藥物組合物和乳腺炎的治療的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及在非人哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防乳腺炎的藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉及奶牛中乳腺炎的治療。所述藥物組合物包括膦酸和至少一種抗菌劑的混合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】藥物組合物和乳腺炎的治療 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及乳房?jī)?nèi)藥物組合物和在非人哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防乳腺炎的方法。
[0002] 發(fā)明背景 牛乳腺炎是奶牛中最常見(jiàn)的疾病之一。當(dāng)發(fā)生乳腺炎時(shí)乳房變得紅腫。炎癥可以由多 種類(lèi)型的損傷引起，包括致病原和它們的毒素，物理創(chuàng)傷或化學(xué)刺激。許多微生物或細(xì)菌已 被鑒別為可以引起乳腺炎，但是認(rèn)為在大部分案例中嚴(yán)重情況的乳腺炎是由下述病原體的 任一種引起的，即金黃色葡萄球菌aareiAs)，無(wú)乳鏈球菌(SirepiococciAs aga/aciiae)，停乳鏈球菌（SirepiococcWs 乳房鏈球菌（SirepiococcWs Meris)和大腸桿菌（￡ co/i)。
[0003] 最常見(jiàn)的乳腺炎病原體是在乳房（傳染性病原體）或奶牛的周?chē)h(huán)境（環(huán)境病原 體）中發(fā)現(xiàn)的。傳染性病原體，如無(wú)乳鏈球菌和金黃色葡萄球菌主要定殖在宿主組織部位 如乳腺，乳頭導(dǎo)管和乳頭皮膚損傷，并且常常在擠奶過(guò)程中由感染的乳房擴(kuò)散到健康的乳 房。這可能包括通過(guò)被污染的奶杯襯墊，擠奶人的手，用來(lái)擦洗或擦干超過(guò)一頭奶牛的紙或 布毛巾，并且可能通過(guò)蒼蠅。環(huán)境病原體，如鏈球菌，腸球菌和大腸菌群，通常從如奶牛糞 便，土壤，植物材料，墊料，或水的來(lái)源進(jìn)入并存在于奶牛的周?chē)h(huán)境中；并通過(guò)與動(dòng)物的偶 然機(jī)會(huì)性的接觸而感染。在所有乳腺炎的情況中，無(wú)論是什么樣的致病微生物，病原體被傳 遞進(jìn)乳房的路線(xiàn)都是通過(guò)乳頭管口和乳頭導(dǎo)管。
[0004] 乳腺炎引起乳成分的變化，包括體細(xì)胞計(jì)數(shù)（see)的增加。來(lái)自正常（未感染的） 奶牛的乳通常含有低于200, 000個(gè)體細(xì)胞/ml。SCC的增加，超過(guò)300, 000個(gè)體細(xì)胞/ml是 不正常的，并且表示有乳房炎癥。乳中存在的體細(xì)胞的類(lèi)型變?yōu)榇蟛糠质前准?xì)胞，其給乳增 加了蛋白水解酶和脂肪分解酶。此外，比平時(shí)更多的血清泄露到乳中。乳腺炎導(dǎo)致的乳制 品質(zhì)量缺陷是由于乳蛋白和脂肪的酶降解。酪蛋白，高營(yíng)養(yǎng)品質(zhì)的主要乳蛋白，下降，而低 品質(zhì)的乳清蛋白增加，這不利地影響乳產(chǎn)品的質(zhì)量，如奶酪產(chǎn)量，風(fēng)味和品質(zhì)。在具有臨床 或亞臨床乳腺炎的奶牛的乳中由于存在蛋白水解酶，因而可能發(fā)生乳中的蛋白降解。在乳 腺炎期間纖溶酶增加蛋白水解活性超過(guò)2倍。纖溶酶和來(lái)自體細(xì)胞的酶在乳被擠走之前可 能引起對(duì)乳房中酪蛋白的破壞。乳蛋白的變質(zhì)還可能在來(lái)自感染奶牛的乳的加工和儲(chǔ)存過(guò) 程中繼續(xù)。乳中其它組分的變化包括鉀和鈣水平的降低。
[0005] 乳腺炎使美國(guó)乳品行業(yè)每年損失大約17-20億美元或者美國(guó)乳生產(chǎn)總量的11%。 損失包括乳產(chǎn)量降低、乳被丟棄、更換奶牛、藥物治療、人工和獸醫(yī)服務(wù)。目前，急性乳腺炎 用抗生素，抗炎劑和催產(chǎn)素進(jìn)行治療。然而，這些治療通常是消耗性的（有時(shí)幾個(gè)連續(xù)乳房 內(nèi)應(yīng)用），昂貴的，并且不是完全有效的。就這一點(diǎn)而言，需要有治療選擇和藥物組合物來(lái)提 高現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的療效，或者提供具有額外的積極優(yōu)點(diǎn)的可接受的療效，例如減少回乳，減少的 治療持續(xù)時(shí)間，和/或成本較低的治療選擇。
[0006] 發(fā)明簡(jiǎn)沭 如果大的細(xì)菌群體被暴露于磷霉素，一小部分IO-IO4 CFU將仍然能夠在瓊脂上形成菌 落。在菌落的再生長(zhǎng)中，大量的新生長(zhǎng)菌落將會(huì)變得肉眼可見(jiàn)，正如能夠在金黃色葡萄球菌 和大腸桿菌中證明的。這種表型適應(yīng)性新菌落（突變體）是大量再生長(zhǎng)的可能原因，其常 常在具有相同磷霉素濃度的液體培養(yǎng)物中被觀察到。這種適應(yīng)過(guò)程需要被阻止以有效獲得 對(duì)大的病原體群體的控制。最令人驚訝的是，小量的恩諾沙星，頭孢唑林，Pirlimicin或阿 莫西林，例如，在對(duì)藥物選擇壓力的反應(yīng)中能夠完全抑制這種分化步驟。因此，磷霉素活性 的殺菌組分可以最佳地呈現(xiàn)，而存留變體的克隆擴(kuò)增在臨床可實(shí)現(xiàn)的藥物濃度被阻止。這 種抗生素功效的協(xié)同增強(qiáng)隨后在動(dòng)物中可以被觀察到，首先在小鼠乳腺炎模型中，并且隨 后在感染的牛乳房中。這種抗菌活性被配制，保存并從下文披露的藥物制劑中被釋放。
[0007] 優(yōu)詵實(shí)施方案的詳細(xì)描沭 本發(fā)明涉及藥物制劑和這些藥物制劑在非人產(chǎn)奶哺乳動(dòng)物中在預(yù)防或治療乳腺炎中 的用途。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于在非人哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防乳腺炎的乳房?jī)?nèi) 藥物組合物，包括膦酸和至少一種抗菌劑的藥物組合物。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案，膦酸選自磷霉素、膦胺霉素和阿拉磷 (alafosfalin)〇
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施方案，膦酸是磷霉素。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案，抗菌劑選自喹諾酮、β -內(nèi)酰胺和大 環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng)性菌素-林可酰胺。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施方案，抗菌劑是喹諾酮。根據(jù)本發(fā)明的藥物 組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案，喹諾酮選自培諾沙星、賓氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙 星、達(dá)氟沙星、雙氟沙星、依諾沙星、恩諾沙星、氟羅沙星、吉米沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、 洛美沙星、馬波沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、奧比沙星、帕珠沙星、普多殺星、培氟 沙星、替馬沙星、妥舒沙星、沙氟沙星和司帕沙星。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，抗菌劑是氟喹諾酮。根據(jù)本發(fā) 明的藥物組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案，氟喹諾酮選自環(huán)丙沙星、恩諾沙星、莫西沙星和普多沙 星。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的進(jìn)一步更優(yōu)選實(shí)施方案，喹諾酮是恩諾沙星。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，抗菌劑是β -內(nèi)酰胺。根據(jù)本 發(fā)明的藥物組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案，β-內(nèi)酰胺選自青霉素、頭孢菌素、碳青霉素烯和青 霉烯，以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的進(jìn)一步更優(yōu)選實(shí)施方案，β-內(nèi)酰胺是頭孢菌素。根 據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的再進(jìn)一步更優(yōu)選實(shí)施方案，頭孢菌素是頭孢唑啉。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案，β-內(nèi)酰胺是青霉素。根據(jù)本發(fā)明 的藥物組合物的再進(jìn)一步更優(yōu)選實(shí)施方案，青霉素是阿莫西林。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，抗菌劑是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng)性 菌素-林可酰胺。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng)性菌 素-林可酰胺選自大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素、克林霉素和吡利霉素。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的 再進(jìn)一步更優(yōu)選實(shí)施方案，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng)性菌素-林可酰胺是吡利霉素。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供治療乳腺炎的方法，包括給患有乳腺炎的非人哺 乳動(dòng)物施用有效量的包含膦酸和至少一種抗菌劑的藥物組合物。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供預(yù)防乳腺炎的方法，包括給非人哺乳動(dòng)物施用有 效量的包含膦酸和至少一種抗菌劑的藥物組合物。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明方法的單獨(dú)的實(shí)施方案，膦酸如前述提及的藥物組合物的任一個(gè)實(shí)施 方案中所定義。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明方法的另一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案，抗菌劑如前述提及的藥物組合物的任 一個(gè)實(shí)施方案中所定義。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供膦酸和至少一種抗菌劑的藥物組合物在治療或預(yù) 防非人哺乳動(dòng)物乳腺炎中的用途。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供膦酸和至少一種抗菌劑在制造用于治療或預(yù)防非 人哺乳動(dòng)物乳腺炎的乳房?jī)?nèi)藥物組合物中的用途。根據(jù)該制造用途，使用膦酸和至少一種 抗菌劑的組合物，優(yōu)選藥物組合物。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明用途的單獨(dú)的實(shí)施方案，膦酸如前述提及的藥物組合物的任一個(gè)實(shí)施 方案中所定義。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明用途的另一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案，抗菌劑如前述提及的藥物組合物的任 一個(gè)實(shí)施方案中所定義。
[0027] I.藥物組合物 a.活性成分 根據(jù)本發(fā)明，在這種治療中使用的藥物組合物包含膦酸與至少一種包含抗菌劑在 內(nèi)的另外的活性成分組合的混合物。合適的膦酸包括磷霉素（[(2R，3S)-3-甲基環(huán)氧乙 烷-2-基]膦酸），膦胺霉素和阿拉磷。優(yōu)選的膦酸是磷霉素。
[0028] 與磷霉素組合的抗菌劑可以是任何藥物領(lǐng)域已知的適用于乳腺炎局部治療（即 乳房?jī)?nèi)或腦池內(nèi)應(yīng)用）的抗菌劑?？咕鷦┛梢赃x自一種或多種下述的熟知的抗菌劑類(lèi)別， 包括：喹諾酮，優(yōu)選氟喹諾酮，β -內(nèi)酰胺，和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng)性菌素-林可酰胺（MLS)抗 生素。
[0029] 合適的喹諾酮包括培諾沙星、賓氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、達(dá)氟沙 星、雙氟沙星、依諾沙星、恩諾沙星、氟羅沙星、吉米沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 馬波沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、奧比沙星、帕珠沙星、普多殺星、培氟沙星、替馬 沙星、妥舒沙星、沙氟沙星、吉米沙星和司帕沙星。優(yōu)選的氟喹諾酮包括環(huán)丙沙星、恩諾沙 星、莫西沙星、達(dá)氟沙星和普多沙星。合適的萘啶酮包括萘啶酸。
[0030] 合適的β-內(nèi)酰胺包括青霉素，如芐星青霉素、芐基青霉素（青霉素 G)、苯氧甲 基青霉素（青霉素 V)、普魯卡因青霉素、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西 林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨芐西林、復(fù)方拉維酸（co-amoxiclav)(阿莫西林和克 拉維酸）、阿洛西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林；頭孢菌素、如頭孢洛寧、頭 孢氨芐、頭孢唑啉、cefapririn、頭孢喹肟、頭孢噻呋、頭孢噻吩、頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢 羥唑、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢克肟、頭孢他陡、頭孢吡肟、 頭孢匹羅；碳青霉烯類(lèi)和青霉烯類(lèi)如亞胺培南、美羅培南、厄他培南、法羅培南、多利培南； 單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)如氨曲南（Azactam)、替吉莫南、諾卡霉素 A、tabtoxinine-B-內(nèi)酰胺；以及 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、他唑巴坦和舒巴坦。優(yōu)選的β-內(nèi)酰胺包括青霉素，特別 是阿莫西林，和頭孢菌素，特別是頭孢唑啉。
[0031] 合適的MLS抗生素包括任何大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素、克林霉素、吡利霉素。優(yōu)選的林 可酰胺類(lèi)是吡利霉素。
[0032] 其它的抗菌劑包括2-吡啶酮、四環(huán)素、磺胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、甲氧芐啶、地美硝唑、 紅霉素、新霉素 b、呋喃唑酮、各種截短側(cè)耳素如泰妙菌素、沃尼妙林、各種，鏈霉素、氯羥吡 啶、鹽霉素、莫能菌素、常山酮、甲基鹽霉素、氯苯胍等。
[0033] 磷霉素、膦胺霉素或阿拉磷以及與其組合的抗菌劑可以它們的游離酸或堿的形 式，以及對(duì)映異構(gòu)體，藥學(xué)可接受的鹽或加成物的形式使用。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)可接受指相對(duì)無(wú)毒 的，無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿加成鹽和加成物。如文本使用的，當(dāng)涉及磷霉素，膦胺霉素或阿拉磷 以及其它抗菌活性成分時(shí)，意在包括這些藥學(xué)可接受的形式。代表性的鹽包括，例如，氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂 酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、普庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和十二烷基硫酸鹽等。其 它這種傳統(tǒng)的無(wú)毒的鹽包括那些衍生自無(wú)機(jī)酸的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸 鹽、膦酸鹽、硝酸鹽等等；以及由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果 酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊 酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙烷二磺酸、草 酸、2-羥乙磺酸（isothionic)等制備的鹽。磷霉素、膦胺霉素或阿拉磷以及抗菌劑含有一 種或多種酸性官能團(tuán)并，由此能夠與藥學(xué)可接受的堿形成藥學(xué)可接受的鹽。在這些情況下， 術(shù)語(yǔ)藥學(xué)可接受的鹽指相對(duì)無(wú)毒的，本發(fā)明的抗菌劑的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿加成鹽。代表性的堿 或堿土鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。可用于形成堿加成物的代表性的有機(jī)胺包括乙 胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇（三（羥甲基）氨基甲烷）、哌嗪等。一 些優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽包括頭孢唑林鈉、吡利霉素鹽酸鹽、磷霉素（二）鈉、磷霉素鈣和 磷霉素氨丁三醇。
[0034] 本發(fā)明的藥物組合物可以是乳房?jī)?nèi)產(chǎn)品或全身性產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物 組合物是乳房?jī)?nèi)產(chǎn)品，當(dāng)治療或預(yù)防非人哺乳動(dòng)物的乳腺炎時(shí)，其被施用到乳頭管口中。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含磷霉素與至少一種抗菌劑組合的混合物，所 述至少一種抗菌劑選自恩諾沙星、頭孢唑啉、吡利霉素、阿莫西林及其組合。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，藥物組合物包含磷霉素和恩諾沙星的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包 含磷霉素和頭孢唑啉的混合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，藥物組合物包含磷霉素和吡利霉素 的混合物。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含磷霉素和阿莫西林的混合物。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有藥學(xué)有效量的磷霉素和至少一種抗菌劑的混合物。 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)有效量"指足以在被施用藥物組合物的對(duì)象中預(yù)防或治療乳腺炎 的劑量。劑量取決于一種或多種活性成分，被治療的動(dòng)物，病情的狀態(tài)，和病情的嚴(yán)重程度。 這些因素的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平之內(nèi)。
[0037] 通常，有效劑量隨給藥方式而不同。在乳房?jī)?nèi)藥物組合物中，磷霉素與恩諾沙星的 比例是按游離酸計(jì)5:1-5: 4。在另一個(gè)乳房?jī)?nèi)藥物組合物的實(shí)施方案中，磷霉素與頭孢唑啉 的比例是按游離酸計(jì)5:1-5: 4。在又另一個(gè)乳房?jī)?nèi)藥物組合物的實(shí)施方案中，磷霉素與吡利 霉素的比例是分別按游離酸和游離堿計(jì)大約10:1-40:1。
[0038] 本發(fā)明優(yōu)選被制備為乳房?jī)?nèi)軟膏，混懸劑，溶液或凝膠。
[0039] II.方法 a.治療方法 本發(fā)明的藥物組合物可被用于在動(dòng)物中預(yù)防或治療乳腺炎。乳腺炎可能與幾種病原體 相關(guān)，尤其包括大腸桿菌（凡c〇7i)、克雷伯菌5/7/7.)、腸桿菌 5/7/7.)、沙門(mén)氏菌 5/7/7.)、朽 1 檬酸桿菌5/7/7.)、沙雷氏菌 {Serratia spp·、、志賀 f 徵{Shigella spp.、、愛(ài)華魯 i^dwardsiella spp·、、哈矢私 菌5/7/7·)、摩根氏菌5/7/7·)、普羅維登斯菌 O0TOFitZeflcia 5/7/7·)、 耶爾森氏菌（Ifersiflia 5/7/7.)、金黃色葡萄球菌（5?<3/成r/ococcws atfrews)、葡萄球菌 (5?<3/成r/ococciAs 5/7/7·)、假單胞菌 O01SeworOfflmas 5/7/7·)、無(wú)乳鏈球菌（SirepiOcoccw1S agalactiae) > -^L Iii 5l< 1? {Streptococcus dysgalactiae) {Streptococcus s/7/7.)、腸球菌（i&?i6?rococci)、棒狀桿菌（β〇τ/?(bacteria? 577/7.)、隱秘桿菌 {Arcanobacterium spp. ) (Actinomyces spp. ) lif {Mycobacterium spp.) > 原壁菌 O0ToioiAeca 577/Λ )、支原體（!(Fco/^as· 577/Λ )和歐文氏菌（iZnriflia 577/Λ )。
[0040] 藥物組合物可以被用于各種應(yīng)用，應(yīng)用方式和劑量方案由擠奶的頻率和/或動(dòng)物 乳腺的狀況決定。
[0041] 藥物組合物可被應(yīng)用于需要治療或預(yù)防乳腺炎的所有非人產(chǎn)奶哺乳動(dòng)物，如牛， 駱駝，水牛，山羊或綿羊，但是在用于產(chǎn)奶供人類(lèi)消耗的反芻動(dòng)物如牛，水牛，綿羊和山羊 中，它是特別重要的。
[0042] 乳腺炎的治療是使感染乳腺炎的動(dòng)物治愈或減輕，即減少乳腺炎的至少一種癥 狀。乳腺炎指乳腺的炎癥。以乳中物理，化學(xué)以及通常細(xì)菌學(xué)上的變化以及腺體組織中的 病理學(xué)變化為表征。腺體變化通常導(dǎo)致許多有癥狀的狀況如乳變色，存在血塊以及存在大 量白細(xì)胞。臨床上，乳腺炎表現(xiàn)為乳腺腫脹，發(fā)熱，疼痛和硬結(jié)，這通常導(dǎo)致乳房變形。發(fā)炎 的乳房可以用肉眼觀察到或可以通過(guò)乳房觸診來(lái)確定。在許多情況下，亞臨床感染的診斷 大量依賴(lài)于間接的檢驗(yàn)，這種檢驗(yàn)依賴(lài)于乳中的白細(xì)胞含量（片，血塊，或漿液性乳），在來(lái) 自乳房的至少100 μ L乳中檢測(cè)出至少1種細(xì)菌，通常高于300, 000個(gè)細(xì)胞/mL的升高的體 細(xì)胞計(jì)數(shù)（SCC)和/或乳的導(dǎo)電性由正常變大。乳腺炎的預(yù)防指預(yù)防感染的發(fā)生。預(yù)防還 包括對(duì)未表現(xiàn)出任何乳腺炎病征但是處于具有至少一種乳腺炎病征的其它奶牛環(huán)境之中 的奶牛的治療，以最小化或預(yù)防從乳腺炎一頭奶牛到另一頭的傳播或可能的傳播。
[0043] 藥物組合物在治療動(dòng)物乳腺炎上的效果定量表示為被清潔乳腺（即1 μ L乳不含 任何細(xì)菌）的百分?jǐn)?shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物清潔至少50%的動(dòng)物乳腺。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物清潔大約50%至大約90%的動(dòng)物乳腺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥 物組合物清潔大約70%至大約90%的動(dòng)物乳腺。
[0044] 藥物組合物可以被乳房?jī)?nèi)施用，通過(guò)乳頭管口進(jìn)入乳腺內(nèi)腔及其相關(guān)的導(dǎo)管系 統(tǒng)。藥物組合物可以是軟膏，混懸劑，溶液或凝膠的形式。或者，藥物組合物也可以通過(guò)靜 脈內(nèi)，皮下和肌內(nèi)給藥被全身性施用。
[0045] 用于治療一個(gè)乳區(qū)（udder quarter)的活性成分組合的劑量可以含有大約100至 大約3000 mg,優(yōu)選大約500至大約2000 mg的磷霉素或磷霉素鹽（以游離酸為基礎(chǔ)），與 按游離酸計(jì)算的大約50至大約1000 mg,優(yōu)選大約200至大約800 mg的β內(nèi)酰胺抗生素， 優(yōu)選頭孢菌素，更優(yōu)選頭孢唑啉組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療一個(gè)乳區(qū)的活性成分 組合的劑量可以含有大約100至大約3000 mg，優(yōu)選大約500至大約2000 mg的磷霉素或磷 霉素鹽（以游離酸為基礎(chǔ)），與按游離酸計(jì)算的大約50至大約1000 mg,優(yōu)選大約200至大 約800 mg的喹諾酮，優(yōu)選氟喹諾酮，更優(yōu)選恩諾沙星組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療 一個(gè)乳區(qū)的活性成分組合的劑量可以含有大約100至大約3000 mg，優(yōu)選大約500至大約 2000 mg的磷霉素或磷霉素鹽（以游離酸為基礎(chǔ)），與按游離堿計(jì)算的大約10至大約500 mg,優(yōu)選大約25至大約100 mg的林可酰胺，優(yōu)選批利霉素組合。
[0046] 活性成分組合的劑量（治療或預(yù)防）可以在2-8天的時(shí)間中重復(fù)施用。在一個(gè)實(shí) 施方案中，劑量的施用為在2-8天的時(shí)間段中一天一次或兩次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性 成分組合的劑量的施用為在4-6天的時(shí)間段中一天一次或兩次。認(rèn)為劑量和時(shí)間的精確組 合可以經(jīng)歷大范圍的變化，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于本公開(kāi)的內(nèi)容可以容易地確定有 效治療或預(yù)防疾病的多種組合。
[0047] 綜上所述，可以看出，本發(fā)明的幾個(gè)目的得以實(shí)現(xiàn)，并獲得了其它有利的結(jié)果。對(duì) 于上述制劑，產(chǎn)品，和工藝可以進(jìn)行各種變化，而不背離本發(fā)明的范圍，上述描述中包含的 以及所附表格中列出的所有要素應(yīng)當(dāng)被理解為舉例說(shuō)明，而不是限制的意思。
[0048] 當(dāng)介紹本發(fā)明的或一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的要素時(shí)，冠詞"一（a，an)"，"這 (the)"和"所述（said) "是指有一個(gè)或多個(gè)該要素。術(shù)語(yǔ)"包含（comprising)"，包括 (including) "和"具有（having) "意圖是包括的，其意思是可以有與所列出的要素不同的 其它要素。
[0049] 下述實(shí)施例僅僅是進(jìn)一步舉例說(shuō)明并解釋本發(fā)明。因此，實(shí)施例不應(yīng)被視為是限 制本發(fā)明的范圍或者實(shí)施方式。 實(shí)施例
[0050] 實(shí)施例1
【權(quán)利要求】
1. 用于在非人哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防乳腺炎的乳房?jī)?nèi)藥物組合物，其包括膦酸和至少 一種抗菌劑的藥物組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述膦酸選自磷霉素，膦胺霉素，和阿拉磷。
3. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗菌劑選自喹諾酮、P-內(nèi)酰胺和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng) 性菌素-林可酰胺。
4. 權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗菌劑是喹諾酮。
5. 權(quán)利要求4的組合物，其中所述抗菌劑是氟喹諾酮。
6. 權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗菌劑是內(nèi)酰胺。
7. 權(quán)利要求6的組合物，其中所述內(nèi)酰胺選自青霉素、頭孢菌素、碳青霉素烯和青 霉烯，以及0-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
8. 權(quán)利要求7的組合物，其中所述內(nèi)酰胺是頭孢菌素。
9. 權(quán)利要求7的組合物，其中所述內(nèi)酰胺是青霉素。
10. 權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗菌劑是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)-鏈陽(yáng)性菌素-林可酰胺。
11. 治療乳腺炎的方法，包括給患有乳腺炎的非人哺乳動(dòng)物施用有效量的包含膦酸和 至少一種抗菌劑的藥物組合物。
12. 預(yù)防乳腺炎的方法，包括給非人哺乳動(dòng)物施用有效量的包含膦酸和至少一種抗菌 劑的藥物組合物。
13. 膦酸和至少一種抗菌劑的藥物組合物在治療或預(yù)防非人哺乳動(dòng)物中乳腺炎中的用 途。
14. 膦酸和至少一種抗菌劑在制備用于治療或預(yù)防非人哺乳動(dòng)物乳腺炎的乳房?jī)?nèi)藥物 組合物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/47GK104379151SQ201380034010
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月29日
【發(fā)明者】R.弗羅伊曼, H-G.維茨施泰因, K.弗拉茨, W.韋爾 申請(qǐng)人:拜爾動(dòng)物保健有限責(zé)任公司