獲得，所述天然產(chǎn)物包括：來自馬尾藻屬的 至少一種物種；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成 分；并且所述組合物提供減少的并發(fā)癥和/或副作用。在某些實(shí)施方案中，本文提供的是用 于通過將本文提供的包括以下的組合物施予受試者（例如人）治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法： 來自馬尾藻屬的至少一種物種；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至 少一種物種的成分。該組合物對由于動(dòng)脈粥樣硬化或其相關(guān)癥狀而正在治療的受試者提供 治療好處（參見實(shí)施例1-9)。
[0027] 在某些實(shí)施方案中，提供了用于治療粥樣動(dòng)脈硬化的方法，所述方法包括對受試 者施予治療有效量的組合物，所述組合物包括：來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來 自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分。
[0028] 在某些實(shí)施方案中，方法中的組合物抑制TOGF-刺激的平滑肌細(xì)胞的增殖或遷 移。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、栓塞、 中風(fēng)、血栓形成、心絞痛、血管斑塊炎癥、血管斑塊破裂、川崎?。↘awasaki disease)丐化 或炎癥相關(guān)。在某些實(shí)施方案中，受試者是人。參見實(shí)施例2-9。
[0029] 在某些實(shí)施方案中，組合物（包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍 冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分）優(yōu)選地通過任何可 以獲得治療有效量的組合物的手段來制備。例如，所述成分由植物的任何部分；呈干燥形式 或潮濕形式；通過以液體形式或固體形式萃??；有或沒有冷凍干燥來制備。在某些實(shí)施方 案中，本發(fā)明組合物通過萃取來自馬尾藻屬、忍冬屬以及升麻屬的至少一種物種的每一種 的一種或更多種成分來制備。
[0030] 在某些實(shí)施方案中，組合物抑制roGF-刺激的平滑肌細(xì)胞的增殖或遷移。在某些 實(shí)施方案中，組合物減少新內(nèi)膜形成。在某些實(shí)施方案中，組合物抑制受試者脈管系統(tǒng)內(nèi)一 種或更多種動(dòng)脈粥樣硬化病變的產(chǎn)生或發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，組合物預(yù)防或治療受試 者中炎癥相關(guān)的動(dòng)脈硬化性血管病。在某些實(shí)施方案中，組合物通過注射施藥。在某些實(shí) 施方案中，組合物經(jīng)口施藥。在某些實(shí)施方案中，受試者是人。
[0031] 以下說明非限制性的示例性組合物。例如，組合物1從來自馬尾藻屬的至少一 種物種（例如裂葉馬尾藻（Sargassum siliquastrum Ag));來自忍冬屬的至少一種物種 (例如忍冬（Lonicera japonica Thunb));以及來自升麻屬的至少一種物種（例如升麻 (Cimicifuga foetida, L. var. intermedia Regel))的水萃?。╝queous extraction)來制 備。在某些實(shí)施方案中，水性溶劑（aqueous solvent)可以被加熱。在某些實(shí)施方案中，水 性溶劑可以是酸性的。在某些實(shí)施方案中，水性溶劑可以是堿性的。在某些實(shí)施方案中，水 性溶劑可以是中性的。例如，示例性組合物1從水性溶劑萃取物分離。在某些實(shí)施方案中， 水性溶劑是水。在某些實(shí)施方案中，水性溶劑被加熱。
[0032] 在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物從來自馬尾藻屬的至少一種物種（例如裂葉馬 尾藻）；來自忍冬屬的至少一種物種（例如忍冬）；以及來自升麻屬的至少一種物種（例如 升麻）的有機(jī)溶劑萃取來制備。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑選自以下：醇（例如，甲醇、乙 醇、丙醇或類似物）、酯（例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯或類似物）、烷烴（例如，戊烷、己烷、庚 烷或類似物）、鹵代烷烴（例如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷以及類似物）以及類似物。 例如，示例性組合物1從有機(jī)溶劑萃取物分離。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是醇。在某些 實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是乙醇。
[0033] 在某些實(shí)施方案中，組合物包括按重量計(jì)約1 %到約99 %的來自馬尾藻屬的至少 一種物種；按重量計(jì)約1%到約99%的來自忍冬屬的至少一種物種；以及按重量計(jì)按重量 計(jì)約1 %到約99 %的來自升麻屬的至少一種物種。
[0034] 在某些實(shí)施方案中，脈管系統(tǒng)包括心臟動(dòng)脈。在某些實(shí)施方案中，脈管系統(tǒng)包括主 動(dòng)脈。在某些實(shí)施方案中，受試者是人。
[0035] 在某些實(shí)施方案中，本文提供的組合物具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變產(chǎn)生或發(fā)展的 療效。參見實(shí)施例8。
[0036] 在某些實(shí)施方案中，提供用于預(yù)防或治療受試者的炎癥相關(guān)的動(dòng)脈硬化性血管病 的方法，所述方法包括對受試者施予治療有效量的組合物，所述組合物包括：來自馬尾藻屬 的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種 物種的成分。
[0037] 在某些實(shí)施方案中，提供減少受試者的C-反應(yīng)蛋白的方法，所述方法包括對受試 者施予治療有效量的組合物，所述組合物包括：來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來 自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分。
[0038] 某些藥物和醫(yī)學(xué)術(shù)語
[0039] 除非另外說明，在包括說明書和權(quán)利要求的本申請中使用的以下術(shù)語具有以下給 定的定義。必須注意，如在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式"一個(gè)（a)"、"一個(gè) (an)"和"該（the)"包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另外明確指示。除非另外指示，采用質(zhì)譜 分析、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)以及藥理學(xué)的常規(guī)方法。在本申請 中，除非另外指示，"或"或"和"的使用意指"和/或"。此外，術(shù)語"包括（including) "以 及其他形式比如"包括（include)"，包括（includes)"和"包括（included)"的使用是非 限制性的。本文使用的章節(jié)標(biāo)題僅為了組織目的而不被解釋為限制所描述的主題。
[0040] 如本文使用的關(guān)于制劑、組合物或成分的術(shù)語"可接受的"意指對被治療的受試者 的一般健康不具有持續(xù)的有害效應(yīng)。
[0041] 馬尾藻屬是序墨角藻目（Fucales)中褐色（褐藻綱（Phaeophyceae))大型海藻 (海草）的屬。許多物種分布遍及全球溫帶以及熱帶海洋，它們通常棲息在淺水和珊瑚礁。 然而，該屬以其浮游（自由浮動(dòng)）物種最為人知。此屬中的某些物種（例如，裂葉馬尾藻） 具有藥用性能，并且已經(jīng)作為傳統(tǒng)藥物在臺灣使用。在某些實(shí)施方案中，馬尾藻屬物種選 自由以下組成的組：裂葉馬尾藻、海蒿子（Sargassum pallidum Ag)、羊棲菜（Sargassum fusiforme Setch)以及類似物。
[0042] 忍冬屬尤其忍冬（如被稱為日本忍冬（Japanese Honeysuckle)，日文為忍冬 (Suikazura);中文為金銀花）為原產(chǎn)于東亞包括中國（中國北部和東部以及臺灣）、日本 和韓國的忍冬物種。在傳統(tǒng)中藥中，日本忍冬花具有高藥用價(jià)值；其被認(rèn)為具有抗菌和消 炎性質(zhì)。對于使用此制劑的傳統(tǒng)適應(yīng)癥包括：發(fā)燒、頭痛、咳嗽、口渴以及咽喉痛。在某些 實(shí)施方案中，忍冬屬物種選自由以下組成的組：忍冬（Lonicera japonica Thunb)、香忍冬 (Lonicera periclymenum)以及貫葉忍冬（Lonicera sempervirens) 〇
[0043] 升麻屬（美洲升麻（bugbane)或總狀升麻（cohosh))為原產(chǎn)于北半球溫帶地 區(qū)屬于毛莨科（Ranunculaceae)的開花植物的12到18個(gè)物種的屬。升麻屬尤其升麻 (Cimicifuga foetida, L. var. intermedia Regel)(升麻(Rhizoma Cimicifugae)) 口未 道刺鼻而味甜、輕微性寒并且作用于肺經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)。在某些實(shí)施方案中，升麻屬物種 選自由以下組成的組：升麻（Cimicifuga foetida，L.var. intermedia Regel)、單穗升 麻（Cimicifuga simplex)、大三葉升麻（Cimicifuga heracleifolia，Kom)、興安升麻 (Cimicifuga dahurica (Turcz.)Maxim)以及黑升麻（Cimicifuga racemosa (L.) Nutt) 〇
[0044] 如本文使用的術(shù)語"載體"指有利于本發(fā)明組合物并入到細(xì)胞或組織中的相對無 毒的化學(xué)組分或劑。
[0045] 如本文使用的術(shù)語"共同給藥"或類似的術(shù)語意指包括對單個(gè)患者施予經(jīng)選擇的 治療劑，并且意圖包括其中通過相同或不同的給藥途徑或者在相同時(shí)間或不同時(shí)間來施予 藥劑的治療方案。
[0046] 術(shù)語"稀釋劑"指在遞送之前用來稀釋本發(fā)明關(guān)注的組合物的化學(xué)組分。稀釋劑還 可以用來穩(wěn)定組合物，因?yàn)橄♂寗┛梢蕴峁└€(wěn)定的環(huán)境。在本領(lǐng)域中利用鹽溶解在緩沖 溶液中（其還可以提供pH控制或維持）作為稀釋劑，包括但不限于磷酸鹽緩沖鹽水溶液。 [0047] 如本文使用的術(shù)語"有效量"或"治療有效量"指施予本文提供的藥劑或組合物的 足夠的量，該量將使被治療的疾病或病癥的一種或更多種癥狀減輕至某種程度。該結(jié)果可 以減輕和/或緩解疾病的體征（sign)、癥狀或原因，或者生物系統(tǒng)的任何其他期望的變更。 例如，對于治療用途的"有效量"為包括如本文公開的發(fā)明組合物的組合物對提供疾病癥狀 的臨床顯著減少所需要的量。在任何個(gè)別情況下的適當(dāng)"有效"量可以使用比如劑量遞增 研究的技術(shù)來確定。
[0048] 如本文使用的術(shù)語"增進(jìn)（enhance) "或"增進(jìn)（enhancing) "意指增加或延長期 望效果的效力或持續(xù)時(shí)間。因此，在關(guān)于增進(jìn)治療劑的效果中，術(shù)語"增進(jìn)"指增加或延長 其他治療劑對系統(tǒng)的效果的效力或持續(xù)時(shí)間的能力。如本文使用的"增進(jìn)-有效的量"指 足以加強(qiáng)另一治療劑在期望的系統(tǒng)中的效果的量。
[0049] 如本文使用的術(shù)語"藥物組合"意指因混合或組合多于一種活性成分而產(chǎn)生的產(chǎn) 物并且包括活性成分的固定組合以及非固定組合兩者。術(shù)語"固定組合"意指活性成分 例如發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬 的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）和共-藥劑 (co-agent)兩者以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)施予患者。術(shù)語"非固定組合"意指活性成 分例如發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬 的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）和共-藥劑作 為獨(dú)立實(shí)體沒有特定的介入時(shí)限地同時(shí)地、并發(fā)地或順序地施予患者，其中這種施予在患 者身體中提供有效水平的兩種組合物。后者也應(yīng)用于聯(lián)合療法，例如施予三種或更多種活 性成分。
[0050] 術(shù)語"來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分"指植物部分比如潮濕部分或干燥部 分、萃取物、凍干產(chǎn)物或類似物的任何部分或成分。
[0051] 術(shù)語"來自忍冬屬的至少一種物種的成分"指植物部分比如潮濕部分或干燥部分、 萃取物、凍干產(chǎn)物或類似物的任何部分或成分。
[0052] 術(shù)語"來自升麻屬的至少一種物種的成分"指植物部分比如潮濕部分或干燥部分、 萃取物、凍干產(chǎn)物或類似物的任何部分或成分。
[0053] 術(shù)語"藥物組合物"指示例性發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至 少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種 的成分的組合物）與其他化學(xué)成分比如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/ 或賦形劑的混合物。藥物組合物有利于將示例性的發(fā)明組合物施予有機(jī)體。多種施予示例 性的發(fā)明組合物的技術(shù)存在于本領(lǐng)域中，所述技術(shù)包括但不限于：靜脈內(nèi)、經(jīng)口、氣霧劑、腸 胃外、經(jīng)眼、經(jīng)肺以及局部給藥。
[0054] 術(shù)語"受試者"或"患者"包括哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng) 物綱的任何成員：人、非人靈長類動(dòng)物比如黑猩猩和其他猿以及猴物種；農(nóng)場動(dòng)物比如牛、 馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動(dòng)物比如兔、狗以及貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括嚙齒類動(dòng)物，比如大鼠、小鼠 和豚鼠以及類似動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人。
[0055] 如本文使用的術(shù)語"治療（treat) "、"治療（treating) "或"治療（treatment) "包 括緩解、減輕或改善疾病或病癥的至少一種癥狀；預(yù)防另外的癥狀；抑制疾病或病癥，例如 阻止疾病或病癥的發(fā)展、解除疾病或病癥、引起疾病或病癥消退、解除由疾病或病癥引起的 病癥、或預(yù)防性地和/或治療性地停止疾病或病癥的癥狀。
[0056] 給藥途徑
[0057] 合適的給藥途徑包括但不限于：經(jīng)口、靜脈內(nèi)、經(jīng)直腸、氣霧劑、腸胃外、經(jīng)眼、經(jīng) 肺、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、經(jīng)陰道、經(jīng)耳、經(jīng)鼻以及局部給藥。此外，僅通過舉例，腸胃外的遞送包括 肌肉注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、髓內(nèi)注射、以及鞘內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、 淋巴管內(nèi)注射以及鼻內(nèi)注射。
[0058] 在某些實(shí)施方案中，如本文描述的示例性的發(fā)明組合物以局部方式而不是系統(tǒng)方 式施予，例如經(jīng)常以遲效制劑（depot preparation)或持續(xù)的緩釋制劑通過將本發(fā)明組合 物直接注射到器官中來施予。在特定實(shí)施方案中，通過植入（例如皮下或肌肉）或通過肌 肉注射來施予長效配方。此外，在其他實(shí)施方案中，藥物在靶向給藥系統(tǒng)中遞送，例如在包 覆有器官特異性抗體的脂質(zhì)體中。在這類實(shí)施方案中，脂質(zhì)體靶向該器官并且被該器官選 擇性地吸收。在又其他實(shí)施方案中，如本文描述的示例性的發(fā)明組合物以快速釋放制劑的 形式、以緩釋制劑的形式或以中等釋放制劑的形式被提供。在又其他實(shí)施方案中，本文描述 的示例性的發(fā)明組合物局部地施予。
[0059] 在某些實(shí)施方案中，腸胃外或靜脈內(nèi)來施予示例性的發(fā)明組合物。在其他實(shí)施方 案中，通過注射來施予示例性的發(fā)明組合物。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)口來施予示例性的發(fā)明 組合物。
[0060] 藥物組合物/制劑
[0061] 在某些實(shí)施方案中，提供包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬 的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物。
[0062] 例如，組合物1包括至少三種中藥成分：來自馬尾藻屬的至少一種物種（例如裂葉 馬尾藻）；來自忍冬屬的至少一種物種（例如忍冬）；以及來自升麻屬的至少一種物種（升 麻）。在某些實(shí)施方案中，組合物1包括以下成分：裂葉馬尾藻、忍冬以及升麻。
[0063] 在某些實(shí)施方案中，提供包括如下治療有效量的組合物的藥物組合物：所述組合 物包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來 自升麻屬的至少一種物種的成分。
[0064] 在某些實(shí)施方案中，本文描述的組合物被配制成藥物組合物。在特定實(shí)施方案 中，藥物組合物使用一種或更多種生理上可接受的載體以常規(guī)方式來配制，所述載體包括 賦形劑和助劑，其有利于將活性組合物處理成藥學(xué)上可以使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q 于所選擇的給藥途徑。任何藥學(xué)上可接受的技術(shù)、載體和賦形劑由于合適于配制本文描 述的藥物組合物而被使用：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版（Easton, Pa. :Mack 出版公司，1995) ；Hoover, John E. , RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences, Mack 出版公司，Easton, Pennsylvania 1975 ；Liberman, H. A.和 Lachman, L., 編,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. , 1980；以及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&ffilkinsl999)〇
[0065] 本文提供了包括示例性的發(fā)明組合物（即包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的 成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合 物）和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所描述的 組合物作為其中示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種 的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組 合物）在組合療法中與其他活性成分混合的藥物組合物來施予。本文涵蓋了以下組合療法 章節(jié)中以及貫穿本公開內(nèi)容所闡述的全部活性成分的組合。在特定實(shí)施方案中，藥物組合 物包括一種或更多種組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來 自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）。 [0066] 如本文使用的藥物組合物指示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾 藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少 一種物種的成分的組合物）與其他化學(xué)組分的混合物，所述其他化學(xué)組分為比如載體、穩(wěn) 定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物有利 于將示例性的發(fā)明組合物施予有機(jī)體。在某些實(shí)施方案中，實(shí)行本文提供的治療方法或使 用方法，治療有效量的組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分； 來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）以 藥物組合物被施予具有要被治療的疾病或病癥的哺乳動(dòng)物。在特定實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物 是人。在某些實(shí)施方案中，治療有效量取決于疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對健康狀 況、使用的示例性的發(fā)明組合物的效力以及其他因素而變化。本文描述的組合物單獨(dú)使用 或者與一種或更多種治療劑組合作為混合物的成分來使用。
[0067] 在一個(gè)實(shí)施方案中，示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至 少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種 的成分的組合物）在水溶液中配制。在特定實(shí)施方案中，僅通過舉例，水溶液選自：生理上 相容的緩沖液，比如Hank's液、林格氏液或生理鹽水緩沖液。在其他實(shí)施方案中，示例性的 發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少 一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）被配制以用于經(jīng)粘膜 給藥。在特定實(shí)施方案中，經(jīng)粘膜制劑包括適合于要被滲透的屏障的滲透劑。在還其他實(shí) 施方案中，其中本文描述的組合物被配制以用于其他腸胃外的注射，適當(dāng)制劑包括水溶液 或非水溶液。在特定實(shí)施方案中，這類溶液包括生理上相容的緩沖液和/或賦形劑。
[0068] 在另一實(shí)施方案中，本文描述的組合物被配制以用于口服給藥。包括示例性的發(fā) 明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一 種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的本文描述的組合物 通過使活性組合物與例如藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合來配制。在多種實(shí)施方案中， 本文描述的組合物以口服劑型配制，僅通過舉例，所述口服劑型包括片劑、粉劑、丸劑、糖衣 丸、膠囊、液劑、凝膠劑、糖楽劑、酏劑、膏劑（slurry)、懸浮劑以及類似物。
[0069] 在某些實(shí)施方案中，口服用藥物制劑通過以下來獲得：使一種或更多種固體賦形 劑與本文描述的組合物的一種或更多種混合，任選地研磨由此產(chǎn)生的混合物，并且若需要， 在添加合適的助劑之后加工顆?；旌衔?，來獲得片劑或糖衣核心。特別地，合適的賦形劑為 填充劑比如糖，所述糖包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑比如：例如玉米 淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他比如：聚乙烯吡咯烷酮（PVP或聚維酮）或磷酸鈣。在 特定實(shí)施方案中，任選地添加崩解劑。僅通過舉例，崩解劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯 吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽比如海藻酸鈉。
[0070] 在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型比如糖衣核心和片劑設(shè)置有一個(gè)或更多個(gè)合適的包衣。 在特定實(shí)施方案中，濃縮的糖溶液用于包衣劑型。糖溶液任選地包含另外的成分，僅通過舉 例，比如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液 以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料和/或顏料也任選地被添加到包衣以用于鑒別目 的。此外，染料和/或顏料被任選地利用以表征活性的示例性的發(fā)明組合物劑量的不同組 合。
[0071] 在某些實(shí)施方案中，治療有效量的本文描述的組合物的至少一種被配制成其他口 服劑型。口服劑型包括由明膠制成的推送配合膠囊，以及明膠與塑化劑一比如甘油或山梨 糖醇制成的軟密封膠囊。在特定實(shí)施方案中，推送配合膠囊包含與一種或更多種填充劑混 合的活性成分。僅通過舉例，填充劑包括乳糖、粘結(jié)劑比如淀粉、和/或潤滑劑比如滑石或 硬脂酸鎂、以及任選地穩(wěn)定劑。在其他實(shí)施方案中，軟膠囊包含溶解或懸浮在合適液體中的 示例性的發(fā)明組合物。僅通過舉例，合適的液體包括一種或更多種脂肪油、液體石蠟或液體 聚乙二醇。此外，任選地添加穩(wěn)定劑。
[0072] 在其他實(shí)施方案中，治療有效量的本文描述的組合物的至少一種被配制以用于經(jīng) 頰或經(jīng)舌下給藥。僅通過舉例，合適于經(jīng)頰或經(jīng)舌下給藥的制劑包括片劑、含片（lozenge) 或凝膠劑。在還其他實(shí)施方案中，本文描述的組合物被配制以用于腸胃外注射，包括適合于 彈丸注射或連續(xù)輸注的制劑。在特定實(shí)施方案中，用于注射的制劑呈現(xiàn)單位劑型（例如安 瓿）或多劑容器。任選地，添加防腐劑到注射制劑中。在還其他實(shí)施方案中，示例性的發(fā)明 組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種 物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的藥物組合物以適合于腸 胃外注射的形式被配制為在油性或水性媒介劑中的無菌懸浮劑、溶液或乳劑。腸胃外注射 制劑任選地包含配方劑（formulatory agent),比如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。在特定 實(shí)施方案中，用于腸胃外給藥的藥物制劑包括呈水溶性形式的活性組合物的水溶液。在另 外的實(shí)施方案中，活性組合物的懸浮劑被制備為適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋H通過舉例，用于 本文描述的藥物組合物的合適的親脂性溶劑或媒介劑包括脂肪油，比如芝麻油；或合成脂 肪酸酯，比如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質(zhì)體。在某些特定實(shí)施方案中，水性注射懸浮劑包 含增加懸浮劑粘度的物質(zhì)，比如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮劑包含 合適的穩(wěn)定劑或增加組合物溶解度的藥劑以允許制備高度濃縮的溶液?？蛇x地，在其他實(shí) 施方案中，活性成分呈粉劑形式，以用于在使用之前用合適的媒介劑例如無菌無熱原水重 構(gòu)。
[0073] 在一方面中，組合物（即本文描述的組合物）被制備為用于如本文描述的或 如本領(lǐng)域已知的腸胃外注射的溶液并且用自動(dòng)注射器來施予。自動(dòng)注射器是已知的， 比如在美國專利第 4, 031，893 ;5, 358, 489 ;5, 540, 664 ;5, 665, 071 ;5, 695, 472 號以及 W0/2005/087297 (其中每篇通過引用并入本文以用于此公開內(nèi)容）中公開的那些注射器。 一般來說，所有的自動(dòng)注射器都包含包括要被注射的示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的 包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自 升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的一定體積的溶液。一般來說，自動(dòng)注射器包括： 用于容納溶液的儲液器，其與用于遞送藥物的針流體連通；以及用于自動(dòng)部署針的機(jī)構(gòu)，其 將針插入患者體中并且遞送藥量到患者體中。示例性的注射器提供約〇. 3mL、0. 6mL、l. OmL 或其他合適體積的溶液，所述溶液在大約每lmL溶液0. 5mg到50mg的示例性發(fā)明組合物 (即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的 成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的濃度下。每個(gè)注射器僅能夠遞 送一劑示例性的發(fā)明組合物。
[0074] 在還其他實(shí)施方案中，局部施予組合物（即本文描述的組合物）。本文描述的 組合物被配制成多種可局部施予的組合物，比如溶液、懸浮劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、藥制棒 (medicated sticks)、香膏、乳膏劑或軟膏劑。這類藥物組合物任選地包含增溶劑、穩(wěn)定劑、 張力增強(qiáng)劑、緩沖劑以及防腐劑。
[0075] 在又其他實(shí)施方案中，組合物（即本文描述的組合物）被配制用于經(jīng)皮給藥。在 特定實(shí)施方案中，經(jīng)皮制劑采用經(jīng)皮遞送裝置和經(jīng)皮遞送貼片，并且可以為溶解和/或分 散在聚合物或粘合劑中的親脂性乳劑或緩沖的水溶液。在多種實(shí)施方案中，這類貼片被構(gòu) 建以用于連續(xù)式、脈動(dòng)式或按需遞送藥劑。在另外的實(shí)施方案中，示例性的發(fā)明組合物（即 本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成 分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的經(jīng)皮遞送借助于離子電滲療法貼 片以及類似物來完成。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)皮貼片提供控制式地遞送示例性的發(fā)明組合 物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種 的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）。在特定實(shí)施方案中，通過使用 速率控制膜或通過捕集示例性的發(fā)明組合物到聚合物基體或凝膠內(nèi)來使吸收速率變慢。在 可選的實(shí)施方案中，使用吸收促進(jìn)劑來增加吸收。吸收膜或載體包括協(xié)助穿過皮膚的可吸 收的藥學(xué)上可接受的溶劑。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)皮裝置呈繃帶形式，所述經(jīng)皮裝置 包括：背襯構(gòu)件，容納示例性的發(fā)明組合物與任選地載體的貯液器，以在控制的且預(yù)定的速 率下在長時(shí)期的時(shí)間段內(nèi)遞送示例性的發(fā)明組合物至宿主皮膚的任選的速率控制屏障，以 及固定該裝置至皮膚的工具。
[0076] 本文描述的經(jīng)皮制劑可以使用已經(jīng)在本領(lǐng)域中描述的多種裝置來施予。例如， 這類裝置包括但不限于：美國專利第3,598, 122 ;3,598, 123 ;3,710,795 ;3,731，683 ; 3, 742, 951 ；3, 814, 097 ；3, 921, 636 ；3, 972, 995 ；3, 993, 072 ；3, 993, 073 ；3, 996, 934 ； 4, 031, 894 ；4, 060, 084 ；4, 069, 307 ；4, 077, 407 ；4, 201, 211 ；4, 230, 105 ；4, 292, 299 ； 4, 292, 303 ;5, 336, 168 ;5, 665, 378 ;5, 837, 280 ;5, 869, 090 ;6, 923, 983 ;6, 929, 801 以及 6, 946，144 號。
[0077] 本文描述的經(jīng)皮劑型可以并入本領(lǐng)域中常規(guī)的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一 個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的經(jīng)皮制劑包括至少三種成分：（1)示例性的發(fā)明組合物（即本文 描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以 及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的制劑；（2)滲透促進(jìn)劑；以及（3)水性佐 齊U。此外，經(jīng)皮制劑可以包括另外的組分，比如但不限于凝膠劑、乳膏劑和軟膏基質(zhì)以及類 似物。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)皮制劑還包括織物或非織物背襯材料，以加強(qiáng)吸收并且防止經(jīng) 皮制劑從皮膚去除。在其他實(shí)施方案中，本文描述的經(jīng)皮制劑維持飽和或過飽和狀態(tài)以促 進(jìn)擴(kuò)散到皮膚中。
[0078] 在其他實(shí)施方案中，組合物（即本文描述的組合物）被配制用于通過吸入給藥。 適合于通過吸入給藥的多種形式包括但不限于：氣霧劑、霧劑（mists)、或粉劑。示例性的 發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少 一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的藥物組合物通過使 用合適的推進(jìn)劑（例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適 的氣體），以氣霧噴霧外觀的形式從加壓包或霧化器來便利地遞送。在特定實(shí)施方案中，力口 壓氣霧劑的劑量單位由設(shè)置閥來遞送計(jì)量的量來確定。在某些實(shí)施方案中，比如僅通過舉 例，用于吸入器或吹入器的明膠的膠囊和盒被配制成包含示例性的發(fā)明組合物與合適的粉 末基質(zhì)比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0079] 鼻內(nèi)制劑在本領(lǐng)域是已知的并且在例如美國專利第4, 476, 116, 5, 116,817以及 6, 391，452號中描述，每篇專利特別通過引用并入本文。根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的這些以及其他 技術(shù)制備的包括示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種 的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組 合物）的制劑被制備為鹽水溶液，采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、氟碳化合物、和/或本 領(lǐng)域中已知的其他增溶劑或分散劑。參見例如Ansel, H.C.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第16版（1995)。優(yōu)選地，這些組合物和制劑用合適 無毒的藥學(xué)上可接受的成分來制備。這些成分見于以下來源：比如本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書一 REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第 21 版，2005。合適載體的選擇高 度取決于期望的鼻用劑型的確切性質(zhì)，例如溶液、懸浮劑、軟膏劑或凝膠。鼻用劑型除活性 成分之外通常包含大量水。也可以存在小量的其他成分，比如pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑或分散劑、 防腐劑、表面活性劑、膠凝劑或緩沖劑以及其他穩(wěn)定劑和增溶劑。優(yōu)選地，鼻用劑型應(yīng)與鼻 分泌物等滲。
[0080] 為了通過吸入給藥，本文描述的組合物可以呈如氣霧劑、霧劑或粉劑的形式。本文 描述的藥物組合物通過使用合適的推進(jìn)劑一例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其他合適的氣體，以氣霧噴霧外觀的形式從加壓包或霧化器來便利地遞送。 在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過設(shè)置閥來遞送計(jì)量的量來確定。比如僅通過舉 例，用于吸入器或吹入器的明膠的膠囊和盒可以被配制成包含本文描述的示例性的發(fā)明組 合物與合適的粉劑基質(zhì)比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0081] 在還其他實(shí)施方案中，組合物（即本文描述的組合物）被配制成直腸用組合物，t匕 如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、凍膠栓劑或滯留灌腸劑，所述直腸 用組合物包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，比如可可脂或其他甘油酯；以及合成聚合物，比如聚乙烯吡 咯烷酮、PEG以及類似物。在栓劑形式的組合物中，首先熔解低熔點(diǎn)的錯(cuò)，比如但不限于脂 肪酸甘油酯（任選地與可可脂組合）的混合物。
[0082] 在某些實(shí)施方案中，藥物組合物以任何常規(guī)方式，使用一種或更多種生理上可接 受的載體來配制，所述載體包括賦形劑和助劑，其有利于活性組合物加工成可以藥學(xué)上使 用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑。任何藥學(xué)上可接受的技術(shù)、載體和賦形 劑任選被如本領(lǐng)域合適的以及如本領(lǐng)域理解的來使用。包括示例性的發(fā)明組合物（即本文 描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以 及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）的藥物組合物可以以常規(guī)方式來制造，t匕 如，僅通過舉例，借助于常規(guī)混合、溶解、造粒、制作糖衣丸、磨細(xì)、乳化、包封、捕集或壓縮過 程。
[0083] 藥物組合物包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及至少一種本 文描述的示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的中藥組合物）作為活性成分。此外，藥物組 合物任選地包括其他藥用劑或制藥劑、載體、佐劑比如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶 液促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、和/或其他在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
[0084] 用于制備包括本文描述的示例性的發(fā)明組合物的組合物的方法包括：用一種或更 多種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體配制發(fā)明組合物，以形成固體、半固體或液體。固 體組合物包括但不限于：粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑以及栓劑。液體組合物 包括其中示例性的發(fā)明組合物被溶解的溶液、包括示例性的發(fā)明組合物的乳劑、或包含包 括如本文公開的示例性發(fā)明組合物的脂質(zhì)體、膠束或納米顆粒的溶液。半固體組合物包括 但不限于：凝膠劑、懸浮劑和乳膏劑。本文描述的藥物組合物的形式包括液體溶液或懸浮 齊U、適合于在使用之前在液體中溶解或懸浮的固體形式、或作為乳劑。這些組合物還任選地 包含小量無毒的輔助物質(zhì)，比如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑以及諸如此類。
[0085] 在某些實(shí)施方案中，包括至少一種示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的發(fā)明中藥 組合物）的藥物組合物說明性地采取其中藥劑以溶液、以懸浮劑或兩者呈現(xiàn)的液體的形 式。通常，當(dāng)組合物作為溶液或懸浮劑被施予時(shí)，該藥劑的第一部分以溶液呈現(xiàn)，并且該藥 劑的第二部分以顆粒形式在液體基質(zhì)中的懸浮劑中呈現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，液體組合物 包括凝膠制劑。在其他實(shí)施方案中，液體組合物是水性的。
[0086] 在某些實(shí)施方案中，藥物水性懸浮液包括作為懸浮劑的一種或更多種聚合物。聚 合物包括：水溶性聚合物，比如纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素；以及水溶性聚合 物，比如交聯(lián)的含羧基聚合物。本文描述的某些藥物組合物包括粘膜粘附聚合物，其選自 例如羧甲基纖維素、卡波姆（carbomer)(丙烯酸聚合物）、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚丙烯酰 胺、聚卡波非（polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉以及葡聚糖。
[0087] 藥物組合物還任選地包括增溶劑，以幫助示例性的發(fā)明組合物（即本文描述的中 藥組合物）的溶解。術(shù)語"增溶劑"通常包括導(dǎo)致形成該藥劑的膠束溶液或真實(shí)溶液的劑。 某些可接受的非離子型表面活性劑例如聚山梨醇酯80作為增溶劑是有用的，如同眼用可 接受的乙二醇、聚二醇例如聚乙二醇400以及乙二醇醚。
[0088] 此外，藥物組合物任選地包括一種或更多種pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，其包括：酸，比如 乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿，比如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸 鈉、乳酸鈉和三-羥甲基氨基甲烷；以及緩沖劑，比如檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉以及氯化 銨。這類酸、堿和緩沖劑以在可接受的范圍維持組合物的pH所需要的量來計(jì)入。
[0089] 此外，藥物組合物任選地以使組合物的摩爾滲透壓質(zhì)量濃度達(dá)到可接受的范圍所 需要的量包括一種或更多種鹽。這類鹽包括具有鈉陽離子、鉀陽離子或銨陽離子以及氯陰 離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根 的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉以及硫酸銨。
[0090] 其他藥物組合物任選地包括一種或更多種防腐劑，以抑制微生物活性。合適的防 腐劑包括：含汞的物質(zhì)，比如硼酸苯汞和硫柳汞；穩(wěn)定態(tài)二氧化氯；以及季銨組合物，比如 苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨以及氯化十六烷基吡啶。
[0091] 還其他的藥物組合物包括一種或更多種表面活性劑，以增強(qiáng)物理穩(wěn)定性或用于其 他目的。合適的非離子型表面活性劑包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油例如聚氧乙烯 (60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。 [0092] 還其他的藥物組合物可以包括一種或更多種抗氧化劑，以在需要時(shí)增強(qiáng)化學(xué)穩(wěn)定 性。僅通過舉例，合適的抗氧化劑包括抗壞血酸和焦亞硫酸鈉。
[0093] 在某些實(shí)施方案中，藥物水性懸浮劑組合物被包裝在單劑非可再封閉容器中?？?選地，使用多劑可再封閉容器，在該情況下，通常在組合物中包括防腐劑。
[0094] 在可選的實(shí)施方案中，采用用于疏水藥物組合物的其他遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑 是本文的遞送媒介劑或載體的實(shí)例。在某些實(shí)施方案中，還采用有機(jī)溶劑比如N-甲基吡咯 烷酮。在另外的實(shí)施方案中，使用持續(xù)釋放的系統(tǒng)比如包含治療劑的固體疏水聚合物的半 滲透基質(zhì)來遞送本文描述的組合物。多種持續(xù)釋放的材料在本文是有用的。在某些實(shí)施方 案中，持續(xù)釋放的膠囊釋放組合物持續(xù)幾個(gè)小時(shí)直到超過24小時(shí)。取決于治療試劑的化學(xué) 性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以采用用于蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的另外的策略。
[0095] 在某些實(shí)施方案中，本文描述的制劑包括一種或更多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含 巰基的組合物和/或其他一般穩(wěn)定劑。這類穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于：(a)約0. 5%至約 2% w/v甘油，（b)約0. 1%至約1% w/v蛋氨酸，（c)約0. 1%至約2% w/v硫代甘油，（d) 約1禮至約101111￡0了4，（6)約0.01%至約2%￥八抗壞血酸，出約0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80,（g)約0. 001 %至約0. 05% w/v聚山梨醇酯20,（h)精氨酸，⑴肝素， (j)硫酸葡聚糖，（k)環(huán)糊精，（1)戊聚糖多硫酸酯和其他肝素類似物，（m)二價(jià)陽離子比如 鎂和鋅；或（n)其組合。
[0096] 組合治療
[0097] 一般來說，本文描述的組合物和在其中采用組合治療的實(shí)施方案中的其他藥劑不 必在相同的藥物組合物中施予，并且在某些實(shí)施方案中，由于不同的物理特征和化學(xué)特征， 所述本文描述的組合物和所述其他藥劑通過不同的途徑施予。在某些實(shí)施方案中，初始給 藥根據(jù)已經(jīng)確立的方案來進(jìn)行，并且然后基于觀察到的效果通過熟練的臨床醫(yī)生來修改劑 量、給藥模式以及給藥時(shí)間。
[0098] 在某些實(shí)施方案中，當(dāng)藥物用于治療組合時(shí)，治療上有效劑量改變。組合治療還包 括周期性治療，其在不同時(shí)間開始和停止，以協(xié)助患者的臨床管理。對于本文描述的組合 治療，共同施予的組合物的劑量根據(jù)采用的共同藥物的類型、采用的特定藥物、被治療的疾 病、紊亂或病癥諸如此類而改變。
[0099] 應(yīng)理解在某些實(shí)施方案中，治療、預(yù)防或改善尋求緩解的病癥的給藥方案根據(jù)多 種因素來修改。這些因素包括受試者經(jīng)受的紊亂以及受試者的年齡、體重、性別、飲食以及 醫(yī)學(xué)病癥。因此，在其他實(shí)施方案中，實(shí)際上采用的給藥方案大相徑庭，并且因此偏離本文 闡述的給藥方案。
[0100] 意圖涵蓋組合物（即本文描述的包括來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來 自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬的至少一種物種的成分的組合物）與 其他用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的合適藥劑的組合。在某些實(shí)施方案中，用于治療動(dòng)脈粥樣 硬化的合適藥劑的實(shí)例包括但不限于以下：他汀類藥物比如阿托伐他?。╝torvastatin)、 氟伐他汀（fluvastatin)、洛伐他?。╨ovastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、羅舒伐他?。╮osuvastatin)、辛伐他?。╯imvastatin)、其組合、或類似 物；光敏劑比如莫特沙芬（Motexafin)镥；MK-0524A (煙酸ER和拉羅匹侖（laropiprant)); 抗氧化劑比如AC3056 ;消炎劑比如類固醇、非甾體類消炎藥比如阿司匹林（aspirin)、布洛 芬（ibuprofen)和萘普生（naproxen)或其他C0X-2抑制劑以及類似物；ACAT抑制劑比如 帕替麥布（Pactimibe)以及類似物；或前述任何衍生物相關(guān)的藥劑。
[0101] 本文描述的組合物和其他用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的合適藥劑的組合在某些實(shí)施 方案中包括具有其他藥劑的另外的治療方法和治療方案。這類另外的治療方法和治療方案 在某些實(shí)施方案中可以包括用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的其他藥劑?？蛇x地，在其他實(shí)施方案 中，另外的治療方法和治療方案包括用來治療與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的附屬病癥或來自組合 治療中這種藥劑的副作用的其他藥劑。在另外的實(shí)施方案中，佐劑或促進(jìn)劑與本文描述的 組合治療一起來施予。
[0102] 在某些實(shí)施方案中，提供包括如下治療有效量的組合物的用于治療動(dòng)脈粥樣硬化 的組合物，所述治療有效量的組合物包括：來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍 冬屬的至少一種物種的成分；和來自升麻屬的至少一種物種的成分；以及一種或更多種他 汀類藥物。 實(shí)施例
[0103] 實(shí)施例1 :示例件纟目合物的制各
[0104] 放置一百克的植物（例如，裂葉馬尾藻、忍冬和升麻）營養(yǎng)部分到燒瓶中。添加適 量的水和酒精（70% -100%酒精溶液）到燒瓶中并且在20°C _25°C下攪拌持續(xù)至少1小時(shí)。 溶液通過過濾器和0. 45 y m膜來過濾，并且收集濾液作為萃取物。萃取物用于進(jìn)一步測試。 由此方法來制備示例性的組合物1。
[0105] 此外，還可以通過以下程序或類似程序來制備發(fā)明組合物（包括示例性的組合物 1)。植物（例如，裂葉馬尾藻、忍冬和升麻）的營養(yǎng)部分被收集、凈化、洗滌并且切成小片，并 且在40°C下烘干過夜。干燥的材料使用攪拌機(jī)來研磨并且用熱酒精和冷酒精（l :10v/V)來 萃取三次以及用熱水和冷水或用氯仿與酒精的混合物來萃取三次。其他溶劑比如丙酮可以 被用作用于萃取的介質(zhì)。此為設(shè)計(jì)來通過使用液體基質(zhì)（溶劑）從固體基質(zhì)（植物組織） 擴(kuò)散而分離可溶性成分的方法。酒精、水、氯仿和丙酮在萃取活性成分中已經(jīng)產(chǎn)生優(yōu)良的收 率。萃取進(jìn)行幾次。匯集的萃取物在40°C下真空干燥并且儲存直到使用時(shí)。
[0106] 其他已知的中藥萃取或收獲方法適應(yīng)于制備示例性的組合物。
[0107] 實(shí)施例2 :大鼠平滑肌細(xì)朐樽型
[0108] 材料和方法
[0109] A7r5細(xì)胞系（大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞）從生物資源收集與研究中心（Bioresource Collection and Research Center)(臺灣）購買。
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：來自馬尾藻屬（Sargassum)的至少一種物 種的成分；來自忍冬屬（Lonicera)的至少一種物種的成分；以及來自升麻屬（Cimicifuga) 的至少一種物種的成分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物抑制TOGF-刺激的平滑肌細(xì)胞的增 殖或遷移。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物減少新內(nèi)膜形成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤、動(dòng) 脈硬化、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、血栓形成、心絞痛、血管斑塊炎癥、血管斑塊破裂、川崎病、鈣 化或炎癥相關(guān)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物抑制受試者脈管系統(tǒng)內(nèi)一種或更多 種動(dòng)脈粥樣硬化病變的產(chǎn)生或發(fā)展。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述脈管系統(tǒng)包括心臟動(dòng)脈。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述脈管系統(tǒng)包括主動(dòng)脈。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物預(yù)防或治療受試者的炎癥相關(guān)的動(dòng) 脈硬化性血管病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物減少受試者的膽固醇。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物腸胃外地或靜脈內(nèi)地 施予。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物通過注射施予。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物經(jīng)口施予。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述受試者是人。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述馬尾藻屬的物種選自由以下 組成的組：裂葉馬尾藻（Sargassum siliquastrum Ag)、海蒿子（Sargassum pallidum Ag) 以及羊棲菜（Sargassum fusiforme Setch)。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述忍冬屬的物種選自由以下組 成的組：忍冬（Lonicera japonica Thunb)、香忍冬（Lonicera periclymenum)以及貫葉忍 冬（Lonicera sempervirens)〇
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述升麻屬的物種選自由以下 組成的組：升麻（Cimicifuga foetida，L.var. intermedia Regel)、單穗升麻（Cimicifuga simplex)、大三葉升麻(Cimicifuga heracleifolia，Kom)、興安升麻(Cimicifuga dahurica (Turcz.)Maxim)以及黑升麻（Cimicifuga racemosa (L.) Nutt) 〇
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包括以下成分的萃取 物：來自馬尾藻屬的至少一種物種的成分；來自忍冬屬的至少一種物種的成分；以及來自 升麻屬的至少一種物種的成分。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述萃取物通過用有機(jī)溶劑或水性溶劑萃取 來產(chǎn)生。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包括：裂葉馬尾藻的成分、忍冬的 成分以及升麻的成分。
20. -種用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，所述方法包括對受試者施予治療有效量的權(quán) 利要求1的組合物。
【文檔編號】A61K36/355GK104394874SQ201380032853
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月22日
【發(fā)明者】劉勝勇, 溫武哲 申請人:國鼎生物科技股份有限公司