氟化2-氨基-4-(芐基氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟化化合物及其作為抗癲癇、肌肉松弛、解熱和外周鎮(zhèn)痛作用藥物和作為成像劑的用途。本文描述依佐加濱(ezogabine)的新型氟化2-氨基-4-(芐基氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物及其用途。
【專利說明】氟化2-氨基-4-(芐基氨基）苯基氨基甲酸酯衍生物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求分別在2012年4月30日和2012年9月6日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第 61/640157和61/697690號(hào)的35 U.S.C. § 119(e)下的優(yōu)先權(quán)，它們通過引用而結(jié)合至本 文。
[0002] 背景 癲癇為最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)障礙之一。其通常在兩次或多次相隔至少1天的無端發(fā) 作之后被診斷，并且其在世界范圍內(nèi)影響約5千萬人。癲癇為嚴(yán)重和潛在的威脅生命的疾 病，并且患有癲癇的患者具有顯著增加的發(fā)病率，包括閉合性頭部損傷、骨折、燒傷、牙齒損 傷和軟組織損傷。在患有癲癇的患者中，經(jīng)常發(fā)生記憶、認(rèn)知、抑郁和性功能的衰退或惡化 及其它生活方式的限制。與一般人群相比較，患有癲癇的患者還具有增加死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003] 盡管事實(shí)已經(jīng)批準(zhǔn)有治療癲癇的藥物，但是許多患者不能用目前可用的選項(xiàng)進(jìn)行 足夠的治療。據(jù)估計(jì)，近三分之一患有癲癇的患者具有難治性或無法控制的發(fā)作，或者具有 繼發(fā)于藥物的顯著不良副作用，這限制他們用藥物適當(dāng)?shù)乜刂破浒d癇的能力。
[0004] 依佐加濱（ezogabine)或瑞替加濱（retigabine)，也稱為N-[2_氨基_4_[ (4-氟 苯基）甲基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，為用作治療部分性癲癇的抗驚厥藥物。依佐加濱 主要作為鉀通道開放劑-即通過激活腦內(nèi)KCNQ2/3電壓門控鉀通道起作用。依佐加濱于 2010年6月10日由FDA批準(zhǔn)，并作為Potiga ?和Trobalt?上市。美國專利第5384330和 WO 01/01970號(hào)描述了依佐加濱及其用途。依佐加濱的最常見不良事件為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 影響，特別是頭暈和嗜睡。這些副作用對(duì)于抗癲癇藥物是典型的?？赡苄枰O(jiān)測偶爾排尿 困難的情況。依佐加濱主要經(jīng)葡糖苷酸化代謝。其半衰期為8小時(shí)。
[0005] 盡管依佐加濱具有有益的活性，但是繼續(xù)需要新的化合物來治療癲癇及其它通過 KCNQ2/3鉀通道開放改善的病癥。
[0006] 也需要結(jié)合于KCNQ2/3電壓門控鉀通道的氟-18化合物，以通過正電子發(fā)射斷層 顯像（PET)非侵入性確定通道的功能狀態(tài)?；加邪d癇或其它通過KCNQ2/3鉀通道開放改善 的病癥的受試者的PET成像可提供與病癥的診斷、治療的適當(dāng)性和劑量以及促進(jìn)新治療的 臨床發(fā)展有關(guān)的臨床重要信息。
[0007] 發(fā)明詳述 對(duì)于本發(fā)明的目的，將使用以下定義（除非另外明確指明）。
[0008] 術(shù)語"本發(fā)明的化合物"或"多種本發(fā)明的化合物"指一種或多種本文公開的化合 物，例如，一種或多種本發(fā)明的化合物包括本文描述的任何式的一種或多種化合物，包括式 A、I、II、III或IV和/或一種或多種本文明確公開的化合物。每當(dāng)在本發(fā)明的上下文中使 用該術(shù)語時(shí)，應(yīng)理解為是指游離堿、氘標(biāo)記的化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 合物，條件是在這種情況下這樣是可能和/或合適的。本發(fā)明化合物中的一個(gè)或多個(gè)氟原 子為非放射性的。
[0009] 術(shù)語"本發(fā)明的18F化合物"或"多種本發(fā)明的18F化合物"指一種或多種本文公 開的化合物，例如，一種或多種本發(fā)明的18F化合物包括本文描述的任何式的一種或多種 18F化合物，包括式V、VI、VII、VIII或IX和/或本文明確公開的一種或多種18F化合物。 每當(dāng)在本發(fā)明的上下文中使用該術(shù)語時(shí)，應(yīng)理解為是指游離堿及其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的 鹽，條件是在這種情況下這樣是可能和/或合適的。對(duì)于還包含非放射性氟的本發(fā)明的18F 化合物，非放射性的氟指定為19F。
[0010] 術(shù)語"藥學(xué)的"或"藥學(xué)上可接受的"，當(dāng)本文作為形容詞使用時(shí)，意指對(duì)接受者基 本上非毒性和基本上無害的。
[0011] "藥用制劑"進(jìn)一步意指載體、溶劑、賦形劑和鹽必須與制劑的活性成分（例如本發(fā) 明的化合物）相容。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，術(shù)語"藥用制劑"和"藥用組合物"通 ?？苫Q，并且它們?nèi)绱擞糜谠撋暾?qǐng)的目的。
[0012] 本發(fā)明的一些化合物可以非溶劑化以及溶劑化的形式比如水合物存在。
[0013] "溶劑合物"意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量的溶劑的溶劑加合形式。一些化 合物具有傾向在結(jié)晶固體狀態(tài)捕集固定摩爾比率的溶劑分子，因此形成溶劑合物。如果溶 劑為水，則所形成的溶劑合物為水合物，當(dāng)溶劑為醇時(shí)，所形成的溶劑合物為醇合物。通過 結(jié)合一個(gè)或多個(gè)水分子與一種物質(zhì)形成水合物，其中水作為H2O保留其分子狀態(tài)，這種結(jié)合 能夠形成一種或多種水合物。在水合物中，水分子通過次化合價(jià)，經(jīng)分子間作用力，特別是 經(jīng)氫橋來連接。固體水合物含有以化學(xué)計(jì)量比存在的水作為所謂的結(jié)晶水，其中相對(duì)于其 結(jié)合狀態(tài)，水分子不必是等價(jià)的。水合物的實(shí)例為倍半水合物、一水合物、二水合物或三水 合物。同樣合適的是本發(fā)明化合物的鹽的水合物。
[0014] 本發(fā)明還包括本文描述的化合物的代謝物。
[0015] 生理學(xué)上可接受的，即藥學(xué)上相容性的鹽，可為本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形 成的鹽。優(yōu)選給出與無機(jī)酸比如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或者給出與有機(jī)羧酸 或磺酸，比如乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸 或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的鹽。
[0016] 可提及的其它藥學(xué)上相容性的鹽為與慣用的堿形成的鹽，比如堿金屬鹽（例 如鈉或鉀鹽）、堿土金屬鹽（例如鈣或鎂鹽）或銨鹽，這種銨鹽衍生于氨或有機(jī)胺， 比如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺 (dihydroabietylamine)或甲基哌啶。
[0017] 本文使用的術(shù)語"治療"、"治療"或"治療"本文意指在目前患有病癥的患者以任 何明顯的程度減少疾病、障礙或病癥的癥狀、標(biāo)志和/或任何副作用。術(shù)語"治療"、"治療" 或"治療"包括緩解疾病、障礙或病癥的癥狀，例如緩解癲癇的癥狀。在一些實(shí)施方案中，治 療可給予僅呈現(xiàn)病癥的早期體征的受試者，用于降低發(fā)展疾病、障礙和/或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的 目的。
[0018] 本文使用的術(shù)語"預(yù)防"、"預(yù)防"或"預(yù)防"指部分或完全防止或延緩疾病、障礙和 /或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀或特征發(fā)作的任何方法。預(yù)防可給予未呈現(xiàn)疾病、障礙和/或病 癥的體征的受試者。
[0019] 本文使用的"受試者"意指人或動(dòng)物（在動(dòng)物的情況下，更典型地為哺乳動(dòng)物）。 在一個(gè)方面，受試者為人。在一個(gè)方面，受試者為男性。在一個(gè)方面，受試者為女性。
[0020] 本文使用的術(shù)語"氟化衍生物"為除了至少一個(gè)原子用氟原子或用含有至少一個(gè) 氟原子的原子團(tuán)替代，與初始化合物具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的衍生化合物。
[0021] 本發(fā)明要解決的問題是鑒定用于治療和/或預(yù)防癲癇和/或其它通過KCNQ2/3鉀 通道開放改善的病癥的新型化合物。盡管用于癲癇和相關(guān)障礙的藥物為可用的，但是這些 藥物通常由于各種原因?qū)τ谠S多患者是不合適的。許多癲癇藥物與副作用關(guān)聯(lián)。例如，確 信許多可用的癲癇藥物如果在妊娠的頭三個(gè)月期間服用則顯著增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。其它 不良副作用包括尿潴留；神經(jīng)精神癥狀，包括幻覺和精神病、頭暈和嗜睡、QT-延長效應(yīng)及 增加自殺行為和意念的風(fēng)險(xiǎn)。一些癲癇藥物由于廣泛代謝為無效或不那么有效的代謝物而 需要給予高劑量。本發(fā)明提供新的氟化2-氨基-4-(芐基氨基）苯基氨基甲酸酯化合物用 于治療癲癇和其它通過KCNQ2/3鉀通道開放改善的病癥的解決方案。本文描述的氟化化合 物具有提供改善的效力、選擇性、組織滲透、半衰期和/或代謝穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。
[0022] 本發(fā)明也提供可用于將受試者成像以診斷疾病過程的存在、程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng) 的方法的18F化合物。本發(fā)明的化合物作為神經(jīng)元鉀通道KCNQ2/3的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑以高 親和力結(jié)合。通過制備其F-18同類物或通過置換或阻斷試驗(yàn)，可進(jìn)行將本發(fā)明的F-19化 合物的分布成像，通過F-18 KCNQ2/3通道開放劑的圖像中生成的變化，可見給予KCNQ2/3 通道開放劑的影響。盡管KCNQ2/3通道開放劑結(jié)合于正向變構(gòu)位點(diǎn)的能力或KCNQ2/3通道 的空間分布與特定疾病過程比如癲癇或患者發(fā)生疾病的傾向的相關(guān)性目前還不知道，具有 非侵入性的成像工具可助于確定任何相關(guān)性。目前沒有已知的F-18標(biāo)記的KCNQ2/3通道 開放劑。
[0023] 本發(fā)明的化合物 本發(fā)明涉及新型氟化2-氨基-4-(芐基氨基）苯基氨基甲酸酯衍生物及其用途。本發(fā) 明還涉及新型含18F的2-氨基-4-(芐基氨基）苯基氨基甲酸酯衍生物、{2-氨基-6-[(芐 基）氨基]P比啶_3_基}氨基甲酸乙醋衍生物及其用途。本發(fā)明涉及氟化2-氨基_4_(節(jié) 基氨基）苯基氨基甲酸酯衍生物的合成。本發(fā)明還涉及含18F的2-氨基-4-(芐基氨基） 苯基氨基甲酸酯衍生物和{2-氨基-6-[(芐基）氨基]吡啶-3-基}氨基甲酸乙酯衍生物 的合成。
[0024] 本發(fā)明提供以下式A的化合物：
【權(quán)利要求】
1. 一種以下式A的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中XnX2、X3、X4、X5、X6、\和X8各自獨(dú)立選自氫、 氣和F; 父9和XK1各自獨(dú)立選自氫和氘； η為1、2或3 ;條件是當(dāng)X$F，那么父1、\、\、父4、\、\和父8不全部為氫。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中父1、&、\、\、\、\和父8中的一個(gè)為？。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中乂1、&、&、\、\、&、\和乂8中的兩個(gè)為？。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8中的三個(gè)為F。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中η為1。
6. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中η為2。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中X9和X1(|為氫。
8. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中X9和X1(|為氘。
9. 一種以下式I的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中XpX2、X3、X4、X5、X6、心和X8各自獨(dú)立選自氫、 氘和F，其中X2、X3、X4、X5、X6、\和X8中至少一個(gè)為F，條件是當(dāng)X6為F，那么XηX2、X3、 X4、X5、X#PX8不全部為氫。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中Xi、X2、X3、X4、X5、\和X8中的一個(gè)為F。
11. 權(quán)利要求9的化合物，其中XpX2、X3、X4、X5、X6、\和X8中的兩個(gè)為F。
12. 權(quán)利要求9的化合物，其中XpX2、X3、X4、X5、X6、\和X8中的三個(gè)為F。
13. 以下式II的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X2、X3、X4、X5、\和X8各自獨(dú)立選自氫、氘 和F，條件是X2、X3、X4、X5、X7和X8不全部為氫。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中父1、&、\、\、\、\和父8中的一個(gè)為氟。
15. 權(quán)利要求13的化合物，其中乂1、&、\、乂4、\、\和乂8中的兩個(gè)為氟。
16. 權(quán)利要求14或15的化合物，其中剩余的Xi、X2、X3、X4、X5、\和X8為氟。
17. 以下式III的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中X4、X5、X6、X#P18各自獨(dú)立選自氫、氘和F，條 件是當(dāng)X6SF,那么X4、x5、XjPX8不全部為氫。
18. 權(quán)利要求17的化合物，其中X4、X5、\和X8中至少一個(gè)為氟。
19. 權(quán)利要求17的化合物，其中X4、X5、XjPX8中的一個(gè)為氟。
20. 權(quán)利要求17的化合物，其中乂4、&、乂6、\和乂8中的兩個(gè)為氟。
21. 權(quán)利要求17的化合物，其中X4為氟。
22. 權(quán)利要求17的化合物，其中X5為氟。
23. 權(quán)利要求17的化合物，其中X7為氟。
24. 權(quán)利要求17的化合物，其中X8為氟。
25. 以下式IV的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中Xl、X2、XjPX6各自獨(dú)立選自氫、氘和F，條件 是當(dāng)X6SF,那么XpXjPX3不全部為氫。
26. 權(quán)利要求25的化合物，其中Xi、&和X3中至少一個(gè)為氟。
27. 權(quán)利要求25的化合物，其中XpXjPX3中的一個(gè)為氟。
28. 權(quán)利要求25的化合物，其中XpXjPX3中的兩個(gè)為氟。
29. 權(quán)利要求25的化合物，其中Xi為氟。
30. 權(quán)利要求25的化合物，其中X2為氟。
31. 權(quán)利要求25的化合物，其中X3為氟。
32. 權(quán)利要求25的化合物，其中X6為氟，和XpXjPX3中至少一個(gè)為氟。
33. 權(quán)利要求25的化合物，其中X6為氫，和Xp乂2和X3中至少一個(gè)為氟。
34. 權(quán)利要求25的化合物，其中X2和X3為氟。
35. -種選自以下的化合物
O
36. -種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
37. -種在有需要的受試者中產(chǎn)生抗癲癇、肌肉松弛、解熱、外周鎮(zhèn)痛或抗驚厥作用的 方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑合物。
38. -種在有需要的受試者中產(chǎn)生抗焦慮作用的方法，所述方法包括給予受試者有效 量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
39. -種治療患有或易患癲癇的受試者的方法，所述方法包括給予有需要的受試者有 效量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
40. -種在有需要的受試者中治療或預(yù)防癲癇的方法，所述方法包括給予受試者有效 量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
41. 一種在有需要的受試者中治療或預(yù)防偏頭痛、雙相性精神障礙、單相抑郁、功能性 腸紊亂或耳鳴的方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
42. -種在有需要的受試者中防止或減少對(duì)依賴性誘導(dǎo)劑的依賴、或者防止或減少對(duì) 依賴性誘導(dǎo)劑的耐受性或逆耐受性的方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求 1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
43. -種在有需要的受試者中治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病或眼科疾病的方法，所述方法 包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 合物。
44. 一種在有需要的受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的方法，所述方法包括給予受試者有效量 的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中所述鎮(zhèn)痛效果為神經(jīng)保護(hù)作用。
46. 權(quán)利要求44的方法，其中所述鎮(zhèn)痛效果為中樞作用鎮(zhèn)痛效果。
47. -種治療患有或易患通過KCNQ2/3鉀通道開放改善的病癥的受試者的方法，所述 方法包括給予有需要的受試者有效量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑合物。
48. -種在有需要的受試者中治療或預(yù)防神經(jīng)傳遞障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、功能性腸 紊亂、神經(jīng)退行性疾病或耳鳴的方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1-35中 任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
49. 一種在有需要的受試者中治療或預(yù)防認(rèn)知障礙或偏頭痛的方法，所述方法包括給 予受試者有效量的權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
50. 權(quán)利要求37-49中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為人。
51. -種合成權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的 方法。
52. -種包含權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的 醫(yī)療裝置。
53. -種以下式V的18F化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為N或C-X3; X1J2J3JdX6JjPX8各自獨(dú)立選自氫、19F和18F;和 η為2或3,條件是XnX2、X3、X4、X5、X6、\和X8中的一個(gè)為18F。
54. 權(quán)利要求53的18F化合物，其中XηX2、X3、X4、X5、X6、\和X8中至少一個(gè)為19F。
55. 權(quán)利要求53的18F化合物，其中XX6、XjPX8中的一個(gè)為19F。
56. 權(quán)利要求53的18?化合物，其中父1、&、\34、\36、\和父 8中的兩個(gè)為19?。
57. 以下式VI的18F化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X4、X5、X6、X#PX8各自獨(dú)立選自氫、19F和18F，條件是X4、X5、X6、XjPX8中的一個(gè)為 18F。
58. 權(quán)利要求57的18F化合物，其中X4、X5、X6、X7和X8中至少一個(gè)為19F。
59. 權(quán)利要求57的18?化合物，其中乂4、&、&、\和乂8中的一個(gè)為19?。
60. 權(quán)利要求57的18?化合物，其中父4、&、&、\和乂8中的一個(gè)為18?。
61. 權(quán)利要求57的18F化合物，其中X4S18F。
62. 權(quán)利要求57的18F化合物，其中X5為18F。
63. 權(quán)利要求57的18F化合物，其中X6為18F。
64. 權(quán)利要求57的18F化合物，其中X7為18F。
65. 權(quán)利要求57的18F化合物，其中X8為18F。
66. 以下式VII的18F化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中XpXyXjPX6各自獨(dú)立選自氫、18F和19F，條件是XpX2、XjPX6中的一個(gè)為18F。
67. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中Xi、X2、&和X6中至少一個(gè)為19F。
68. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X2、XjPX6中的一個(gè)為19F。
69. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X2、XjPX6中的兩個(gè)為19F。
70. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中Xi、&和X3中至少一個(gè)為19F。
71. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中乂6為18F，和XX3各自獨(dú)立選自氫和19F， 條件是X2、X3中至少一個(gè)為19F。
72. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X19F。
73. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X2為19F。
74. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X3為19F。
75. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X6SH,和XjPX3中的一個(gè)為18F。
76. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X18F。
77. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X2為18F。
78. 權(quán)利要求66的18F化合物，其中X3為18F。
79. 權(quán)利要求66、72-78中任一項(xiàng)的18F化合物，其中X6為19F或18F。
80. 以下式（VIII)的18F化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η為2或3。
81. 權(quán)利要求80的18F化合物，其中A為Ν。
82. 權(quán)利要求80的18F化合物，其中A為C-X3，和X3為氫。
83. 權(quán)利要求80的18F化合物，A為C-X3，和&為19F。
84. 權(quán)利要求80-83中任一項(xiàng)的18F化合物，其中η為2。
85. 權(quán)利要求80-83中任一項(xiàng)的18F化合物，其中η為3。
86. 以下式（IX)的18F化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中乂1、&、\、&、&、\和乂 8各自獨(dú)立選自氫、19?和18?;η為2或3,條件是XnΧ2、Χ4、Χ5、Χ6、\和X8中的一個(gè)為18F。
87. 權(quán)利要求86的18F化合物，其中X6為19F或18F。
88. 權(quán)利要求86的18F化合物，其中X^Χ2、Χ4、Χ5、Χ6、\和X8中至少一個(gè)為19F。
89. 權(quán)利要求86的18F化合物，其中XXjPX8中的一個(gè)為19F。
90. 權(quán)利要求86的18F化合物，其中XXjPX8中的兩個(gè)為19F。
91. 一種選自以下的18F化合物
O
92. -種藥用組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求53-91中任一項(xiàng)的18F化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
93. -種將權(quán)利要求53-91中任一項(xiàng)的18F化合物的生物分布成像的方法，所述方法包 括給予受試者有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并采用正電子發(fā)射斷層顯像將受試 者成像。
94. 一種在受試者中將KCNQ2/3鉀通道的功能狀態(tài)成像的方法，所述方法包括給予有 需要的受試者有效量的權(quán)利要求53-91中任一項(xiàng)的18F化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并 采用正電子發(fā)射斷層顯像將受試者成像。
95. -種在有需要的受試者中將神經(jīng)傳遞障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、認(rèn)知障礙或神經(jīng)退 行性疾病成像的方法，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求53-91中任一項(xiàng)的18F 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并采用正電子發(fā)射斷層顯像將受試者成像。
96. 權(quán)利要求93-95中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為人。
97. -種合成權(quán)利要求53-91中任一項(xiàng)的18F化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
【文檔編號(hào)】A61B8/13GK104470893SQ201380034998
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月30日
【發(fā)明者】E. 杜根 M., 富魯亞 T., D. 愛德華茲 S., 普羅希特 A. 申請(qǐng)人:賽弗盧爾生命科學(xué)有限責(zé)任公司