局部麻醉劑的儲庫制劑及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明提供了清澈的油性溶液形態(tài)的局部麻醉劑的延長釋放的前脂質(zhì)體、非水的藥物制劑以及其制造方法。所述制劑可通過滲透到切口中或者通過注射施用?！緦＠f明】局部麻醉劑的儲庫制劑及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明大體涉及可注射或滲透到期望位點(diǎn)并可提供局部麻醉劑的持續(xù)釋放的儲庫制劑。具體地，本發(fā)明涉及非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑（pro-liposomaldepotformulation)，其基本上不含合成的脂質(zhì)，當(dāng)與體液接觸時有益地原位產(chǎn)生脂質(zhì)體或其它脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)。[0002]發(fā)明背景[0003]手術(shù)后疼痛（POP)也稱為外科手術(shù)后疼痛，是知之甚少的手術(shù)操作后綜合征。POP為在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的超敏性的手術(shù)過程中對軟組織創(chuàng)傷的綜合響應(yīng)。結(jié)果為不直接地受手術(shù)操作影響的區(qū)域中的疼痛。住院病人或門診病人可患手術(shù)后疼痛。可在任何手術(shù)操作后感覺到，無論它是小型牙科手術(shù)或三重搭橋心臟手術(shù)。[0004]目前通過注射短的持續(xù)時間的局部麻醉劑到外科傷口、通過使用局部麻醉劑遞送系統(tǒng)（泵）到傷口，并通過口服的止疼藥，主要為基于阿片的止疼藥的自我施用，而維持POP的減少。期望延長局部麻醉劑的效果和持續(xù)時間，從而減少手術(shù)后對基于阿片的止痛的需要。手術(shù)后用基于阿片或NSAID的止疼劑治療可導(dǎo)致嚴(yán)重的手術(shù)后并發(fā)癥，并且可引起患者在腸胃、呼吸和感知功能方面的大大受損。[0005]使用延長釋放的局部麻醉劑制劑可改善患者的幸福，并促進(jìn)恢復(fù)，有助于患者的依從性，減少住院期和醫(yī)院費(fèi)用，從而導(dǎo)致患者以及醫(yī)療保健系統(tǒng)的費(fèi)用的節(jié)省。預(yù)期僅在美國這樣的延長釋放的局部麻醉劑的市場超過數(shù)億美元。[0006]對提供手術(shù)后疼痛治療的不同方法存在實(shí)際需求。在手術(shù)前、期間和手術(shù)后可使用各種干預(yù)措施。大多數(shù)這些方法涉及口服、靜脈注射、肌肉內(nèi)注射或局部（通過皮膚）給予的藥物。一些必須通過專業(yè)醫(yī)護(hù)人員施用，其它則通過患者自施用。[0007]目前，在手術(shù)后通過立即施用麻醉劑和止痛藥而處理手術(shù)后疼痛。通過靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射或通過口服給予這些藥物。然而，這些藥物的使用具有不同的應(yīng)用，而一些醫(yī)院堅持常規(guī)的安排的藥物，其它則僅需要時給予藥物。[0008]一些醫(yī)院主張通過注入泵類型的給藥裝置的持續(xù)的、連續(xù)不斷的給藥，所述裝置遞送藥物到靜脈中（靜脈注射，最常用的方法），皮膚下（皮下地），或在硬腦膜或脊椎之間(硬腦膜外）。醫(yī)療服務(wù)人員規(guī)劃在通過患者控制遞送的同時用于劑量和最小間隔的裝置。預(yù)設(shè)定在設(shè)置所述裝置的該時期內(nèi)允許的總劑量（通常8個小時，有時12個小時）。患者通過按按鈕而施用所述劑量，并鼓勵患者在疼痛增加時，保持在他或她的系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)定的藥物的提供。這稱為患者控制的止痛（PCA)。[0009]PCA根據(jù)患者的需求提供疼痛藥物。然而，因?yàn)榘⑵瑯游镔|(zhì)止痛藥是這些泵遞送的藥物，所以存在對可能的麻醉性成癮的一些關(guān)注。[0010]可獲得手術(shù)后止痛的持久的有用的方法為通過儲庫制劑的單次應(yīng)用。儲庫可為注射、滲透到切口、植入或局部應(yīng)用而優(yōu)化。在儲庫制劑中，用在數(shù)小時至數(shù)天或在更長的期間提供治療劑的逐步釋放的載體配制治療劑。儲庫制劑通?；诳缮锝到獾幕|(zhì)，其逐步經(jīng)歷降解或分散，從而釋放治療劑。[0011]因此，儲庫制劑的優(yōu)點(diǎn)為活性治療劑在長的期間逐步釋放，不需要重復(fù)的給藥。因此，這些制劑對于患者依從性困難、不可靠或者劑量水平高度重要的情況高度合適，例如改變情緒的活性治療劑的制劑、具有窄的治療窗口的活性治療劑，以及施用給其生活方式與可靠的給藥方案矛盾的兒童或其它患者的活性治療劑。該方面提供優(yōu)點(diǎn)的具體類別的活性治療劑包括避孕藥、激素（包括避孕的激素、以及用在兒童中的激素，例如生長激素）、抗生素、防上癮劑、補(bǔ)充物例如維生素和礦物補(bǔ)充物、抗抑郁劑、局部麻醉劑、止痛藥和抗驚厥藥。[0012]許多儲庫制劑依賴于包含在用于封裝治療劑的脂質(zhì)體或微球內(nèi)的顆粒。然而，月旨質(zhì)體儲庫制劑難于制造，對表面活性劑極敏感，并具有有限的保質(zhì)期，或需要亞環(huán)境溫度用于儲存。由于它們的顆粒尺寸及阻礙普通的滅菌方法例如過濾、輻射或高壓滅菌的使用的脆弱的性質(zhì)，通常在無菌條件下制造脂質(zhì)體多泡的儲庫制劑，使得制造過程麻煩且昂貴。此夕卜，脂質(zhì)體儲庫制劑通常僅提供治療劑的延長的釋放直至12個小時。關(guān)于在基于油的載體中包含在微球中的藥物描述了各種產(chǎn)物。例如Sankaram等的US6132766公開了多泡的脂質(zhì)體組合物，包含除了鹽酸外的至少一種酸和至少一種生物活性物質(zhì)，所述泡具有限定的尺寸分布、可調(diào)節(jié)的平均尺寸、內(nèi)腔尺寸和數(shù)目，并提供生物活性物質(zhì)從所述組合物的受控的釋放速率。該發(fā)明還公開了制備組合物的方法，其特征為：加入非氫鹵酸有效地維持和控制了封裝的生物活性物質(zhì)在體內(nèi)以治療水平從囊泡（vesicle)釋放的速度。[0013]Kim等的US2006/0078606提供了獲得封裝在脂質(zhì)體例如多泡的脂質(zhì)體內(nèi)的局部麻醉劑的方法，所述脂質(zhì)體具有高的封裝效率，以及在體內(nèi)慢的釋放。當(dāng)以單個皮內(nèi)劑量施用所述封裝的麻醉劑時，麻醉的持續(xù)時間和藥物在局部的注射位點(diǎn)的半衰期與注射未封裝的麻醉劑相比提高。封裝的麻醉劑的最大耐受劑量在脂質(zhì)體制劑中也比注射未封裝的麻醉劑顯著地提高。[0014]Atkins等US7547452提供了持續(xù)釋放的微粒組合物?？膳渲扑鑫⒘＝M合物，以在約7天至約200天的期間提供延長的釋放?？捎每缮锝到饧吧锵嗳菪跃酆衔镆约盎钚詣├缋嗤?、9-羥基-利培酮以及上述的藥學(xué)上可接受酸的鹽配制所述微粒。[0015]-種已經(jīng)用于短期手術(shù)后疼痛治療的局部麻醉制劑為Naropin?注射劑（羅哌卡因鹽酸鹽一水合物）。Naropin?注射劑為無菌的、等滲溶液，包含布比卡因的對映異構(gòu)體、用于等滲性的氯化鈉和用于注射的水?？杉尤霘溲趸c和/或鹽酸用于調(diào)節(jié)pH。腸胃外施用Naropin?注射劑。[0016]然而，Naropin?注射劑具有效果的相對短的持續(xù)時間（4-6個小時）。結(jié)果，通常需要多個重復(fù)劑量，迫使患者在治療期間保持住院，或使用預(yù)校準(zhǔn)的機(jī)械泵，并且當(dāng)疼痛復(fù)發(fā)時患者操作以用止痛藥物滲透外科創(chuàng)傷。Naropin?注射劑具有最大的允許劑量，因?yàn)樗捎绊慍NS，并且禁忌IV使用。因?yàn)楫?dāng)施用Naropin?注射劑以治療手術(shù)后疼痛時，經(jīng)常與口服阿片制劑組合；它保留了一些與基于阿片制劑的止痛劑治療相關(guān)的缺點(diǎn)。[0017]Tarantino的US5,863,549涉及體內(nèi)制造卵磷脂凝膠的方法，提供了包含在凝膠中的生物活性化合物的持續(xù)釋放。該發(fā)明還涉及使用用于生物活性化合物的持續(xù)釋放的凝膠以治療量的生物活性物質(zhì)持續(xù)治療人或其它哺乳動物的方法。公開和示例的所述生物活性化合物為肽和多肽。[0018]Chen的US2005/0287180提供了包括磷脂組分的組合物（包含一種或更多種磷脂）和藥物上可接受的液體載體，其中，所述磷脂組分在總重的約10%至約90%的范圍內(nèi)。所述組合物可還包括非磷脂填料材料，其中，所述非磷脂填料材料的量在總重的約5%至約50%的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，所述組合物為可注射的、非脂質(zhì)體、和/或凝膠或糊劑的形態(tài)。該發(fā)明的組合物還可用于修復(fù)和擴(kuò)張軟組織和/或硬組織或用于持續(xù)局部的藥物遞送。一個示例的藥物制劑為在具有丙二醇的磷脂糊劑中的布比卡因。[0019]Chen等的US2012/0046220提供了清澈儲庫，包括至少一種親水的水溶性藥物活性抗菌劑、水、磷脂、油、任選地pH調(diào)節(jié)劑，和粘度改性劑，所述抗菌劑選自由萬古霉素、慶大霉素、其藥學(xué)上可接受的鹽和其混合物組成的組，所述粘度改性劑選自由乙醇、異丙醇和其混合物組成的組，其中，水在所述最終的儲庫制劑中相對于所述儲庫的總重的量不超過約4wt%，并且所述儲庫具有約3至約6之間的pH。[0020]Chen等US2012/0316108涉及可通過細(xì)針注射的磷脂儲庫的組合物和制備方法。[0021]描述基于磷脂的制劑的其它文獻(xiàn)包括WO89/00077、WO02/32395、EP0282405和US專利US4,252,793、US5,660,854、US5,693,337,以及Wang等，LyophilizationOfWater-In-OilEmulsionsToPreparePhospholipid-basedAnhydrousReverseMicellesForOralPeptideDelivery,39EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，373-79(2010)〇[0022]對在外科手術(shù)結(jié)束時通過單次應(yīng)用而獲得延長的手術(shù)后止痛存在需要。已知的基于磷脂的儲庫制劑遭受使它們難于施用的高粘度的缺點(diǎn)，并在環(huán)境溫度缺少長期的穩(wěn)定性。對局部麻醉劑的穩(wěn)定的儲庫制劑有未滿足的需要，它們具有改善的粘度，使它們順從于遞送到作用需要的位點(diǎn)。[0023]發(fā)明概述[0024]本發(fā)明提供了非水的、前脂質(zhì)體儲庫局部麻醉劑制劑，其在與體液接觸時有益地原位生成脂質(zhì)體或其它脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明的儲庫制劑的方法，其中，所述組合物在制備過程的任一階段未暴露于水相。除了可存在于用于制造所述組合物的賦形劑中的殘留水分，所述組合物不含水。[0025]此外，本發(fā)明提供了僅使用GRAS賦形劑的基本不含合成的磷脂的儲庫制劑。因此，本發(fā)明的組合物提供了局部麻醉劑藥物的改善的穩(wěn)定性、提高的治療持續(xù)時間以及減少的副作用。[0026]本發(fā)明部分地基于意外的發(fā)現(xiàn)：攜帶局部麻醉劑的油性溶液相對于凝膠或類凝膠制劑在組織中保留更長的時間，并提供改善的緩釋性質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方式，在引入生理體液到手術(shù)位點(diǎn)后，本發(fā)明的溶液在體內(nèi)形成脂質(zhì)體或微團(tuán)（micelle)或其它類型的脂質(zhì)組裝體，從而在持續(xù)的期間釋放局部麻醉劑。因此，前脂質(zhì)體制劑是穩(wěn)定的，并可在室溫儲存，這與需要在2-8°C儲存的脂質(zhì)體制劑相比，在制劑的運(yùn)輸和儲存方面是有利的。所述制劑將保持它的活性組分，并且在與表面活性劑接觸時不突釋（burst)，所以將不會如同脂質(zhì)體突釋時可能的那樣釋放麻醉劑到系統(tǒng)中。[0027]在一個方面，本發(fā)明提供了非水的藥物制劑，包含：局部麻醉劑；天然的非合成磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；非水的藥學(xué)上可接受的載體；以及作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑。[0028]在另一個實(shí)施方式中，所述非水的藥物制劑主要由以下組成：局部麻醉劑；天然的非合成磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；非水的藥學(xué)上可接受的載體；和共溶劑。在一個實(shí)施方式中，所述非水的藥物制劑由以下組成：局部麻醉劑；天然的非合成磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；非水的藥學(xué)上可接受的載體；抗氧化劑以及作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑。[0029]根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少24個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少12個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少1個月。[0030]根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少24個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少12個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少1個月。[0031]根據(jù)一些實(shí)施方式，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述非芳香性的共溶劑為醇。在一些實(shí)施方式中，所述醇為乙醇。在一些實(shí)施方式中，乙醇以約1%至約15%按重量計（wt%)的量存在。在一些實(shí)施方式中，乙醇以約2wt%至約10wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，乙醇以約4wt%至約6wt%的量存在。[0032]在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于注射。在一些實(shí)施方式中，所述制劑的粘度小于2500cP。在一些實(shí)施方式中，所述制劑的粘度小于2000cP。在一些實(shí)施方式中，所述制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述制劑的粘度在1000-2000cP的范圍內(nèi)。[0033]在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含有尺寸大于IOOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含有尺寸大于50nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含有尺寸大于20nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含有尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物為基本不含顆粒的油性溶液。在一些實(shí)施方式中，所述組合物為清澈的溶液。[0034]在一些實(shí)施方式中，局部麻醉劑以等于約0.2wt%至約18wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，局部麻醉劑以等于約lwt%至約12wt%的量存在。在其它實(shí)施方式中，局部麻醉劑以等于約2wt%至約4wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，局部麻醉劑以等于約3wt%至約6wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述局部麻醉劑為羅哌卡因。在一些實(shí)施方式中，羅哌卡因?yàn)榱_哌卡因鹽酸鹽。[0035]在一些實(shí)施方式中，所述局部麻醉劑具有至少1.5的實(shí)驗(yàn)LogP疏水性值。[0036]在一些實(shí)施方式中，所述磷脂為天然存在的磷脂。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂以約IOwt%至約80wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂以約40wt%至約60wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂以約45wt%至約55wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂不包含任何合成的磷脂。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂不包含1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0037]在一些實(shí)施方式中，所述制劑基本上不含填料，尤其是水不溶性填料或粒狀填料。在一些實(shí)施方式中，所述制劑不含惰性的粒狀或懸浮的材料，例如微球。[0038]在一些實(shí)施方式中，所述制劑基本上不含水。在另一個實(shí)施方式中，文中使用的基本上不含水是指小于所述制劑的0.5%v/v或w/w。在其它實(shí)施方式中，文中使用的基本上不含水是指小于所述制劑的〇.2%v/v或w/w。在特定的實(shí)施方式中，除了可存在于用于制造所述組合物的賦形劑中的殘留水分，所述組合物不含水。在特定的實(shí)施方式中，所述殘留水分少于〇.3%。在特定的實(shí)施方式中，所述殘留水分少于0.15%。[0039]在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體包括芝麻油、棉籽油、紅花油、或一種或更多種甘油三酯。每種可能性是本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為蓖麻油。在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體以約20wt%至約50wt%的量存在。在特定的實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂與所述非水的藥學(xué)上可接受的載體的比在2.2:1至1.2:1的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂與所述非水的藥學(xué)上可接受的載體的比在2:1至1:1的范圍內(nèi)。[0040]在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑還包含抗氧化劑。在一些實(shí)施方式中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0041]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0?2wt%至約10wt%的量的麻醉劑；約40wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿（PC);約35wt%至約55wt%的蓖麻油；以及約2wt%至約IOwt%的乙醇。[0042]在另一方面，本發(fā)明提供了前脂質(zhì)體、非水的、油質(zhì)的藥物制劑，包含：等于約0?5wt%至約5wt%的量的羅哌卡因；約40wt%至約60wt%的磷脂酰膽堿（PC);約35wt%至約55wt%的蓖麻油；以及約2wt%至約IOwt%的乙醇。[0043]在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療疼痛的方法，包括施用上述實(shí)施方式的任一個的藥物制劑給需要其的患者。[0044]在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑以儲庫制劑施用。在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑以單次劑量施用。在一些實(shí)施方式中，通過滲透到切口而施用所述藥物制劑。在一些實(shí)施方式中，通過注射到切口而施用所述藥物制劑。在一些實(shí)施方式中，通過在縫合所述切口后注射到切口而施用所述藥物制劑。[0045]在一些實(shí)施方式中，所述疼痛為手術(shù)后疼痛。[0046]在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑提供了至少約24個小時的疼痛緩解。在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑提供了24和48個小時之間的疼痛緩解。在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑提供了至少約48個小時的疼痛緩解。在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑提供了48和72個小時之間的疼痛緩解。在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑提供了至少約72個小時的疼痛緩解。[0047]在另一個方面，本發(fā)明提供了制造前脂質(zhì)體、非水的油質(zhì)的藥物制劑的方法，所述方法包括：(a)混合非水的藥學(xué)上可接受的載體與：（i)局部麻醉劑，（ii)天然的非合成磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽，和（iii)共溶劑，以提供非水溶液；(b)從所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶劑；（c)加入相同或不同的共溶劑到所述非水溶液，至約2wt%至約12wt%的總量。[0048]根據(jù)一些實(shí)施方式，通過所述方法制備的藥物制劑為清澈的溶液，不含尺寸大于IOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含有水。[0049]根據(jù)一些實(shí)施方式，通過所述方法制備的藥物制劑為清澈的溶液，不含尺寸大于50nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含有水。[0050]在一些實(shí)施方式中，從所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶劑產(chǎn)生油質(zhì)溶液。[0051]根據(jù)本發(fā)明，所述方法不包括暴露于水相，并且不涉及乳化步驟。[0052]在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體包括蓖麻油。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括混合所述非水的藥學(xué)上可接受的載體與抗氧化劑。[0053]在一些實(shí)施方式中，通過蒸發(fā)和/或真空干燥從所述非水溶液去除所述共溶劑。在可選的實(shí)施方式中，所述方法不使用過量的作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，并因此將不需要蒸發(fā)或真空干燥。[0054]在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括高壓滅菌所得的制劑。[0055]在另一個方面，本發(fā)明提供了試劑盒，包括：容器，所述容器含有上述實(shí)施方式中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑；和使用說明書。[0056]在另一個方面，本發(fā)明提供了預(yù)充式注射器，包括上述實(shí)施方式中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑。[0057]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，文中提供了前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑（stockformulation)以及其制造方法，所述儲備制劑包括所述儲庫制劑的全部的賦形劑，不包括所述局部麻醉劑。在特定的實(shí)施方式中，所述前脂質(zhì)體、非水儲備制劑包含：天然的非合成磷脂；非水的藥學(xué)上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑。根據(jù)另一個實(shí)施方式，所述儲備制劑高度穩(wěn)定，并在加入局部麻醉劑之前可儲存延長的時間。[0058]根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少24個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少12個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少1個月。[0059]在特定的實(shí)施方式中，所述儲備制劑基本上不含有水。在特定的實(shí)施方式中，除了可存在于用于制造所述儲庫的賦形劑中的殘留水分，所述儲備制劑不含有水。在特定的實(shí)施方式中，所述殘留水分少于〇.3%。在特定的實(shí)施方式中，所述殘留水分少于0.15%。[0060]在特定的實(shí)施方式中，所述儲備制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，所述儲備制劑的粘度在1000-2000cP的范圍內(nèi)。[0061]在一些實(shí)施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于IOOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于50nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于20nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述儲備制劑不含有尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所屬儲備制劑為基本不含有顆粒的油性溶液。在一些實(shí)施方式中，所述組合物為清澈的溶液。[0062]在另一個方面，本發(fā)明提供了制造前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑的方法，所述儲備制劑包括所述儲庫制劑的全部的賦形劑，不包括局部麻醉劑。所述方法包括：(a)平衡非水的藥學(xué)上可接受的載體；和（b)通過加熱并混合而在所述非水的藥學(xué)上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述方法還包括在步驟（a)加入共溶劑。可選地，所述方法包括在所述方法的步驟（b)加入共溶劑。應(yīng)理解，所述方法可為連續(xù)的過程，其中全部的組分同時被加入并處理。[0063]根據(jù)一些實(shí)施方式，通過所述方法制備的儲備制劑為清澈的溶液，不含有尺寸大于IOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度穩(wěn)定，并且基本上不含有水。根據(jù)一些實(shí)施方式，通過所述方法制備的所述儲備制劑為清澈的溶液，不含有尺寸大于50nm的顆粒，在環(huán)境溫度穩(wěn)定，并且基本上不含有水。[0064]意外地發(fā)現(xiàn)加熱、轉(zhuǎn)矩和高剪切混合的組合導(dǎo)致所述磷脂在所述非水的藥學(xué)上可接受的載體中完全溶解。因此，有益地不需要加入過量的乙醇以及乙醇的后來的蒸發(fā)。[0065]在特定的實(shí)施方式中，在混合所述共溶劑到所述儲備制劑中之前加入抗氧化劑到共溶劑。可選地，在所述方法的步驟（a)或（b)的任一個分別加入所述抗氧化劑，或者與全部其它組分的加入同時分別加入所述抗氧化劑。[0066]在特定的實(shí)施方式中，平衡所述非水的藥學(xué)上可接受的載體（以及任選地所述共溶劑與抗氧化劑）包括加熱至至少約50°C。在另一實(shí)施方式中，平衡所述非水的藥學(xué)上可接受的載體（以及任選地所述共溶劑與抗氧化劑）包括加熱至至少約65°C。在另一實(shí)施方式中，平衡所述非水的藥學(xué)上可接受的載體包括加熱至至少約85°C。[0067]在特定的實(shí)施方式中，所述方法的階段都不包括暴露于水相或乳化。[0068]在特定的實(shí)施方式中，制造方法的階段都不包括過量乙醇。因此，使用該方法，有益地不需要在局部麻醉劑的存在下蒸發(fā)乙醇，從而有利地避免所述局部麻醉劑任何過多的浪費(fèi)。[0069]本發(fā)明部分地基于意外的發(fā)現(xiàn)：所述儲備制劑為即用的儲備制劑，向其中易于混合局部麻醉劑，不需要該制劑的進(jìn)一步的處理。因此，上面實(shí)施方式中描述的任何局部麻醉劑可加入到儲備制劑中，形成前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物?？蛇x地，所述局部麻醉劑在加入到所述儲備制劑之前被溶解。[0070]在另一個特定的實(shí)施方式中，所述方法還包括高壓滅菌所得的儲備制劑。[0071]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，文中提供了用于制造前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物的方法，包括：（a)平衡非水的藥學(xué)上可接受的載體；和（b)通過加熱并混合而在所述非水的藥學(xué)上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂。所述方法還包括在步驟（a)或（b)加入共溶劑。根據(jù)一些實(shí)施方式，在所述方法的步驟（a)加入所述局部麻醉劑。根據(jù)一些實(shí)施方式，在所述方法的步驟（b)加入所述局部麻醉劑。根據(jù)一些實(shí)施方式，在所述方法的另外的步驟（c)加入所述局部麻醉劑。[0072]根據(jù)一些實(shí)施方式，通過所述方法制備的藥物組合物為清澈的溶液，不含有尺寸大于IOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。根據(jù)一些實(shí)施方式，通過所述方法制備的藥物組合物為清澈的溶液，不含有尺寸大于50nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。[0073]根據(jù)一些實(shí)施方式，所述方法使得能夠加入所述局部麻醉劑到預(yù)制備的儲備制劑，不需要另外的處理?？蛇x地，所述方法為連續(xù)的，意味著同時加入并處理全部或至少部分的所述組分。[0074]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了試劑盒，包括容器，所述容器含有上述實(shí)施方式中的任一項(xiàng)所述的儲備制劑。在特定的實(shí)施方式中，所述試劑盒還包括局部麻醉劑。[0075]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了通過上述實(shí)施方式中的任一項(xiàng)所述的方法制備的前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑。[0076]在另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療或緩解疼痛的方法，包括施用有效量的上述實(shí)施方式中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物給需要其的受試者。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或緩解疼痛的上述實(shí)施方式中的任一項(xiàng)所述的藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含羅哌卡因。[0077]附圖簡述[0078]將參照下面的附圖描述本發(fā)明，展示附圖僅用于描述的目的，而不是旨在限制本發(fā)明。[0079]圖1顯示了使用coulterLS230粒度分析儀獲得的粒度分布檢測結(jié)果。圖IA顯示了儲庫制劑A/生理鹽水（1:1)獲得的結(jié)果，圖IB顯示了儲庫制劑A/豬血漿（1:1)獲得的結(jié)果。[0080]圖2表示了以1:1和1:2的比以豬血漿稀釋的制劑A的Cryo-TEM圖。[0081]圖3為施用各種羅哌卡因制劑給IOkg的豬仔中的手術(shù)后疼痛反應(yīng)研宄的圖解表不O[0082]圖4為施用各種羅哌卡因制劑給健康志愿者中的藥代動力學(xué)響應(yīng)研宄的圖解表不O[0083]發(fā)明詳述[0084]本發(fā)明提供了用于局部麻醉劑的非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑及其制造方法，其中，不包括乳化的步驟，并且所述組合物在任何階段不暴露于水相。此外，本發(fā)明提供了僅使用GRAS賦形劑、基本上不含合成的磷脂的儲庫制劑。[0085]本發(fā)明還提供了前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑以及其制造方法，所述儲備制劑包括所述儲庫制劑的全部賦形劑，不包含局部麻醉劑。所述儲備制劑易于添加所述局部麻醉劑，并且基本上不含水。[0086]宙義和縮寫詞[0087]如文中使用，"局部麻醉劑"是指任何已知的局部麻醉劑，包括藥用鹽、溶劑化物、外消旋物及其異構(gòu)體。如文中使用，"羅哌卡因"是指羅哌卡因、羅哌卡因的藥學(xué)上可接受的鹽、羅哌卡因的溶劑化物或羅哌卡因的藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。例如，文中使用的術(shù)語"羅哌卡因"包括羅哌卡因鹽酸鹽一水合物。當(dāng)文中討論羅哌卡因的量或百分比時，認(rèn)為約4.78wt%的羅哌卡因HCl-水合物的百分比等于約4wt%的羅哌卡因堿的百分比。相似地，認(rèn)為約〇.63wt%、l.19wt%或2.39wt%的羅哌卡因HCl-水合物的百分比等于約0.5-2wt%的羅哌卡因堿的百分比。[0088]如文中使用，"溶劑化物"是指包括化合物或所述化合物的鹽以及一種或更多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子例如一個或更多個乙醇分子的分子復(fù)合物。[0089]如文中使用，"水合物"是指一種溶劑化物，其中，一個或更多個溶劑分子為水分子。[0090]如文中使用，"非水制劑"是指其中溶劑不包括水的制劑。"非水制劑"基本上不包含水，或包含少于0.5%、0.4%、0.3%或0.2%￥/^或￥八的水。然而，"非水制劑"可包含痕量的水（達(dá)到〇.5%w/w)，例如溶質(zhì)的一種中存在的水，例如羅哌卡因鹽酸鹽一水合物中存在的水。[0091]如文中使用，"非水制劑"是指在其制備的任何階段不含乳液的制劑。可通過在加熱至約50°C的水浴聲波儀中由聲處理獲得溶解麻醉劑。[0092]如文中使用，"前脂質(zhì)體制劑"是指在使用前或儲存條件下不含可檢測的量的脂質(zhì)體的制劑。在另一個實(shí)施方式中，在與活組織液接觸時形成脂質(zhì)體。在另一個實(shí)施方式中，在體內(nèi)形成脂質(zhì)體。在另一個實(shí)施方式中，所述非脂質(zhì)體制劑為前脂質(zhì)體制劑（在體內(nèi)與體液接觸時形成脂質(zhì)體）。[0093]如文中使用，"粘度"是指組合物對由剪應(yīng)力或張應(yīng)力引起的逐步變形的阻力。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述組合物具有在1000-3000cP、1250-2500cP、1400-2000cP、1500-1850cP的范圍內(nèi)的粘度。每種可能性是本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0094]如文中使用，"注射劑"是指可使用范圍從18_30Gauge、20_25Gauge、2l_23Gauge針的針注射或滲透到傷口中的制劑。每種可能性是本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0095]如文中使用，"約"意思是在其后的值的±10%之內(nèi)。例如，"約100"意思是90和110之間，包括90和110約5%"意思是4.5%和5.5%之間，包括4.5%和5.5%。[0096]如文中使用，"磷脂"是指包括至少一個磷酸頭部基團(tuán)和至少一個非極性尾部基團(tuán)的分子。如文中使用，"磷脂"限于天然的非合成磷脂。如文中使用，"磷脂"限于天然存在的憐脂。[0097]如文中使用，"油質(zhì)溶液"是指具有類似于油的粘度的溶液。油質(zhì)溶液具有比凝膠、糊劑、糊劑狀或凝膠狀制劑小的粘度。如文中使用，"油質(zhì)液體"是指具有類似于油的粘度的液體。油質(zhì)液體具有比凝膠、糊劑、糊劑狀或凝膠狀液體小的粘度。[0098]如文中使用，"共溶劑"是指提高治療劑在制劑內(nèi)的溶解度和/或減小制劑的粘度，從而使制劑適于注射的物質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。[0099]如文中使用，術(shù)語"穩(wěn)定的組合物"是指在環(huán)境溫度儲存時不形成沉淀的組合物。[0100]如文中使用，術(shù)語"環(huán)境溫度"和"室溫"可交換地指20-25°C范圍內(nèi)的溫度。[0101]如文中使用，術(shù)語"清澈的溶液"是指基本透明的溶液，不含有大于IOOnm的顆粒。可選地，術(shù)語"清澈的溶液"是指基本透明的溶液，不含有大于50nm的顆粒?？蛇x地，術(shù)語"清澈的溶液"是指基本透明的溶液，不含有大于20nm的顆粒。[0102]如文中使用，術(shù)語"不含大于IOOnm的顆粒"是指含少于5%的大于IOOnm的顆粒的溶液。如文中使用，術(shù)語"不含大于50nm的顆粒"是指含少于5%的大于50nm的顆粒的溶液。如文中使用，術(shù)語"不含大于20nm的顆粒"是指含少于5%的大于20nm的顆粒的溶液。[0103]如文中使用，術(shù)語"填料"和"非磷脂填料組分"可交換地指生物可降解或生物不可降解材料，例如但不限于可適于用作組織填料的聚丙交酯-共-乙交酯（PLGA)、羥磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯（PMM)的微球。[0104]如文中使用，除非另外具體地表明，"以重量"是指w/w。如文中使用，對變量的數(shù)值范圍的敘述旨在表達(dá)，本發(fā)明可以等于所述范圍內(nèi)的值的任一個的變量實(shí)施。因此，對于固有地離散的變量，所述變量可等于在數(shù)值范圍內(nèi)的任何整數(shù)值，包括范圍的端點(diǎn)。相似地，對于固有地連續(xù)的變量，所述變量可等于在所述數(shù)值范圍內(nèi)的任何實(shí)際值，包括范圍的端點(diǎn)。作為實(shí)例并且無限制，如果變量固有地離散，描述為具有〇和2之間的值的變量可取值0、1或2,如果變量固有地連續(xù)，則可取值0.0、0.1、0.01、0.001或其它任何彡0并且彡2的實(shí)際值。[0105]如文中使用，除非另外具體地表明，字"或"以"和/或"的包括意義，而非"任一/或"的排他意義使用。在一個實(shí)施方式中，術(shù)語"包括"包括"由…..組成"。[0106]如文中使用，除非上下文另外具體地表明，單數(shù)形式"一個（a)"、"一個（an)"以及"所述"還包括復(fù)數(shù)的指代對象。[0107]如文中使用，"受試者"是指任何動物，包括但不限于人、非人的靈長類動物以及其它哺乳動物、爬行動物和鳥類。[0108]文中使用下面的縮寫詞，所述縮寫詞具有表明的定義：SC為皮下，IM為肌肉內(nèi)，IV為靜脈內(nèi)，PC為磷脂酰膽堿，PCA為患者控制的止痛，NSAID為非留類抗炎止痛劑，DMPG為1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油或其鹽或鹽的組合，NAC為N-乙?；?L-半胱氨酸，CTMC為2-羧基-2,5,7,8-四甲基-G-色原烷醇，GP為豚鼠，DS為家豬，NBF為中性緩沖的制劑，RT為室溫。[0109]延長釋放的儲庫制齊Il[0110]施用儲庫制劑對于活性治療劑的逐步釋放是有利的。在另外的實(shí)施方式中，施用在體內(nèi)形成脂質(zhì)體狀的結(jié)構(gòu)的儲庫制劑對于活性治療劑的逐步釋放是有利的。在一些實(shí)施方式中，用載體配制活性治療劑，所述載體在持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天的期間提供活性治療劑的逐步釋放。儲庫制劑通?；谠隗w內(nèi)逐步分散以釋放活性治療劑的降解的基質(zhì)?？稍O(shè)計儲庫制劑以允許或阻止活性劑的初始突釋（burstrelease)。儲庫制劑的全部組分是可生物相容和可生物降解的。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語"組合物"或"制劑"可互換地使用。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語"儲庫制劑"、"藥性持久的組合物"、"本發(fā)明的制劑"、"前脂質(zhì)體制劑"、"油質(zhì)制劑"和"非水制劑"可互換地使用。[0111]在該上下文中，應(yīng)理解，本發(fā)明的制劑從生產(chǎn)的完成至貫穿儲存直至和包括使用的時間為前脂質(zhì)體、非水的、RT穩(wěn)定的均勻的溶液。在滲透到受試者中后，當(dāng)與體液接觸時，它們可自發(fā)地原位形成脂質(zhì)體或其它囊泡或微團(tuán)。[0112]此外，文中描述的延長釋放的儲庫制劑使患者依從性的負(fù)擔(dān)最小化，因?yàn)樗鼈冃枰^低頻率的止痛藥給藥方案，從而減小這樣的止痛藥的難處理的副作用，門診就診的頻率、需要的臨床支持的量，以及治療的總的時間和住院費(fèi)用。此外，根據(jù)它包含的活性治療劑，文中描述的所述儲庫制劑可通過消除或減小對攜家藥物的需要而降低藥物濫用的風(fēng)險(例如阿片類藥物的濫用）。[0113]在一些實(shí)施方式中，文中描述的儲庫制劑為非脂質(zhì)體。在另一實(shí)施方式中，文中描述的儲庫制劑為非脂質(zhì)體并且非水。在其它實(shí)施方式中，文中描述的儲庫制劑為油質(zhì)的，但是非脂質(zhì)體且非水。在一些實(shí)施方式中，所述儲庫制劑在體內(nèi)進(jìn)入靶組織時形成脂質(zhì)體。在另一實(shí)施方式中，所述儲庫制劑在與活組織或體液接觸時形成脂質(zhì)體。[0114]用于治療疼痛，包括手術(shù)后疼痛的儲庫制劑的延長釋放[0115]局部麻醉劑[0116]局部麻醉劑為用于治療手術(shù)后疼痛的有用的活性治療劑。它們可配制為文中描述的延長釋放的儲庫制劑。局部麻醉劑包括但不限于：阿替卡因、布比卡因、卡鐵卡因、辛可卡因/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利諾卡因、卡波卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、三甲卡因、普魯卡因/苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因/拉羅卡因、丙氧卡因、普魯卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/地卡因、利多卡因/丙胺卡因、石房蛤毒素、河豚毒素以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。每個可能性是本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。當(dāng)然，在文中描述的儲庫制劑中還可使用這些局部麻醉劑的兩種或更多種的組合。[0117]磷脂[0118]磷脂為文中描述的延長釋放的儲庫制劑的有用的組分。磷脂包括至少一個極性頭部基團(tuán)和至少一個非極性尾部基團(tuán)，其中，所述至少一個極性頭部基團(tuán)為磷酸基團(tuán)。所述非極性部分可衍生自脂肪酸。磷脂通常包括兩個非極性基團(tuán)，雖然單個非極性基團(tuán)足夠。當(dāng)存在多于一個非極性基團(tuán)時，它們可相同或不同。合適的磷脂極性頭部基團(tuán)包括但不限于磷脂酰膽堿（PC)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[0119]意外地發(fā)現(xiàn)，與本發(fā)明制劑相關(guān)的增強(qiáng)的性能與天然存在的磷脂相關(guān)，且與合成的磷脂例如但不限于DMPG不相關(guān)。因此，在一些實(shí)施方式中，所述磷脂為天然存在的磷脂。磷脂的合適的來源包括雞蛋、心臟（例如牛）、腦、肝臟（例如牛），以及包括大豆的植物來源。天然存在的磷脂趨于從受試者身體引起較少量的炎癥和反應(yīng)。這對于受試者來說不僅更舒適，還可提高所得的儲庫制劑的停留時間，尤其是對于腸胃外的儲庫制劑，因?yàn)閷κ┯梦稽c(diǎn)募集較少的免疫系統(tǒng)活性。[0120]磷脂包括衍生自甘油（甘油磷脂，磷酸甘油酯）或鞘氨醇（鞘脂類）的脂質(zhì)分子。它們包括極性脂質(zhì)、和在細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能中重要并在膜脂質(zhì)中最豐富的某些磷脂。[0121]一些磷脂為甘油三酯的衍生物，其中一個脂肪酸被磷酸化的基團(tuán)以及幾個含氮的分子的一個所替代。所述脂肪酸鏈為疏水的。然而，磷酸化基團(tuán)和氨基基團(tuán)上的電荷使得分子的該部分親水。結(jié)果為兩親分子。[0122]兩親的磷脂為細(xì)胞膜的主要成分。這些分子形成磷脂雙層，它們的親水（極性）頭部面對它們的含水環(huán)境（例如胞液），并且它們的疏水尾部彼此面對。天然最豐富的磷脂為磷脂酰膽堿（PC)。[0123]磷脂可從天然存在的來源獲得，或者可通過有機(jī)合成制造。卵磷脂為連接到磷酸的膽堿酯的硬脂酸、軟脂酸和油酸的雙甘酯的天然存在的混合物，通常稱為磷脂酰膽堿。氫化的卵磷脂為卵磷脂的受控氫化的產(chǎn)物。[0124]基于卵磷脂的天然存在的磷脂[0125]根據(jù)美國藥典（USP)，卵磷脂為描述不溶于丙酮的磷脂的復(fù)雜的混合物的無產(chǎn)權(quán)的名稱，主要由磷脂酰膽堿（PC)、磷脂酰乙醇胺（PE)、磷脂酰絲氨酸（Ptd-L-Ser或PS)以及磷脂酰肌醇（PtdIns或PI)與各種量的其它物質(zhì)例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物組合組成。卵磷脂的組成及因此它的物理性質(zhì)根據(jù)卵磷脂的來源以及精確的磷脂組成例如磷脂酰膽堿含量等而變化。可商購的卵磷脂產(chǎn)品（卵磷脂）具有兩個主要的來源：雞蛋的蛋黃和大豆。卵磷脂包括：卵磷脂（普通）、大豆卵磷脂或黃豆卵磷脂，以及雞蛋的蛋黃卵磷脂或雞蛋卵磷脂。[0126]卵磷脂為細(xì)胞膜的組分，因此作為人類飲食的正常部分被消耗。它在動物的急性口服研宄、短期口服研宄和亞慢性皮膚研宄中高度地可生物相容并且?guī)缀鯚o毒。卵磷脂和氫化的卵磷脂在動物和人護(hù)膚品中通常無刺激性并且無敏化（參見FiumeZ，2001"FinalreportonthesafetyassessmentofLecithinandHydrogenatedLecithin"，IntJToxicol.；20Suppl1:21-45)〇[0127]藥學(xué)上，卵磷脂主要用作分散劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，并包含在肌肉內(nèi)（M)和靜脈內(nèi)（IV)注射劑、腸胃外營養(yǎng)制劑和局部產(chǎn)物中。卵磷脂還列在用于吸入劑、IM和IV注射劑、口服膠囊、懸浮劑和片劑，直腸、局部和陰道制劑中的FDA無活性成分指南中。在美容方面，卵磷脂和氫化的卵磷脂安全地用在可洗掉的化妝品中；它們可以達(dá)到15%的濃度安全地用在吸收產(chǎn)品中，15%是臨床刺激和致敏研宄化妝品中檢測的最高濃度。[0128]適于文中描述的儲庫制劑的基于卵磷脂的磷脂的一個來源為高純度的大豆卵磷月旨，即不含致敏劑、致炎因子或引起其他劣化的生物反應(yīng)的劑，合格地用在可注射的產(chǎn)品中。大豆卵磷脂的這樣的可注射的形態(tài)可以商標(biāo)名PhospholipidGmbH(Cologne,Germany)的Phospholipon?、LipoidGmbH(Ludwigshafen，Germany)的，Lipoid?S、EvonikIndustries(Parsippany，NJ-之前的Degussa)的Epikliron?商購。這些精煉的大豆卵磷脂產(chǎn)品可包含30%至100%的含量范圍的不同濃度的磷脂酰膽堿（PC)。通過組合不同PC含量的卵磷脂產(chǎn)品，可能改變植入物的相容性以及在組織中的留存。大豆卵磷脂的具體實(shí)例為Phospholipon?90G，它是用0.1%的抗壞血酸棕櫚酸酯穩(wěn)定的純的磷脂酰膽堿。[0129]其它天然存在的磷脂[0130]可用在文中描述的儲庫制劑上的來自天然存在的來源的磷脂的其它實(shí)例包括但不限于鞘氨醇形態(tài)的鞘脂類及衍生物（來自大豆、雞蛋、腦或奶）、植物鞘氨醇及衍生物（來自酵母）、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[0131]儲庫制劑中的總磷脂含量[0132]任選地，文中描述的儲庫制劑包含超過一種的磷脂。儲庫制劑中全部磷脂的合并的量（w/w)稱為總磷脂含量。[0133]文中描述的儲庫制劑的總磷脂含量通常在儲庫制劑的總重量的約10%至約80%的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，儲庫制劑中最小的總磷脂含量（w/w)為約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、75%或80%(包括10%與80%之間的任意值）。在一些實(shí)施方式中，儲庫制劑中最大的總磷脂含量（w/w)為約40%、45%、50%、55%、60%或70%(包括40%與60%之間的任意值）。在一些實(shí)施方式中，總磷脂含量在最小的磷脂含量的值與最大的磷脂含量的值之間。[0134]非水的藥學(xué)上可接受的載體[0135]在一個實(shí)施方式中，非水的藥學(xué)上可接受的載體包括芝麻油、棉籽油、紅花油或一種或更多種甘油三酯。在另一實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為蓖麻油。在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為表面活化劑。在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體以約20wt%至約60wt%的量存在。在另一實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體以約30wt%至約50wt%的量存在。[0136]在另一實(shí)施方式中，磷脂與非水載體的比在3:1-1:2、2.5:1-1:5、2.2:1-1:1.2、2:1-1:1的范圍內(nèi)。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0137]共溶劑[0138]在一些實(shí)施方式中，制劑還包含共溶劑。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑可為但不限于：乙醇、丙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、二甲基異山梨醇酯、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑為甘油。在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑為乙醇。在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑為包含94.9至96.0%￥八之間的乙醇的醇舊？。在另一實(shí)施方式中，所述共溶劑以1-15被％的量在制劑中存在。在另一實(shí)施方式中，所述共溶劑以0.5-lOwt%的量在制劑中存在。在另一實(shí)施方式中，所述共溶劑以4-8wt%的量在制劑中存在。在另一實(shí)施方式中，所述共溶劑以5-7wt%的量在制劑中存在。在另一實(shí)施方式中，所述共溶劑以5.5-6.5wt%的量在制劑中存在。意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用芳香性的共溶劑例如但不限于苯甲醇時，施用所述組合物到豚鼠的切口傷口中引起不良反應(yīng)，例如在應(yīng)用位點(diǎn)的皮膚的刺激。[0139]粘度改性劑[0140]在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于通過18-25G的注射針注射。在另一個實(shí)施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于通過2IG的針注射。[0141]根據(jù)一些實(shí)施方式，加乙醇到儲庫制劑中未負(fù)面地影響低水溶性的局部麻醉劑例如羅哌卡因的活性以及血液和創(chuàng)傷濃度或穩(wěn)定性，而是通過減小粘度而增強(qiáng)了流動性，從而增強(qiáng)了制劑的可注射性，并且允許使用小得多的直徑的注射針。[0142]此外，如通過脂質(zhì)體形成分析說明的，加粘度改性劑乙醇到儲庫制劑未負(fù)面地影響在暴露于水環(huán)境時形成脂質(zhì)體的能力，并且然后確保了局部麻醉劑的緩慢釋放。[0143]在一些實(shí)施方式中，制劑的粘度小于2500cP。在一些實(shí)施方式中，制劑的粘度小于2000cP。在另一實(shí)施方式中，制劑的粘度優(yōu)選在1000-3000cP、1000-2500cP、1000-2000cP、1250-2000cP、1500-2000cP、1500-1850cP的范圍內(nèi)。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0144]意外地發(fā)現(xiàn)，為了提高活性的停留時間和持續(xù)時間，組合物應(yīng)具有1000-2000cP的范圍內(nèi)的粘度，盡管作為其結(jié)果可注射性減小。例如，如下面實(shí)施例5中顯示，根據(jù)本發(fā)明的制劑甚至在注射后四天顯示在創(chuàng)傷附近保持更高的羅哌卡因濃度。[0145]抗氧化劑[0146]在一些實(shí)施方式中，延長釋放的儲庫制劑包含一種或更多種抗氧化劑。抗氧化劑可用于防止或減小本文所述儲庫制劑中磷脂的氧化。為此目的，可使用任何無毒性的生物相容的抗氧化劑。示例的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸（維生素C)、半胱氨酸（L-半胱氨酸）、N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC)、L-肉毒堿、乙酰基-L-肉毒堿、a硫辛酸、谷胱甘肽、a生育酚（維生素E)、2-羧基-2,5,7,8-四甲基-6-色原烷醇（CTMC)、抗壞血酸棕櫚酸酯和尿酸。這些或其它抗氧化劑的藥學(xué)上可接受的鹽也可認(rèn)為是"抗氧化劑"，并可用在文中描述的儲庫制劑中。上述這些示例性抗氧化劑可從各種來源商購。[0147]賦形劑[0148]各種賦形劑可包含在局部麻醉劑的儲庫制劑中。[0149]合適的藥物賦形劑的實(shí)例在Remington'sPharmaceuticalSciences14471676(AlfonsoR.Gennaro編輯，第19版?1995)和StrickleyR.，"SolubilizingExcipientsinOralandInjectableFormulations,"PharmaceuticalResearch,第21卷，第2期，2004年2月，第201-230頁中描述，它們通過引用整體并入本文。[0150]當(dāng)必要時，局部麻醉劑的儲庫制劑還可包括增溶劑。通常，單獨(dú)或以單位劑型混合到一起地提供各組分，例如，作為在密封的容器例如指示活性劑的量的安瓿或藥囊(sachette)中的干燥的凍干粉末或不含水的濃縮物。[0151]前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑[0152]在一些實(shí)施方式中，延長釋放的儲庫制劑為非水、油質(zhì)或其任意組合。所述制劑可包括（a)局部麻醉劑；(b)第一磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；（c)任選地，第二磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；（d)非水的藥學(xué)上可接受的載體，例如但不限于油；和（e)共溶劑，例如但不限于醇。在一些實(shí)施方式中，儲庫為前脂質(zhì)體并原位形成脂質(zhì)體。[0153]在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含大于IOOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含尺寸大于50nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含尺寸大于20nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物不含尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物基本上為不含顆粒的油性溶液。在一些實(shí)施方式中，所述組合物為清澈的溶液。[0154]根據(jù)包括形成納米分散體，然后凍干以獲得無水凝膠的制備方法制備的現(xiàn)有技術(shù)的制劑（參見US2012/0316108)，未能形成清澈的溶液，并包含顆粒。換句話說，這些是納米分散體，而非清澈的溶液。[0155]所述局部麻醉劑可為阿替卡因、布比卡因、卡鐵卡因、辛可卡因/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利諾卡因、卡波卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、三甲卡因、普魯卡因/苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因/拉羅卡因、丙氧卡因、普魯卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/地卡因、利多卡因/丙胺卡因、石房蛤毒素、河豚毒素、它們的組合、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述局部麻醉劑為羅哌卡因。[0156]還可使用這些活性藥物成分（API)或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的兩種或更多種的組合。API的濃度通常為0.2%至約10%之間、或約2%至約4%之間、或等于化合物的游離堿或游離酸（例如，如果局部麻醉劑為鹽和/或水合物的形態(tài)）的約〇.2%至約10%、或約2%至約4%。明顯地，局部麻醉劑的濃度將依賴于使用的具體的局部麻醉劑以及期望的疼痛緩解的時長或情況（profile)。[0157]當(dāng)然，儲庫制劑中局部麻醉劑的量將依賴于：使用哪種局部麻醉劑、目前允許的最大的一次（onetime)的量、醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥、患者等。在一些實(shí)施方式中，麻醉劑的量為約0.2wt%至約IOwt%，并且在一些實(shí)施方式中，所述量為約2wt%至約4wt%。[0158]在一些實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂可為上述的任何磷脂。在一些實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂在制劑中以約l〇wt%至約80wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂不是合成的脂質(zhì)，例如1，2_二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑不含1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物基本不含DMPG。在該語境中，不含DMPG是指濃度小于0.5%，優(yōu)選小于0.1%。[0159]在一些實(shí)施方式中，所述非合成的磷脂在所述制劑中以約40wt%至約60wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0160]在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體在所述制劑中以約20wt%至約50wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為蓖麻油、芝麻油、棉籽油、紅花油或一種或更多種甘油三酯。[0161]在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑為醇。在一些實(shí)施方式中，所述醇為乙醇。乙醇在所述制劑中可以以約lwt%至約15wt%的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述共溶劑用作粘度調(diào)節(jié)劑，使所述組合物適于注射。在一些實(shí)施方式中，制劑的粘度小于2500cP。在一些實(shí)施方式中，制劑的粘度小于2000cP。在一些實(shí)施方式中，制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，制劑的粘度在1000-2000cP的范圍內(nèi)。非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑任選地包括抗氧化劑。合適的抗氧化劑如上述。[0162]所述非水的非脂質(zhì)體儲庫制劑可任選地包括另外的組分，例如各種賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑例如EDTA或依地酸、鹽、著色劑等。[0163]根據(jù)一些實(shí)施方式，所述制劑不含糖類，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直鏈淀粉、淀粉、支鏈淀粉、或其混合物。[0164]雖然文中所述的前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑稱作非水（或基本無水），但是仍可存在殘留的或痕量的水分子，例如來自用于制造所述制劑的組分。仍認(rèn)為這樣的儲庫制劑是非水的。在一些實(shí)施方式中，水引發(fā)脂質(zhì)體的形成，所以儲庫制劑必須如文中所述不含水，或者至少具有微小量的水。在特定的實(shí)施方式中，殘留的水分少于0.3%。在特定的實(shí)施方式中，殘留的水分少于0.15%，如通過使用KarlFischer方法確定的。因此，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)與含水體液接觸（例如與包含水的活的組織接觸）時，在儲庫制劑內(nèi)形成脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，在干燥的條件下制備和儲存本發(fā)明的制劑，這確保組合物基本"無水"，并且僅在施用到體液時可原位形成脂質(zhì)體。[0165]制誥非脂質(zhì)體、非水的制劑的方法[0166]在一些實(shí)施方式中，如下制備本發(fā)明的前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑：[0167]1?局部麻醉劑（例如羅哌卡因）、天然的非合成磷脂（例如Phospholipon?90G)、藥學(xué)上可接受的非水載體（例如蓖麻油），以及任選地抗氧化劑（例如半胱氨酸HC1)通過升溫和/或超聲處理、和/或任何其它的分散和/或混合所述組分的方式溶解于共溶劑中（例如醇，如乙醇）。[0168]2.通過例如蒸發(fā)和/或真空泵干燥去除或部分去除過量的醇。其它方法也可用于去除醇，或者用最終制劑中精確量的乙醇生產(chǎn)制劑。[0169]3.任選地，預(yù)先確定步驟2的終產(chǎn)物中殘留的醇的量。[0170]4.如果需要，可加入額外量的相同或不同的共溶劑，并與步驟2的產(chǎn)物混合，至約4-8%(w/w)的最終的醇濃度。已經(jīng)確定最終6%(w/w)的醇濃度效果好。[0171]5.任選地，轉(zhuǎn)移步驟4的產(chǎn)物到小瓶和/或滅菌（例如通過高壓滅菌）。[0172]還預(yù)期該方法的各種改變。然而，水不作為制造前脂質(zhì)體的非水的儲庫制劑的方法中的加工助劑或者作為賦形劑被加入。由于在制備過程中未加入水，不需要凍干步驟。實(shí)際上，組合物的制備不需要加入糖類，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直鏈淀粉、淀粉、支鏈淀粉或其混合物。在去除水的過程中通常需要加入糖類以避免磷脂顆粒或液滴的聚集。[0173]由于在本公開的方法中未形成乳劑或分散體，所以所得的制劑基本不含顆粒，并且是真的溶液。在存在顆粒的情況下，這樣的顆粒將具有小于l〇〇nm，可選地小于50nm，可選地小于20nm的平均粒徑，并且可稱為基本不含顆粒的油性溶液。與本領(lǐng)域中已知的包括乳化和/或分散的步驟的其它方法不同，該方法是有益的。包括乳化或分散的已知方法導(dǎo)致形成包含顆粒的組合物，如以下示例的。[0174]意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑可經(jīng)滅菌，例如但不限于高壓滅菌，不損害制劑的活性或一致性。這與通過包括乳化或納米分散體的制備方法產(chǎn)生的現(xiàn)有技術(shù)的制劑不同，現(xiàn)有技術(shù)的制劑然后凍干以獲得無水凝膠。高壓滅菌現(xiàn)有技術(shù)的制劑將破壞凝膠中存在的納米顆粒，并且影響制劑的活性和一致性。[0175]前脂質(zhì)體、非水的儲各制劑[0176]本發(fā)明部分地基于意外的發(fā)現(xiàn)：可形成局部麻醉劑容易地混合進(jìn)的即用型的儲備制劑。所述儲備制劑包含天然的非合成磷脂；非水的藥學(xué)上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑。根據(jù)一些實(shí)施方式，除了可存在于用于制造所述組合物的賦形劑中的殘留水分，所述儲備制劑不含水。在特定的實(shí)施方式中，如通過使用用于自動確定水含量的KarlFischer方法確定的，殘留水分少于0.3%。在特定的實(shí)施方式中，如通過使用用于自動確定水含量的KarlFischer方法確定的，殘留水分少于0.15%。[0177]制備儲備制劑時，可容易地加入局部麻醉劑，不需要進(jìn)一步處理制劑?？蛇x地，局部麻醉劑在加入儲備制劑前預(yù)溶解。根據(jù)一些實(shí)施方式，局部麻醉劑在加入儲備制劑前溶于相同或不同的藥學(xué)上可接受的非水載體。可選地，可加入局部麻醉劑，隨后加熱并混合最終組合物。[0178]在一些實(shí)施方式中，儲備制劑不含大于IOOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑不含尺寸大于50nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑不含尺寸大于20nm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑不含尺寸大于IOnm的顆粒。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑為基本不含顆粒的油性溶液。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑為清澈的溶液。[0179]作為無水的單相凝膠公開的現(xiàn)有技術(shù)的制劑（US2012/0316108)表現(xiàn)為納米顆粒的半透明的懸浮液，但是實(shí)際上不是真的溶液。通過如下制備的現(xiàn)有技術(shù)的制劑未形成清澈的溶液，并包含顆粒：a)混合組分以形成包括一種或更多種磷脂以及過量的水的主分散系；b)使所述主分散體均勻以形成具有小于約200nm的直徑的平均粒徑的納米分散體；c)使所述納米分散體通過0.2或0.45微米的過濾器；以及d)去除水至少于5wt%，優(yōu)選少于3wt%，更優(yōu)選少于lwt%。換句話說，這些是納米分散體而非清澈的溶液。[0180]根據(jù)一些實(shí)施方式，制劑不含糖類，例如但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、直鏈淀粉、淀粉、支鏈淀粉、或其混合物。[0181]在一個實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂可為上述磷脂的任一種。在另一個實(shí)施方式中，所述天然的非合成磷脂在所述制劑中以約l〇wt%至約80wt%的量存在。在另一個實(shí)施方式中，所述磷脂不是合成的磷脂，例如1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑不含1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸甘油（DMPG)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物基本不含DMPG。在該語境中，不含DMPG是指濃度小于0.5%，優(yōu)選小于0.1%。[0182]在一個實(shí)施方式中，第一磷脂在所述制劑中以約40wt%至約60wt%的量存在。在另一實(shí)施方式中，所述磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0183]在一個實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體在所述制劑中以約20wt%至約50wt%的量存在。在另一實(shí)施方式中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為蓖麻油、芝麻油、棉籽油、紅花油或一種或更多種甘油三酯。在另一實(shí)施方式中，磷脂與非水載體的比在3:1-1:2、2.5:1-1:5、2.2:1-1:1.2、2:1-1:1的范圍內(nèi)。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0184]在一個實(shí)施方式中，所述共溶劑為醇。在另一實(shí)施方式中，所述醇為乙醇。乙醇可以在所述制劑中以約lwt%至約15wt%的量存在。如上面解釋，共溶劑可用作粘度調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑的粘度小于2500cP。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑的粘度小于2000cP。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑的粘度在1000-2500cP的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，儲備制劑的粘度在1000-2000cP的范圍內(nèi)。[0185]所述非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑任選地包括抗氧化劑。合適的抗氧化劑如上述。[0186]所述非水的前脂質(zhì)體儲庫制劑可任選地包括另外的組分，例如各種賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑例如EDTA或依地酸、鹽、著色劑等。[0187]雖然文中所述的前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑稱作非水（或基本無水），但是仍可存在殘留的或痕量的水分子，例如來自用于制造所述制劑的組分。仍認(rèn)為這樣的儲庫制劑是非水的。在特定的實(shí)施方式中，殘留的水分少于0.3%。在特定的實(shí)施方式中，殘留的水分少于0.15%。[0188]制誥非脂質(zhì)體、非水的儲各制劑的方法[0189]根據(jù)一些實(shí)施方式，通過加局部麻醉劑到預(yù)制備的儲備制劑而制備本發(fā)明的前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物。使用該方法，有利地不需要加入過量的乙醇，以及后面在局部麻醉劑的存在下蒸發(fā)乙醇。[0190]意外地發(fā)現(xiàn)，加熱、轉(zhuǎn)矩和高剪切混合的組合使得磷脂完全溶解于藥學(xué)上可接受的非水載體中。[0191]如下制備儲備制劑。[0192]1.在65°C平衡藥學(xué)上可接受的非水載體（例如蓖麻油）和任選地共溶劑（例如醇，如乙醇），任選地包含抗氧化劑（例如半胱氨酸HC1)。[0193]2?加入天然的非合成磷脂（卵磷脂，例如Phospholipon?90G)，并在65°C高轉(zhuǎn)矩和剪切混合。[0194]3.當(dāng)非合成磷脂完全溶解時，冷卻所述混合物至室溫。[0195]4.任選地，將步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到小瓶和/或滅菌（例如通過高壓滅菌）。[0196]現(xiàn)在，局部麻醉劑（例如羅哌卡因）可加入到預(yù)制備的儲備制劑。可選地，在方法的步驟1、方法的步驟2、方法的步驟3或方法的步驟4加入局部麻醉劑。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0197]如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的，制備的改善的方法消除了在溶解過程中加入過量的乙醇的需要。結(jié)果，避免了后續(xù)在局部麻醉劑的存在下通過蒸發(fā)從制劑中去除過量乙醇。[0198]意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑可經(jīng)滅菌，例如但不限于高壓滅菌，而不破壞制劑的活性或一致性。這與通過包括產(chǎn)生納米分散體，隨后凍干納米分散體以獲得無水凝膠的制備方法產(chǎn)生的相似制劑不同。高壓滅菌后者將破壞凝膠中存在的納米顆粒，并影響制劑的活性和一致性。[0199]本發(fā)_的治療，包括疼痛的治療[0200]文中描述的組合物有用地攜帶局部麻醉劑并緩慢地釋放（延長的釋放）。因此，在一些實(shí)施方式中，文中公開的組合物有用地用于治療或緩解疼痛，包括手術(shù)后（外科手術(shù)后）疼痛。在特定的實(shí)施方式中，疼痛為手術(shù)后疼痛。[0201]文中描述的儲庫制劑可用于各種需要各種緩慢釋放制劑的治療目的。[0202]患疼痛或易受疼痛影響的受試者可受益于根據(jù)文中描述的方法的疼痛的緩和更長的時期。在一個實(shí)施方式中，施用局部麻醉劑儲庫制劑可持續(xù)幾個小時，例如12小時至24小時、24小時至48小時、48小時至72小時，或更長時間。如果期望更長時期的疼痛緩解，可重復(fù)施用局部麻醉劑儲庫制劑。典型地，可在約1周至約12周或更長的時期內(nèi)重復(fù)施用儲庫制劑兩次、三次或更多次。在一個實(shí)施方式中，可如所需地施用局部麻醉劑給個體例如約2小時至約72小時、約4小時至約36小時、約12小時至約24小時、約2天至約5天的時期或其他范圍或時間，包括這些范圍的增量范圍。[0203]用文中描述的儲庫制劑中存在的相對高濃度的局部麻醉劑一次注射使得本發(fā)明的藥物遞送的這一延長的期間成為可能，沒有突釋作用的危害，所述突釋是劑量忽然增加到毒性水平或可影響CNS或心血管系統(tǒng)的水平。在特定的實(shí)施方式中，局部麻醉劑遞送到受試者，不需要重新接觸注射器和/或不需要在一段時間后重新填充注射器或重復(fù)給藥。[0204]遞送的藥物的實(shí)際劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地計算，并根據(jù)各種因素例如選擇使用的藥物的效力和其它性能（例如疏水性）而變化。[0205]根據(jù)一些實(shí)施方式，可使用例如外部泵或植入泵的形態(tài)的藥物遞送裝置完成局部麻醉劑的基本持續(xù)的遞送（例如通過輸液、擴(kuò)散等）。本發(fā)明預(yù)期的遞送路徑包括但不必限于植入、腸胃外路徑（例如皮下注射滲透或滴注、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、椎內(nèi)、滲透等）以及局部應(yīng)用。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。腸胃外遞送到開放性創(chuàng)傷或緊挨它（例如滲透到手術(shù)切口中）是特別感興趣的遞送路徑。[0206]易#局部麻醉劑治療的疼痛[0207]在一個實(shí)施方式中，施用文中描述的局部麻醉劑儲庫制劑可用于促進(jìn)與多種紊亂、狀況或疾病的任一種相關(guān)的疼痛的治療。疼痛的原因可以是可辨認(rèn)或未鑒別出的。當(dāng)可辨認(rèn)時，疼痛的來源可為，例如惡性的、非惡性的、傳染性的、非傳染性的或自體免疫來源。[0208]目前未患疾病或狀況但是易受它們影響的受試者也可受益于使用本發(fā)明的裝置和方法的預(yù)防性疼痛治療，例如在外傷手術(shù)前。順從于根據(jù)本發(fā)明的治療的疼痛可包括與不疼痛的間隔交替的延長的疼痛發(fā)作，或者嚴(yán)重性改變的基本不間斷的疼痛。[0209]通常，疼痛可為體因性、神經(jīng)性或心因性的。體因性疼痛可為肌肉或骨骼（即骨關(guān)節(jié)炎、腰骶的背部疼痛、外傷后、肌筋膜的）、內(nèi)臟（即慢性胰腺炎、潰瘍、腸易激）、缺血性(即閉塞性動脈硬化）或癌癥的發(fā)展相關(guān)的（例如惡性或非惡性）。神經(jīng)性疼痛可由于外傷后的神經(jīng)痛以及手術(shù)后神經(jīng)痛，可與神經(jīng)病相關(guān)（即糖尿病、毒性等），并且可與神經(jīng)嵌壓、面神經(jīng)痛、會陰部神經(jīng)痛、截肢術(shù)后、丘腦、灼痛以及反射性交感神經(jīng)萎縮征相關(guān)。每種可能性是本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0210]順從于治療的狀況、疾病、紊亂以及疼痛的來源的具體實(shí)例包括但不限于手術(shù)后疼痛（還稱為外科手術(shù)后疼痛）、癌癥疼痛（例如轉(zhuǎn)移性的癌癥或非轉(zhuǎn)移性的癌癥）、慢性炎癥疾病疼痛、神經(jīng)性疼痛、醫(yī)源性疼痛（例如，侵入性操作或高劑量放射治療后的疼痛，例如涉及疤痕組織的形成，導(dǎo)致運(yùn)動自由度的使人虛弱的損害以及巨大的慢性疼痛）、復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合征、衰退的背痛（failed-backpain)(慢性背部疼痛）、軟組織疼痛、關(guān)節(jié)和骨骼疼痛、中樞性疼痛、損傷（例如使人虛弱的損傷，如截癱、四肢癱瘓等，以及不使人虛弱的損傷（例如，對背部、頸部、脊椎、關(guān)節(jié)、腿、胳膊、手、腳等的損傷）、關(guān)節(jié)疼痛（例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、病因不明的關(guān)節(jié)炎的癥狀等），遺傳性疾?。ɡ珑牋罴?xì)胞性貧血）、傳染病及導(dǎo)致的綜合征（例如萊姆病、AIDS等）、慢性頭痛（例如偏頭痛）、灼性神經(jīng)痛，感覺過敏，交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，幻肢綜合征、失神經(jīng)支配等。疼痛可與身體的任何部分相關(guān)，例如骨骼肌肉系統(tǒng)，內(nèi)臟器官，皮膚，神經(jīng)系統(tǒng)等。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0211]癌癥疼痛是可使用局部麻醉劑的儲庫制劑緩解的疼痛的一個寬的種類的實(shí)例。癌癥疼痛的一個潛在的原因?yàn)橛捎谀[瘤性病變的組織嚴(yán)重的局部拉伸。例如，由于癌癥細(xì)胞以無限制的方式增殖，所以癌癥細(xì)胞增殖的局部區(qū)域中的組織經(jīng)受轉(zhuǎn)移組織并容納瘤體占用的增加的體積需要的機(jī)械壓力。當(dāng)腫瘤負(fù)擔(dān)局限于小的封閉的區(qū)室例如骨髓時，產(chǎn)生的壓力可導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛。疼痛的另一個原因可來源于用于抗?fàn)幓颊叩陌┌Y的侵入性治療，例如放射治療、化學(xué)療法等。這樣的癌癥治療可包括局部的或廣泛的組織損傷，產(chǎn)生疼痛。[0212]與任何類型的惡性或非惡性癌癥相關(guān)的疼痛可以是順從于根據(jù)文中描述的方法緩和的。與疼痛關(guān)聯(lián)的癌癥的具體的實(shí)例（由于癌癥自身的性質(zhì)或用于治療癌癥的治療）包括但不必限于肺癌、膀胱癌、黑素瘤、骨癌、多發(fā)性骨髓瘤、腦癌、非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、口腔癌、宮頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、發(fā)育不良痣、內(nèi)分泌癌、前列腺癌、頭頸部癌、肉瘤、霍奇金氏病、皮膚癌、腎癌、胃癌、白血病、睪丸癌、肝癌、子宮癌和再生障礙性貧血。某些類型的神經(jīng)性疼痛也可以順從于根據(jù)本發(fā)明的治療。[0213]也可順從于使用文中描述的方法治療的慢性背疼是另一寬的種類的疼痛。慢性背疼通常是由于下面6個原因的一種或多種：（i)由滑脫、關(guān)節(jié)炎、鍥入或脊柱側(cè)凸引起的椎骨關(guān)節(jié)面上的壓力；（ii)神經(jīng)根病，由于椎間盤膨出或腫瘤對神經(jīng)根的機(jī)械壓迫；（iii)肌腱炎或肌腱扭傷；（iv)肌肉痙攣或肌肉扭傷；（V)局部缺血，循環(huán)流動的局部不足；和（Vi)神經(jīng)病，代謝病因或由髓質(zhì)腫瘤（cordtumor)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的神經(jīng)組織損傷。[0214]前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑的施用[0215]預(yù)期，使用局部麻醉劑例如但不限于羅哌卡因的儲庫制劑的疼痛緩解將持續(xù)至少2-3天的期間，并且足以減小或消除對合成止痛藥或患者自控制的止痛的需要。在一些實(shí)施方式中，設(shè)計局部麻醉劑例如羅哌卡因的儲庫制劑以代替或增強(qiáng)現(xiàn)有的手術(shù)后疼痛產(chǎn)品。[0216]可通過標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)確定有效地治療或預(yù)防疼痛的局部麻醉劑的量。此外，可任選地使用體內(nèi)或體外檢測以幫助鑒定最優(yōu)的劑量范圍。將使用的精確的劑量還可依賴于施用路徑、以及治療的疼痛的嚴(yán)重性，并且可根據(jù)執(zhí)業(yè)醫(yī)生的判斷以及每個受試者的情況并考慮到例如公布的臨床研宄確定。然而，合適的有效劑量為所述儲庫制劑的約〇.Iwt%至約10wt%。在一些實(shí)施方式中，有效劑量為約0.2%、0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%mg，約4%、約4.5%、約5%、約6%mg，約7%、約8%、約9%、或約10%〇[0217]可在包括但不限于約每12個小時、約每24個小時、約每36個小時、約每48個小時、約每72個小時、約每周、約每兩周、約每三周、約每月、和約每兩個月的各種期間施用相當(dāng)?shù)闹苿?。文中描述的有效劑量是指施用的總量，即，如果施用超過一個局部麻醉劑，則有效劑量相當(dāng)于施用的總量。[0218]可根據(jù)各種因素，包括受試者的類型、年齡、體重、性別和醫(yī)療狀況，待治療的狀況的嚴(yán)重性，施用的路徑，受試者的腎功能或肝功能，以及使用的具體的局部麻醉劑，選擇使用文中描述的局部麻醉劑的儲庫制劑的給藥方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定用于治療疼痛的局部麻醉劑的有效量，包括待治療的疼痛的具體類型。[0219]可以每日單次劑量施用局部麻醉劑的儲庫制劑。此外，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的植入、局部地或以透皮貼劑的形式腸胃外施用所述儲庫制劑。為了以透皮遞送系統(tǒng)的形式施用，所述劑量施用在整個施用方案中可以是持續(xù)而非間歇的。其它說明性的局部制劑包括霜劑、軟膏、洗劑、噴霧劑和凝膠，其中，所述局部麻醉劑的濃度從約〇.1%至約10%，（w/w)或（w/v)。[0220]在人類中使用前，可體外或體內(nèi)分析儲庫制劑期望的治療或預(yù)防活性。可使用動物模型系統(tǒng)，用于證明文中描述的儲庫制劑的安全性和有效性。[0221]用于治療或預(yù)防需要其的受試者的疼痛的該方法可還包括施用另一種預(yù)防劑或治療劑給正在施用局部麻醉劑的受試者。在一些實(shí)施方式中，以有效量施用所述其它預(yù)防劑或治療劑。所述其它預(yù)防劑或治療劑包括但不限于消炎劑、抗腎衰竭劑和抗心血管疾病劑、鎮(zhèn)吐劑、抗焦慮劑和止痛劑。[0222]在一些實(shí)施方式中，所述其它預(yù)防劑或治療劑為有用地減小局部麻醉劑的任何潛在的副作用的劑。這樣的潛在的副作用包括但不限于：惡心、嘔吐、頭疼、低的白細(xì)胞計數(shù)、低的紅細(xì)胞計數(shù)、低的血小板計數(shù)、頭疼、發(fā)燒、昏睡、肌肉痛、周痹、骨痛、注射位點(diǎn)的疼痛、腹瀉、神經(jīng)病、瘙癢、口瘡、脫發(fā)、焦慮或抑郁。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0223]在一些實(shí)施方式中，可在手術(shù)前、手術(shù)的同時、或手術(shù)后、或手術(shù)的同日、或彼此1個小時、2個小時、12個小時、24個小時、48個小時或72個小時內(nèi)施用局部麻醉劑的儲庫制劑。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0224]在一些實(shí)施方式中，可在消炎劑之前，消炎劑同時、或消炎劑后、或消炎劑的同日、或彼此1個小時、2個小時、12個小時、24個小時、48個小時或72個小時內(nèi)施用局部麻醉劑的儲庫制劑。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0225]在一些實(shí)施方式中，可在阿片樣物質(zhì)或非阿片樣物質(zhì)止痛劑之前，或同時、或之后、或同日、或彼此1個小時、2個小時、12個小時、24個小時、48個小時或72個小時內(nèi)施用局部麻醉劑的儲庫制劑。每種可能性為本發(fā)明單獨(dú)的實(shí)施方式。[0226]本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其它預(yù)防劑或治療劑的有效量。然而，確定其它預(yù)防劑或治療劑的最優(yōu)有效量范圍在技術(shù)人員的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，當(dāng)施用另一種預(yù)防劑或治療劑給受試者時，儲庫制劑中局部麻醉劑的有效量少于未施用其它預(yù)防劑或治療劑時的其有效量。在該情況下，不受任何理論束縛，認(rèn)為局部麻醉劑和其它預(yù)防劑或治療劑協(xié)同地作用以治療或預(yù)防疼痛。[0227]用于腸胃外施用的本發(fā)明的藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物與一種或更多種藥學(xué)上可接受的無菌的非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑、或者在使用前可重構(gòu)成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末組合，所述可注射溶液或分散體可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑，使所述制劑與預(yù)期的接受者的血液等滲的溶質(zhì)、或懸浮劑或增稠劑。[0228]局部麻醉劑的前脂質(zhì)體、非水的儲庫制劑可局部地或用注射器注射而浸入或應(yīng)用到開放的手術(shù)創(chuàng)口。在一些實(shí)施方式中，通過皮下（皮膚內(nèi)）注射而施用所述制劑。[0229]包含f中描沭的儲庫制劑的產(chǎn)品[0230]試劑盒[0231]本發(fā)明提供了試劑盒，可簡化施用局部麻醉劑的儲庫制劑給受試者。[0232]典型的試劑盒包括局部麻醉劑的儲庫制劑的單位劑型。在一個實(shí)施方式中，單位劑型為容器，可以是無菌的，包含有效量的局部麻醉劑的儲庫制劑。試劑盒可還包括標(biāo)簽或印刷的指示，指導(dǎo)局部麻醉劑的儲庫制劑的使用以治療或預(yù)防疼痛，例如手術(shù)后疼痛。[0233]試劑盒還可包括容器，所述容器包含上述實(shí)施方式的任一個的儲備制劑。所述試劑盒可還包括局部麻醉劑。[0234]所述試劑盒還可包括適于局部麻醉劑的施用的預(yù)充式注射器（具有或不具有針）。在一個實(shí)施方式中，注射器包括18-25G的針。在另一個實(shí)施方式中，所述注射器包括2IG的針。[0235]所述試劑盒還可進(jìn)一步包括另一種預(yù)防劑或治療劑的單位劑型，例如包含有效的其它預(yù)防劑或治療劑的容器。在一些實(shí)施方式中，所述試劑盒包括容器，所述容器包含局部麻醉劑的儲庫制劑以及有效量的另一種預(yù)防劑或治療劑。其它預(yù)防劑或治療劑的實(shí)例包括但不限于上述的那些。[0236]預(yù)充式注射器[0237]根據(jù)某些實(shí)施方式，本發(fā)明提供了填充有文中描述的儲庫制劑的預(yù)充式注射器。所述儲庫制劑包括局部麻醉劑。所述預(yù)充式注射器還可包括適于注射儲庫制劑的針或分配制劑的其它手段。在一個實(shí)施方式中，所述針為18-25G的針。在另一個實(shí)施方式中，所述針為21G的針。局部麻醉劑的儲庫制劑通過無菌的預(yù)裝填的注射器遞送到靶位點(diǎn)例如手術(shù)創(chuàng)傷附近。[0238]本發(fā)明通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，所述實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將僅使用常規(guī)試驗(yàn)，認(rèn)識到或能夠確定文中描述的具體物質(zhì)和方法的許多等價方式。這樣的等價方式旨在包括在下面實(shí)施例的后的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。引用了許多參考文獻(xiàn)，它們的全部公開內(nèi)容通過引用而整體并入本文。實(shí)施例[0239]實(shí)施例1[0240]制各前脂質(zhì)體-非水油質(zhì)羅哌卡閔儲庫制劑[0241]如下制備羅哌卡因的前脂質(zhì)體、非水油質(zhì)制劑。將需要量的羅哌卡因HCl-水合物放到預(yù)稱重（皮重）的圓底燒瓶中，并加入需要量的半胱氨酸HC1。加入需要量的卵磷脂(PL90G，磷脂酰膽堿）到燒瓶中，然后加入需要量的蓖麻油（組分的順序不重要）。加入等于或超過需要的最終量的無水乙醇到燒瓶中。關(guān)緊燒瓶，并稱重。將具有所述組分的燒瓶放在水浴超聲波破碎儀中，并加熱至約50°C。當(dāng)全部組分溶解，并且無水乙醇的量超過需要的最終量時，連接燒瓶到合適的蒸發(fā)器（例如Rotavapor)，并且水浴保持在約50°C的加熱。調(diào)節(jié)真空至200毫巴，并在約60rpm旋轉(zhuǎn)燒瓶。以10毫巴的增量逐步減小真空，直至達(dá)到40毫巴。持續(xù)蒸發(fā)，直到燒瓶的重量表明包含6%或更少（w/w)的無水乙醇的需要的最終量，如通過稱重?zé)考皟?nèi)容物，或者蒸發(fā)并在蒸發(fā)器外收集的冷卻的乙醇的量而計算的。讓燒瓶及其內(nèi)容物冷卻至室溫。如果必要，加入無水乙醇達(dá)到6%((w/w)。如果確定溶液包含少于6%(w/w)的無水乙醇，加入乙醇以補(bǔ)足期望的百分比％(w/w)。燒瓶可冷藏儲存或在室溫儲存直至計劃裝入小瓶或注射器。在分配到最終的容器前，在加熱至50°C的超聲波破碎儀水浴中再加熱并旋轉(zhuǎn)燒瓶約1個小時。讓燒瓶及其內(nèi)容物冷卻至室溫。使用合適的填充器，將所得的溶液裝入玻璃瓶或其它容器內(nèi)。[0242]如從上述過程可見的，在整個過程中沒有加入水。[0243]實(shí)施例2[0244]羅哌卡閔的前脂質(zhì)體-非水油質(zhì)制劑[0245]根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法制備非水的非脂質(zhì)體油質(zhì)羅哌卡因制劑。表IA提供了所述制劑（制劑A)的組分。[0246]表IA[0247]【權(quán)利要求】1.一種前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物，包含：局部麻醉劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；天然的非合成磷脂；非水的藥學(xué)上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中，所述組合物為清澈的溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于lOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述非芳香性的共溶劑為乙醇。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物具有1000-2000cP范圍內(nèi)的粘度。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物不含有尺寸大于50nm的顆粒。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述局部麻醉劑為羅哌卡因。8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物在體內(nèi)暴露于體液時形成脂質(zhì)體。9.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中，乙醇以約1%至約15%按重量計的量存在。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述局部麻醉劑以等于約〇.2%至約12%按重量計的量存在。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述局部麻醉劑以等于約3%至約6%按重量計的量存在。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述天然的非合成磷脂以約40%至約60%按重量計的量存在。13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述天然的非合成磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學(xué)上可接受的鹽。14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為蓖麻油。15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體以約30%至約50%按重量計的量存在。16.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物還包含抗氧化劑。17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物基本上不含任何合成的磷脂衍生物。19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物基本上不含填料。20.-種藥物組合物，包含：局部麻醉劑；約40%至約60%按重量計的磷脂酰膽堿（PC)或其藥學(xué)上可接受的鹽；約30%至約50%按重量計的蓖麻油；和約2%至約10%按重量計的乙醇，其中，所述組合物為清澈的溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于lOOnm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。21.如權(quán)利要求20所述的組合物，所述組合物還包含抗氧化劑。22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中，所述局部麻醉劑為羅哌卡因。24.-種前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物，基本上由以下組成：局部麻醉劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；天然的非合成磷脂；非水的藥學(xué)上可接受的載體；作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑；和抗氧化劑，其中，所述組合物為清澈的溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于l〇〇nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。25.-種試劑盒，所述試劑盒包括：容器，所述容器含有如權(quán)利要求1所述的藥物組合物；和使用說明書。26.-種制造儲庫組合物的方法，包括：(a)混合非水的藥學(xué)上可接受的載體與：(i)局部麻醉劑；(ii)天然的非合成磷脂或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(iii)共溶劑；以形成非水溶液；(b)從所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶劑；以及(c)加入共溶劑到所述非水溶液，至約2%至約12%按重量計的總量。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，從所述非水溶液去除全部或部分的所述共溶劑產(chǎn)生油質(zhì)溶液。28.如權(quán)利要求26所述的方法，所述方法還包括混合所述非水的藥學(xué)上可接受的載體與抗氧化劑。29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，通過蒸發(fā)、真空干燥或兩者從所述非水溶液去除所述共溶劑的至少一部分。30.如權(quán)利要求26所述的方法，所述方法還包括高壓滅菌所得的制劑。31.-種預(yù)充式注射器，所述預(yù)充式注射器包括權(quán)利要求1所述的藥物組合物。32.-種前脂質(zhì)體、非水的儲備制劑，包含：天然的非合成磷脂；非水的藥學(xué)上可接受的載體；和作為粘度調(diào)節(jié)劑的共溶劑，其中，所述儲備制劑適于添加局部麻醉劑；并且其中，所述儲備制劑為清澈的溶液的形態(tài)，不含有尺寸大于l〇〇nm的顆粒，在環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且基本上不含水。33.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述儲備制劑在室溫下是穩(wěn)定的，持續(xù)至少6個月。34.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，所述儲備制劑具有1000-2000cP范圍內(nèi)的粘度。35.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，所述儲備制劑不含有尺寸大于50nm的顆粒。36.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述共溶劑為非芳香性的共溶劑。37.如權(quán)利要求36所述的儲備制劑，其中，所述非芳香性的共溶劑為乙醇。38.如權(quán)利要求37所述的儲備制劑，其中，乙醇以約1%至約15%按重量計的量存在。39.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述天然的非合成磷脂以約40%至約60%按重量計的量存在。40.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述天然的非合成磷脂為磷脂酰膽堿（PC)或其藥學(xué)上可接受的鹽。41.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述儲備制劑基本上不含有任何合成的磷脂衍生物。42.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體為蓖麻油。43.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述非水的藥學(xué)上可接受的載體以約30%至約50%按重量計的量存在。44.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，所述儲備制劑還包含抗氧化劑。45.如權(quán)利要求44所述的儲備制劑，其中，所述抗氧化劑為半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。46.如權(quán)利要求32所述的儲備制劑，其中，所述儲備制劑基本上不含填料。47.-種制造前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物的方法，包括：(a)平衡非水的藥學(xué)上可接受的載體；和(b)通過加熱和高轉(zhuǎn)矩和/或剪切混合，在所述非水的藥學(xué)上可接受的載體中溶解天然的非合成磷脂；所述方法還包括在步驟（a)或（b)加入共溶劑；并且在步驟（a)、（b)或另外的步驟（c)加入局部麻醉劑。48.-種試劑盒，包括容器，所述容器含有權(quán)利要求32所述的儲備制劑和使用說明書。49.權(quán)利要求48所述的試劑盒，所述試劑盒還包括局部麻醉劑。50.-種前脂質(zhì)體、非水的藥物組合物，通過權(quán)利要求47所述的方法制備。51.-種在需要它的受試者中治療或緩解疼痛的方法，包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物給所述受試者。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述疼痛為手術(shù)后疼痛。53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述藥物組合物包括羅哌卡因。54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，施用所述組合物提供至少48個小時的疼痛緩解。55.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，施用所述組合物提供至少24個小時的疼痛緩解?！疚臋n編號】A61K47/46GK104427977SQ201380036700【公開日】2015年3月18日申請日期:2013年5月9日優(yōu)先權(quán)日:2012年5月10日【發(fā)明者】希蒙·艾姆薩勒姆,邁克爾·納維赫申請人:佩因拉佛姆有限公司